述评
Copyright ©The Author(s) 2018. Published by Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved.
世界华人消化杂志. 2018-04-18; 26(11): 633-638
在线出版日期: 2018-04-18. doi: 10.11569/wcjd.v26.i11.633
肝衰竭过程中乙酰化调控和细胞焦亡
王瑶, 龚作炯
王瑶, 龚作炯, 武汉大学人民医院感染科 湖北省武汉市 430060
龚作炯, 教授, 博士生导师, 主要从事慢性肝病的防治研究.
ORCID number: 龚作炯 (0000-0002-4676-5856).
基金项目: 国家自然科学基金资助项目, No. 81371789.
作者贡献分布: 此研究设计由龚作炯提供; 研究过程和论文写作由王瑶与龚作炯完成; 研究过程与论文写作由龚作炯提供技术支持和指导.
通讯作者: 龚作炯, 教授, 博士生导师, 430060, 湖北省武汉市武昌区解放路238号, 武汉大学人民医院感染科. zjgong@163.com
电话: 027-8041911-88385
收稿日期: 2018-03-15
修回日期: 2018-04-11
接受日期: 2018-04-13
在线出版日期: 2018-04-18

近年来, 许多研究证实, 乙酰化调控及细胞焦亡学说在肝衰竭(liver failure, LF)的发病机制中都发挥了重要作用. 本文较系统地介绍了乙酰化调控及细胞焦亡相关信号通路在LF发生、发展过程中的作用及可能机制, 为LF的治疗寻找新的潜在干预策略.

关键词: 乙酰化; 细胞焦亡; 肝衰竭; 自噬; 炎症小体

核心提要: 肝衰竭(liver failure, LF)是临床中常见的危急重症, 病变复杂, 治疗棘手, 病死率高. 近年来, 许多研究证实, 乙酰化调控及细胞焦亡学说在LF的发病机制中都发挥了重要作用.


引文著录: 王瑶, 龚作炯. 肝衰竭过程中乙酰化调控和细胞焦亡. 世界华人消化杂志 2018; 26(11): 633-638
Acetylation regulation and pyroptosis in the process of liver failure
Yao Wang, Zuo-Jiong Gong
Yao Wang, Zuo-Jiong Gong, Department of Infectious Diseases, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, Hubei Province, China
Supported by: National Natural Science Foundation of China, No. 81371789.
Correspondence to: Zuo-Jiong Gong, Professor, Department of Infectious Diseases, Renmin Hospital of Wuhan University, 238 Jiefang Road, Wuhan 430060, Hubei Province, China. zjgong@163.com
Received: March 15, 2018
Revised: April 11, 2018
Accepted: April 13, 2018
Published online: April 18, 2018

In recent years, many studies have confirmed that acetylation regulation and pyroptosis play important roles in the pathogenesis of liver failure. This paper systematically introduces the roles and possible mechanisms of acetylation regulation and pyroptosis signal pathways in the pathogenesis of liver failure, which may provide a potential novel strategy for the therapy of liver failure.

Key Words: Acetylation; Pyroptosis; Liver failure; Autophagy; Inflammasome


0 引言

我国是慢性病毒性乙型肝炎的高发区, 在此基础上形成的肝硬化乃至肝衰竭(liver failure, LF)屡见不鲜, 而且LF患者起病急骤, 病变复杂, 治疗棘手, 病死率高. 虽经过多年努力, 已总结出一整套综合治疗方法, 但迄今尚未取得突破性进展. 因此, 寻求LF过程中的重要调控机制, 及时有效的干预致病靶点, 将是未来治疗LF的关键. 近年来, 许多研究证实, 表观遗传学, 乙酰化调控及细胞焦亡学说在LF的发病机制中都发挥了重要作用. 本文较系统地介绍了乙酰化调控及细胞焦亡相关信号通路在LF发展过程中的作用及可能机制, 为LF的治疗寻找新的潜在干预策略.

1 LF发生机制

LF的发病机制, 目前多支持"两次打击"学说: 一是由病毒直接或间接免疫反应所致原发性损伤; 二是以内毒素-细胞因子轴-肝损伤学说为核心的继发性损伤[1]. LF患者伴有严重的肠道微生态失衡, 肠黏膜屏障功能受损, 导致肠道细菌(包括内毒素及肠源性细胞因子等)移位, 继而引起肠源性内毒素血症[2]. 而内毒素的主要成分脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)可诱发肝脏局限性非特异超敏反应, 刺激肝脏巨噬细胞释(kupffer cells, KC)释放肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白细胞介素1(interleukin-1, IL-1)、IL-6 等细胞因子引起肝微循环障碍, 导致肝细胞的大量坏死[3]; 而KC产生细胞因子和炎性介质如血栓素(thromboxane, TXA2)、前列腺素Ⅰ 2 (prostaglandin I2, PG I2)、白三烯 (leukotrienes, LTs)、TNF-α、血小板活化因子(platelet activating factor, PAF), 同样也可增加肠道组织血管通透性, 损伤肠黏膜又可促进肠道LPS的吸收; 肠源性内毒素血症(intestinal endotoxemia, IETM)触发的全身炎性反应和多器官功能衰竭又可加重肠黏膜坏死和细菌移位, 进一步造成恶性循环[4]. 据文献报道, 内毒素血症在肝病中的发生率为: LF 64%-100%; 失代偿期肝硬化46.5%-75.9%; 代偿期肝硬化23.5%; 急性病毒性肝炎36%[5]. 因此, 如果能有效地控制内毒素血症及内毒素引起的肝细胞损伤是LF内科综合治疗中的重点.

2 乙酰化调控LF

组蛋白的乙酰化调节由组蛋白乙酰化酶(histone acetyltransferase, HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase, HDAC)共同完成[6]. 正常情况下, HAT和HDAC蛋白结构与酶活性保持高度平衡, 称为"乙酰化动态平衡", 对于维持细胞内稳态平衡有重要作用. HDACs共18个成员可分为四类[7]: 第Ⅰ类包括HDAC1、2、3 和8. 第Ⅱ类包括HDAC4、5、6、7、9 和10. 第Ⅲ类包括SIRT1-SIRT7. 而HDAC11属于第Ⅳ类.

本课题组在国内率先开展乙酰化修饰对LF中相关研究, 我们前期应用LPS/D-氨基半乳糖(D-gal)联合诱导了大鼠慢加急性LF(acute on chronic liver failure, ACLF)模型, 发现该模型大鼠肝脏中 HDAC1和 HDAC2有不同程度的升高, 进一步用 HDAC抑制剂(trichostatin A, TSA)治疗发现, TSA可以减轻肝脏的损害. 因此我们得出结论: HDACs对LF有促进作用, HDAC抑制剂(HDACi)对LF则具有保护作用. 这与我们后续的研究一致: 在慢性乙型病毒性肝炎重型(慢加急性LF)病人外周血单个核细胞中发现, HDAC1的mRNA及蛋白的表达均升高[8]; HDAC抑制剂TSA对体外培养的人巨噬细胞(U-937)炎症因子释放的抑制作用[9]; 同样地HDAC6抑制剂ACY-1215通过调控TLR4-MAPK/NF-κB信号通路对急性肝功能衰竭(Acute Liver failure, ALF)具有保护作用[10].

我们深入研究发现: (1)氧肟酸盐类HDAC抑制剂TSA 可以改善急性LF大鼠肝脏及小肠病理变化, 降低肠道通透性,改善肝功能; 进一步分子机制研究发现, TSA可以降低ALF大鼠肝脏与小肠中HDAC1和HDAC3水平, 促进乙酰化组蛋白H3、H4的表达, 抑制NF-κB p65的表达及向核内转移; 同时可降低肝脏和小肠中炎性分子mRNA及蛋白的表达水平[11]; (2)苯酰胺类HDAC 抑制剂entinostat(MS-275)可以保护ALF小鼠的肝功能, 降低炎症因子的释放, 进一步分子机制研究发现, 增加组蛋白H3、H4、P65乙酰化水平, 抑制P65核内转移, 从而对ALF小鼠有保护作用; 同时提高了非组蛋白P65乙酰化, 降低了其磷酸化水平, 其机制可能与MS-275导致非组蛋白P65乙酰化水平提高, 以及非组蛋白的乙酰化、磷酸化、甲基化等多种蛋白质翻译后修饰相互作用有关[12]; (3)HDAC6选择性的抑制剂rocilinostat(ACY1215)也可保护ALF大鼠肝功能, 改善ALF大鼠肝脏病理学损伤, 更重要的是维持大鼠肝脏线粒体完整性, 促进肝脏线粒体内细胞色素C(cytochrome c, Cytc)的表达以及线粒体活体细胞线粒体膜通道孔(mitochondrial permeability transition pore, MPTP)开放状态, 从而对ALF大鼠有保护作用[13].

3 乙酰化调控与LF过程中的细胞焦亡
3.1 细胞焦亡途径

ALF的特点为短期内肝细胞大量死亡, 而细胞死亡的方式有四种: 程序性坏死(necroptosis)、细胞凋亡(apoptosis)、细胞自噬(autophagy)及细胞焦亡(pyroptosis). 不同的死亡方式由不同的分子信号通路进行精细调控, 在分化发育、机体稳态维持、应激以及免疫系统功能调节中发挥着重要作用. 死亡方式不同可导致不同的病理生理结局, 对急性LF过程中的炎症发生而言, 细胞凋亡形成凋亡小体并被吞噬细胞吞噬,几乎无细胞内成分释放溢出, 因此不发生炎症反应;但程序性坏死、细胞焦亡以及自噬所致坏死均会释放出细胞内物质, 这些释放物可与天然免疫炎症细胞因子协同作用, 进一步产生天然免疫级联反应[14].

相比于细胞凋亡, 细胞焦亡发生的更快, 并会伴随大量促炎症因子的释放. 细胞凋亡过程的发生主要依赖含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3(cysteinyl aspartate specific proteinase 3, caspase-3)、caspase-6和caspase-8等多种酶, 细胞内容物由膜包裹后, 巨噬细胞对其进行非炎症性吞噬; 而细胞焦亡过程,其主要特征是具有caspase-1依赖性, 并伴随细胞质膜的快速裂解和促炎性细胞内容物的释放[15]. 焦亡的发生途径包括经典焦亡途径和非经典焦亡途径. 经典焦亡途径中, 核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白1(nucleoyide-binding oligomerization domain-like receptor protein 1, NLRP1)、NLRP3等模式识别受体可与半胱氨酸蛋白酶1前体(procaspase-1)结合形成炎症小体, 炎性因子的刺激下, 炎症小体可以将procaspase-1加工成成熟的caspase-1, 从而促进IL-1β和IL-18的成熟和释放,引发炎症反应[16]. 非经典焦亡途径中, 革兰阴性菌中的脂多糖首先可与caspase-4、caspase-5和caspase-11结合, 然后通过与经典焦亡现象相似的途径引发焦亡过程[17]. 两种途径的最终结果均可增大质膜的孔径, 降低细胞离子梯度, 使细胞渗透压增加并吸水, 从而导致细胞肿胀, 最终发生渗透性溶解, 并释放炎性细胞内容物, 同时伴有DNA裂解, 焦亡中的DNA裂解是由caspase-1激活的一种核酸酶引起的, 这种酶不能裂解完整的DNA并产生典型的低聚糖核小体DNA片段模型. 因此, 焦亡的细胞核具有完整性. 而在此过程中, 细胞焦亡本质上是由gasdermin D(GSDMD)蛋白介导的细胞炎性坏死与多种病理生理过程紧密相关, 一旦发生, GSDMD 蛋白的N-端高聚并与脂类结合, 在细胞膜上形成孔洞, 细胞逐渐膨胀至细胞破裂, 最终大量细胞内含物如 IL-1β释放, 激活强烈的炎症反应[18].

3.2 自噬-NLRP3炎症小体轴对细胞焦亡途径的调控作用

炎症小体(inflammasome)是一种多蛋白复合物, 是细胞焦亡过程重要的产物, 能激活caspase-1, 引发IL-1家族的重要促炎性介质IL-1β和IL-18的成熟和释放. 炎症小体的核心组成部分是一个细胞内感受器Nod 样受体(nod-like receptor, NLR), 其能识别微生物和损伤等危险信号[19]. 目前在人类中已发现了23个NLRs, 许多NLRs 都能参与炎症小体的形成[20], 包括核苷酸结合寡聚化结构域,富含亮氨酸重复序列和含pyrin 结构域蛋白(NLRP) 1、NLRP3, 以及含NLR家族半胱天冬酶募集结构域蛋白4(NLRC4)、NLRP6 和NLRP12. 这些NLRs 能识别不同内源性和外源性的危险刺激并激活caspase-1. 炎症小体复合物能识别来自于微生物或受损细胞释放的内源性危险信号并激活促炎性因子IL-1β和IL-18 的释放, 不受控制的IL-1家族细胞因子释放会导致组织损伤和慢性炎症, 因此炎症小体的激活必须受到严格的调控.

许多研究证实自噬能负性调节炎症小体的激活[21], 溶酶体/自噬系统可下调错误折叠/聚合的蛋白和功能失调的细胞器. 在肾纤维化的发展过程中, 自噬相关因子MAP1S作为自噬的正向调控因子, 可促进自噬的产生及自噬小体的降解, MAP1S可与LC3-I和LC3-II两种亚型相互作用, 其消耗会导致自噬缺陷和线粒体功能失调, 进而发生细胞焦亡和炎症反应[22]. 因此, 若能上调自噬相关基因, 则可抑制细胞焦亡, 抑制炎症反应. ULK1(unc-51 like kinase 1)作为最早发现的自噬基因可通过与自噬相关蛋白LC3相互作用, 促进自噬, 最终抑制NLRP3炎症小体的活性. LPS 刺激Atg16L1 缺乏的巨噬细胞会激活caspase-1, 使IL-1β和IL-18释放增加[23]. 在福氏志贺菌感染时, 细菌诱发的液泡膜残余物会激活自噬, 并结合至LC3和p62上,被运送至自噬溶酶体进行降解, 从而抑制炎症反应[24]. 在超氧化物歧化酶orgotein(auperoxide dismutase, SOD) 诱导的神经炎症模型中, 胞浆内聚集的变异SOD1被含凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing CARD, ASC) 的炎性体识别, 并激活自噬, 继而抑制caspase-1介导的炎症和IL-1β 的释放[25]. 抑制自噬会增加巨噬细胞和树突细胞在面对TLR 配体刺激时的IL-23释放, 这依赖于活性氧(reactive oxy gen species , ROS)和IL-1受体信号[26]. 在没有微生物感染的无菌条件下, 自噬还能清除胞浆内潜在的内源性炎性体激动剂, 如蛋白聚合物和废用的细胞器等[27]. 另外, 自噬可通过直接降解炎性体成分来下调过度的炎性体活性[21]. 巨噬细胞内激活的AIM2或NLRP3炎性体会诱导自噬体的形成, 这个过程并不依赖于ASC或caspase-1, 而是依赖于炎性体感受器, 抑制自噬会增强炎性体活性, 而促进自噬则会抑制其活性, 其具体机制为炎性体的衔接蛋白ASC 经过K63-泛素化后结合至p62上, 从而将炎性体运送至自噬体进行降解[21].

3.3 LF过程中的细胞焦亡途径

关于LF过程中肝细胞焦亡途径的研究目前处于起步阶段. 凡是诱导肝损伤的因素均会致使肝细胞焦亡: 肝毒性化合物, 如苯并芘(benzopyrene, Bap)[28]、CdSe/ZnS量子点[29]、衣霉素[30]、LPS[31]; 丙型肝炎病毒 [32]; 外科损伤, 如盲肠结扎穿孔术(cecal ligation perforation, CLP)[33]; 物理性损伤, 如热打击[34]. 而在肝细胞发生焦亡的过程中, 肝细胞受损伤相关的分子模式(damage associated molecular patterns, DAMPs)、病原体相关分子模式(pathogen associated molecular patterns, PAMPs)刺激后激活核因子-κB(nuclear factor-kappa B, NF-κB), 进而激活NLRP3, 使得NLRP3-ASC焦亡小体装配成功, 进一步激活procaspase-1, 启动肝细胞焦亡[35,36]; 自噬和肝细胞焦亡之间的"crosstalk"共同致使肝细胞损伤[28]; 基于HO-1和PERK/p-elF2α/CHOP-JNK/t-JNK的信号通路, 内质网应激可活化调控炎症小体, 诱导肝细胞焦亡[30,31]; Ca2+动员、线粒体活性氧(mitochondrial reactive oxygen species, mtROS)同样也可参与NLRP3炎症小体的活化[29]; 进一步研究发现, ROS可调控HMGB1, 进而激活TLR4通路, 活化炎症小体, 最终促进肝脏内的细胞焦亡[34]; 同时, 环氧合酶2(cyclooxygenase 2, COX-2)为ROS的上游分子, 可影响ROS的产生和线粒体稳态, 进而影响细胞焦亡[37]. 而肝细胞焦亡的后期, 伴随IL-1β和IL-18等炎性因子的释放是LF加重的核心: 焦亡的肝细胞释放的炎性因子可进一步促进肝细胞中NF-κB信号通路的活化, 进而促进炎症反应[38]; 同时坏死的肝细胞可募集体内的嗜酸性粒细胞,两种细胞均会伴有caspase-1介导的焦亡反应[36]. 因此, LF过程中肠源性的细菌移位可诱发肝细胞的焦亡, 过度的细胞焦亡则会产生更多的炎性介质, 继发性诱导肝细胞大量坏死.

3.4 HDACs对细胞焦亡途径中炎症反应的调控作用

目前关于乙酰化调控细胞焦亡的报道较少: 在Hela细胞中, PTEN抑制剂potassium hydrate(bpV(phen)) 可通过破坏SQSTM1(P62)-HDAC6蛋白之间的相互作用, 使P62与HDAC6发生解离, 游离后的HDAC6可抑制自噬, 诱导细胞凋亡和细胞焦亡[39]. 进一步研究发现, 在巨噬细胞极化的过程中, HDAC可增强炎症小体通路相关基因(TLR2、NLRP3、CD14)的表达, 从而加强炎症小体的活性, 致使巨噬细胞的焦亡, 促进IL-1β的释放, 从而加重炎症反应[40]. 在RAW264.7细胞系中, HDAC8抑制剂可抵抗炭疽毒素(anthrax lethal toxin)诱导的细胞焦亡途径,抑制炎性反应[41]. HDAC广谱抑制剂vorinostat(SAHA)可通过抑制mTOR通路促进ULK1基因的表达进而促进自噬[42].

4 结论

表观遗传学已渗透到肝病研究领域中, 但如何将表观遗传学中的乙酰化调控与炎症研究结合起来,是目前的研究热点之一,而乙酰化调控与肝细胞焦亡则鲜有报道. 目前, LF的乙酰化调控研究以组蛋白去乙酰化为主, 关于乙酰化调控的报道较少. 而乙酰化的调控并非局限于组蛋白, 我们之前研究发现HDACs还可调控非组蛋白的乙酰化来影响LF. 但总体而言, 乙酰化调控LF的过程与炎症反应密切相关, 而肝脏相关细胞的焦亡不仅有细胞的坏死, 同时伴有炎性因子的释放, 所引起的肝损害更严重. 因此, 细胞焦亡途径会是以后LF研究的热点. 现阶段关于LF过程中焦亡途径仅有的报道中, 焦亡细胞的类型以肝细胞为主, 而HDACs调控焦亡细胞的细胞类型则以肝巨噬细胞为主. 因此, 未来关于LF细胞焦亡途径的研究可拓展到其他肝脏细胞, 如肝窦内皮细胞、肝星状细胞等. 综合分析前期报道, HDACs通过自噬-NLRP3炎症小体轴影响LF细胞焦亡途径的报道也同样较少, 如果可负向调控自噬相关基因, 正向调控炎症小体相关基因, 不管调控这些基因的是HDACs、HAT、还是其他分子, 若能促进自噬或抑制炎症小体相关基因, 则可抑制LF过程中的细胞焦亡过程, 缓解炎性反应, 对LF都有潜在的治疗作用.

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 湖北省

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编辑:马亚娟 电编:张砚梁

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