修回日期: 2017-01-12
接受日期: 2017-01-22
在线出版日期: 2017-03-18
分析茵栀黄注射液对自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)患者的临床疗效和对肝纤维指标的影响.
选取台州恩泽医疗中心(集团)路桥医院2013-04/2015-11收治的AIH患者74例作为研究对象, 采取随机数字法将其分为对照组和观察组, 每组各37例, 对照组予口服强的松片联合硫唑嘌呤片治疗, 观察组在对照组治疗的基础上, 增加茵栀黄注射液治疗, 比较两组患者临床指标和治疗效果, 同时比较两组患者治疗后不良反应情况.
(1)治疗后观察组患者丙氨酸转氨酶、谷草转氨酶、谷氨酰转肽酶、总胆红素、乙二醛酶及血清白蛋白肝功能指标均明显少于对照组(t = 5.056、8.186、7.254、3.959、2.928、2.460, P<0.05); (2)治疗后观察组患者Ⅳ型胶原、透明质酸、Ⅲ型前胶原蛋白肽、层粘连蛋白肝纤维指标均明显低于对照组(t = 8.043、12.692、4.858、8.683, P<0.05); (3)CD4+ T细胞和CD8+ T细胞比率明显低于对照组(t = 2.708, P<0.05); (4)治疗后观察组患者临床总有效率明显高于对照组(89.19% vs 64.86%, χ2 = 6.186, P = 0.013); (5)治疗后观察组患者不良反应总发生率明显少于对照组(5.41% vs 21.62%, χ2 = 4.163, P = 0.041).
茵栀黄注射液联合西医治疗可以明显提高AIH患者临床治疗效果, 改善肝纤维指标, 同时降低治疗后不良反应率, 预后效果显著, 可推广应用.
核心提要: 免疫抑制剂主要通过延迟过敏反应, 抑制细胞介导免疫反应, 降低免疫球蛋白与细胞表面受体结合能力, 达到治疗效果, 但长期服用会产生多种并发症; 茵栀黄注射液清具有除脾胃肝胆湿热功效, 能够提高肝细胞免疫功能, 减少肝细胞损伤, 同时治疗后不良反应较少.
引文著录: 蔡熙, 翁宏华, 缪利娅. 茵栀黄注射液对自身免疫性肝炎患者临床疗效和肝纤维指标的影响. 世界华人消化杂志 2017; 25(8): 726-731
Revised: January 12, 2017
Accepted: January 22, 2017
Published online: March 18, 2017
To evaluate the clinical effects of Yinzhihuang injection in the treatment of patients with autoimmune hepatitis (AIH)and its effect on indexes of hepatic fibrosis.
Seventy-four patients with AIH treated at our hospital between April 2013 and November 2015 were randomly divided into either a control group or an observation group, with 37 cases in each group. Both groups were given oral prednisone and azathioprine, and the observation group was additionally given Yinzhihuang injection. The clinical indicators, clinical curative effects and adverse reactions of the two groups were compared.
After treatment, serum alanine aminotransferase, aspartate transaminase, glutamyl transpeptidase, total bilirubin, glyoxalase and albumin in the observation group were significantly lower than those in the control group (t = 5.056, 8.186, 7.254, 3.959, 2.928, and 2.460, respectively; P < 0.05); liver fiber indexes collagen Ⅳ, hyaluronan, procollagen Ⅲ peptide, and laminin in the observation group were significantly lower than those of the control group (t = 8.043, 12.692, 4.858, and 8.683, respectively; P < 0.05); and the ratio of CD4+ T cells/CD8+ T cells was significantly lower in the observation group than in the control group (t = 2.708, P < 0.05). The total effective rate in the observation group (89.19%) was significantly higher than that of the control group (64.86%) (χ2 = 6.186, P = 0.013). The overall incidence of adverse reactions in the observation group was significantly lower than that of the control group (5.41% vs 21.62%, χ2 = 4.163, P = 0.041).
Yinzhihuang injection combined with Western medicine can significantly improve clinical efficacy and liver fiber indexes, and reduce adverse reactions in patients with AIH.
- Citation: Cai X, Weng HH, Miao LY. Yinzhihuang injection for treatment of patients with autoimmune hepatitis: Clinical efficacy and impact on hepatic fibrosis indexes. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2017; 25(8): 726-731
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v25/i8/726.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v25.i8.726
自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)是临床肝脏慢性炎症的一种, 其发病机制主要是由于自身免疫反应异常, 导致累及肝脏实质的炎症性病变[1]. 流行病学研究显示, 女性为该病的高发人群, 在北美、西欧其发病率占到全部慢性肝炎患者的20%[2], 目前在我国关于该病的制病原因和发病率还没有形成系统报道, 学术界普遍认为病毒感染、环境因素、遗传因素及药物因素均是其发病的独立影响因素[3]. 早期认为该病在临床少见, 仅表现为食欲不振、上腹不适等轻微症状, 往往不能引起患者重视, 导致错过最佳治疗时期, 随着病情的进一步发展, 患者会出现发热、黄疸及关节肿痛等症状, 甚至会出现肝性脑病及肝硬化, 给患者正常生活造成严重影响, 同时也为患者家庭带来沉重的经济负担[4]. 研究[5]显示, 对于该病的治疗只能做到控制病情, 但不能彻底治愈, 寻求一种科学有效的治疗方案, 一直是临床研究的重点. 目前临床上常采用免疫抑制剂及激素对AIH患者进行治疗, 取得了一定的效果, 但长期服用会导致多种并发症, 且停药后, 高达80%患者会出现病情反复, 降低治疗效果[6]. 大量文献显示, 茵栀黄注射液联合西医治疗对于AIH患者具有独特优势, 对于提高治疗效果, 减少并发症发生率具有重要价值. 本研究对台州恩泽医疗中心(集团)路桥医院收治的AIH患者采用茵栀黄注射液联合西医治疗, 并与单独西医治疗对比, 对比其临床效果, 临床指标、不良反应发生情况, 现将具体报告如下.
选择台州恩泽医疗中心(集团)路桥医院2013-04/2015-11收治的AIH患者74例作为研究对象, 纳入标准[7]: (1)所有患者经临床症状及医学诊断均符合2010年美国肝病会议制定的AIH诊断和治疗指南; (2)无合并心、肝、肾等重要器官组织疾病; (3)治疗依从性高患者; (4)所有患者均自愿参加, 并签署知情同意书. 排除标准: (1)3 mo内服用糖皮质激素治疗患者; (2)孕妇、哺乳期或病情危笃及疾病晚期患者; (3)有药物过敏史或过敏体质患者; (4)排除药物、酒精和化学物质等引起的肝脏疾病或病毒性肝炎患者. 通过随机数字法将所有患者分为对照组和观察组, 各37例. 在对照组患者中, 男8例, 女29例, 平均年龄52.30岁±5.41岁, 平均病程1.23年±0.21年; 观察组患者男9例, 女28例, 所有患者平均年龄为51.89岁±4.88岁, 平均病程为1.15年±0.25年. 两组患者一般资料比较, 差异无统计学意义(P>0.05, 表1). 强的松片(浙江仙琚制药股份有限公司生产); 硫唑嘌呤片(上海医药集团信谊制药总厂生产); 茵栀黄注射液(神威药业集团有限公司生产).
| 分组 | 男/女 | 平均年龄 | 平均病 | 临床症状 | |||||
| (岁) | 程(年) | 乏力 | 食欲不振 | 上腹不适 | 瘙痒 | 皮疹 | 黄疸 | ||
| 对照组 | 8/29 | 52.30±5.41 | 1.23±0.21 | 19 | 15 | 11 | 8 | 5 | 4 |
| 观察组 | 9/28 | 51.89±4.88 | 1.15±0.25 | 20 | 14 | 12 | 7 | 6 | 3 |
| t/χ2值 | χ2 = 0.076 | t = 0.178 | t = 0.835 | χ2 = 0.054 | χ2 = 0.057 | χ2 = 0.063 | χ2 = 0.084 | χ2 = 0.107 | χ2 = 0.158 |
| P值 | 0.782 | 0.861 | 0.415 | 0.816 | 0.812 | 0.802 | 0.772 | 0.744 | 0.691 |
1.2.1 治疗: 所有患者入院后, 医生均要叮嘱禁止饮酒、禁止抽烟、避免刺激性食物, 为减轻肝脏的负担, 睡前不应进食, 适当增加运动量, 在此基础上对照组患者采用常规西医治疗, 包括: 口服强的松片, 2次/d, 20 mg/次, 同时口服硫唑嘌呤片, 2次/d, 50 mg/次; 观察组患者在此基础上增加茵栀黄注射液, 将30 mL茵栀黄注射液加入250 mL 50%葡萄糖中静滴, 1次/d. 以3 d作为1个治疗疗程, 观察两组患者治疗效果.
1.2.2 观察指标: (1)比较两组患者治疗后肝功能指标; (2)比较两组患者治疗后肝纤维指标; (3)观察外周血CD4+ T细胞/CD8+ T细胞比率; (4)比较两组患者治疗后临床效果; (5)比较两组患者治疗后不良反应发生率.
1.2.3 疗效标准: 显效: 乏力、食欲不振、黄疸等临床症状完全消失, 医学检查指标正常; 有效: 乏力、食欲不振、黄疸等临床症状和医学检查指标有所缓解; 无效: 乏力、食欲不振、黄疸等临床症状和医学检查指标无改变或者进一步恶化. 总有效率 = (显效例数+有效例数)/总例数×100%. 肝功能检查[8]: 取患者清晨空腹血液, 采用酶法检测患者谷丙转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)、谷草转氨酶(aspartate transaminase, AST)、谷氨转肽酶(glutamyl transpeptidase, GGT)、总胆红素(total bilirubin, TBIL)、乙二醛酶(glyoxalase, GLO)及白蛋白(albumin, ALB). 肝纤维检查[9]: 同样取患者清晨空腹血液, 采用放免法检测患者Ⅳ型胶原(collagen Ⅳ, CⅣ)、透明质酸((hyaluronan, HA)、Ⅲ型前胶原蛋白肽(procollagen Ⅲ peptide, PⅢP)、层粘连蛋白(laminin, LN). 外周血CD4+ T细胞/CD8+ T细胞检测: 同样取患者清晨空腹血液, 采用放免法检测患者外周血CD4+ T细胞和CD8+ T细胞, 计算CD4+ T细胞/CD8+ T细胞比率.
统计学处理 所有统计学资料都采用SPSS21.0统计学软件进行数据分析, 治疗后两组患者肝功能指标、外周血CD4+ T细胞/CD8+ T细胞及肝纤维化指标采用mean±SD表示, 组间比较用t检验; 治疗后临床效果和不良反应发生率采用n(%)表示, 组间比较用χ2检验; 以P<0.05为差异有统计学意义.
一个疗程后, 通过酶法检测所有患者肝功能指标, 观察组患者ALT、AST、GGT、TBIL、GLO及ALB指标均明显低于对照组(t = 5.056、8.186、7.254、3.959、2.928、2.460, P<0.05, 表2).
| 分组 | ALT(U/L) | AST(U/L) | GGT(U/L) | TBIL(mmol/L) | GLO(g/L) | ALB(g/L) |
| 对照组 | 95.25±14.88 | 99.55±13.32 | 157.99±23.50 | 42.29±11.31 | 35.12±2.55 | 31.81±2.14 |
| 观察组 | 64.06±12.62 | 57.16±9.53 | 90.45±17.74 | 25.76±6.81 | 31.93±2.31 | 29.23±2.54 |
| t值 | 5.056 | 8.186 | 7.254 | 3.959 | 2.928 | 2.460 |
| P值 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.001 | 0.009 | 0.024 |
治疗后观察组患者CⅣ、HA、PⅢP、LN肝纤维指标及CD8+ T细胞比率均明显低于对照组(t = 8.043、12.692、4.858、8.683, P<0.05, 表3).
| 分组 | CⅣ | HA | PⅢP | LN |
| 对照组 | 249.98±21.73 | 385.81±35.44 | 182.91±22.93 | 243.22±20.39 |
| 观察组 | 184.41±13.87 | 220.93±20.77 | 135.21±20.94 | 156.10±24.30 |
| t值 | 8.043 | 12.692 | 4.858 | 8.683 |
| P值 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
治疗后对观察组患者外周血CD4+/CD8+比率明显明显低于对照组(t = 2.703, P<0.05, 表4).
| 分组 | CD4+ T细胞(pg/mL) | CD8+ T细胞(pg/mL) | CD4+/CD8+ |
| 对照组 | 3.97±0.45 | 0.26±0.04 | 15.32±2.12 |
| 观察组 | 3.43±0.36 | 1.12±0.85 | 3.06±0.34 |
| t值 | 2.708 | ||
| P值 | 0.012 |
早期认为AIH在临床中较为少见, 且大多症状不明显, 近年来随着医学诊断技术的不断提高, 其发病率呈现逐年上升趋势, 引起人们广泛关注[10]. 目前关于该病的发病机制尚未形成系统报道, 主要认为与自身免疫反应异常有关. 其中HLA-Ⅱ类分子的大量表达与自身免疫反应异常息息相关, HLA-Ⅱ类分子通过组织特异性方式使自身组织抗原表达, 进而激活自身反应性T细胞, 分泌大量INF-γ, 再反馈于更多靶细胞, 产生大量HLA-Ⅱ类分子, 使自身免疫应答反应进一步加重, 最终导致自身组织损伤[11]. 该病的致病原因较为复杂, 病毒感染、环境因素、遗传因素及药物因素均是其发病的独立影响因素, 且具有诊断难、易反复等特点[12], 如果患者在3年内未得到及时治疗, 会发展成为肝功能衰竭、肝硬化等疾病, 严重威胁患者正常生命安全[13]. 目前临床上常采用免疫抑制剂对AIH进行治疗, 其主要作用机制是延迟过敏反应, 在通过抑制细胞介导免疫反应, 使免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力下降, 达到治疗自身反应异常的目的[14], 本次研究中采用强的松片即为一种临床常用的免疫抑制剂, 同时与硫唑嘌呤片联合使用, 使脾脏与其血浆中病毒滴度下降, 抑制脾脏肿大, 但大量临床研究证实, 长期使用会使患者出现消化道出血、水钠潴留及代谢性疾病等多种并发症, 降低临床治疗效果[15]. 研究显示, 茵栀黄注射液治疗AIH具有独特优势, 对于提高临床治疗效果, 减少不良反应发生率具有重要意义.
茵栀黄注射液主要由茵陈、黄芩、栀子、金银花等成分组成, 具有清热解毒、利湿退黄等作用[16], 药理学研究显示, 茵栀黄注射液对肝损伤具有较好的保护作用, 可以提高肝细胞免疫功能, 并通过自身的免疫抑制活性抑制T细胞活化, 减轻肝细胞损伤, 抗纤维化, 达到保护肝细胞的目的[17]. 在本次研究中, 一个疗程治疗后观察组患者肝功能指标、肝纤维化指标及外周血CD4+/CD8+ T细胞比率均明显低于对照组(P<0.05), 观察组患者治疗总有效率明显高于对照组(P<0.05), 表明茵栀黄注射液对于AIH具有较好的治疗效果, 主要是由于茵栀黄注射液本身具有较强免疫抑制活性, 可以抑制T细胞活化作用, 使其治疗效果得到明显改善; 治疗一个疗程后, 观察组患者不良反应总发生率明显低于对照组(P<0.05), 表明茵栀黄注射液可以明显降低AIH患者的不良反应发生率, 主要因为茵栀黄注射液为中药制剂, 不良反应少, 其主要成分中茵陈具有清除脾胃肝胆湿热的功效, 对患者黄疸症状治疗效果明显; 黄芩具有清热燥湿、泻火解毒的作用, 加上栀子苦寒, 对于患者热证心烦具有奇效, 能够提高肝细胞免疫功能, 减少肝细胞损伤, 保护肝脏, 达到降低不良反应的作用. 但目前对于AIH的治疗只能做到控制病情, 如何彻底治愈, 需要在以后的临床研究中进一步探讨.
总之, 茵栀黄注射液联合西医治疗AIH患者可以明显提高治疗效果, 改善肝纤维指标, 同时降低治疗后不良反应率, 预后效果显著, 可推广应用.
自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)发病率在北美、西欧占到全部慢性肝炎患者的20%, 女性为其高发人群, 在我国还未形成系统报道. 该病早期临床症状不明显, 容易被忽视, 随着病情发展, 会出现肝性脑病及肝硬化, 严重影响患者正常生活.
茵栀黄注射液能够提高肝细胞免疫功能, 减少肝细胞损伤, 保护肝脏; 茵栀黄注射液为中药制剂, 不良反应少, 可以明显减少治疗后不良反应发生率, 同时茵栀黄注射液本身具有较强免疫抑制活性, 可以抑制T细胞活化作用, 进一步增加临床治疗效果.
王洪斌研究显示, 茵栀黄注射液可以保护肝受到损伤, 减少肝细胞损伤, 并改善肝脏纤维化指标, 同时证实茵栀黄注射液具有较好免疫抑制活性, 可以很好的抑制T细胞活化, 在本次研究中, 观察组治疗后肝纤维化指标明显低于对照组的结论相一致.
本次研究中采用茵栀黄注射液联合西医治疗AIH患者, 主要是茵栀黄注射液本身为中药制剂, 不良反应少, 可以在提高肝细胞免疫功能的同时, 减少肝细胞损伤, 加上茵栀黄注射液具有较好的免疫抑制活性, 可以抑制T细胞活化, 进一步提高临床疗效.
本研究对AIH发病机制进行较为详细的分析, 并分别介绍采用西医治疗和茵栀黄注射液联合西医治疗的作用机制, 并结合实验具体数据, 可以直观的了解两种治疗方案的差异. 茵栀黄注射液作为中药制剂, 对患者不良反应较少, 为临床应用提供支持.
自身免疫性肝炎(AIH): 自身免疫反应介导的慢性进行性肝脏炎症性疾病, 其临床特征为不同程度的血清转氨酶升高、高γ-球蛋白血症、自身抗体阳性, 组织学特征为以淋巴细胞、浆细胞浸润为主的界面性肝炎;
总胆红素(TBIL): 主要用来诊断是否有肝脏疾病或胆道是否发生异常, 是直接胆红素和间接胆红素二者的总和.
刘克辛, 教授, 大连医科大学临床药理学教研室
本次研究通过分析茵栀黄注射液联合西医治疗方案治疗AIH, 并与单独使用西医治疗方案对比, 可以直观的了解治疗效果及不良反应发生率, 具有较高可信度, 论文目的明确, 并引用相关参考文献, 具有一定临床应用价值.
手稿来源: 自由投稿
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 浙江省
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编辑:闫晋利 电编:胡珊
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