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Copyright ©The Author(s) 2017. Published by Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved.
世界华人消化杂志. 2017-02-28; 25(6): 509-520
在线出版日期: 2017-02-28. doi: 10.11569/wcjd.v25.i6.509
14-3-3蛋白在人类疾病中的研究进展
唐裕福, 张怡冰, 冯晓东, 林绅晖, 乔娜, 孙忠怡, 周文平
唐裕福, 冯晓东, 林绅晖, 乔娜, 孙忠怡, 周文平, 原沈阳军区总医院肝胆外科 辽宁省沈阳市 110016
张怡冰, 原沈阳军区总医院医疗科 辽宁省沈阳市 110016
唐裕福, 主治医师, 主要从事原发性肝细胞癌的发生和发展的分子机制方面的研究.
作者贡献分布: 本文综述由唐裕福、张怡冰、冯晓东、林绅晖、乔娜及孙忠怡完成; 周文平审校.
基金项目: 国家自然科学基金青年科学基金资助项目, No. 81602571; 辽宁省博士启动基金资助项目, No. 201603197.
通讯作者: 周文平, 教授, 主任医师, 110016, 辽宁省沈阳市沈河区文化路83号, 原沈阳军区总医院肝胆外科. zwp0132@163.com
电话: 024-28851241
收稿日期: 2016-11-27
修回日期: 2016-12-26
接受日期: 2017-01-09
在线出版日期: 2017-02-28

14-3-3蛋白家族是广泛存在于真核生物体内的一类小分子蛋白, 其通过与配体蛋白结合, 参与细胞信号转导、周期、凋亡、代谢、细胞骨架重组及细胞表型转化等重要生理活动的调节. 目前研究显示, 14-3-3蛋白的异常表达与诸多疾病的发生、发展密切相关. 本文着重介绍了14-3-3蛋白的表达调控、生物学功能以及14-3-3蛋白在疾病中的作用.

关键词: 14-3-3蛋白; 疾病; 发病机制

核心提要: 14-3-3蛋白是真核生物体内广泛存在的一类小分子蛋白, 其本身缺乏蛋白酶活性, 然而其能够通过与靶蛋白结合, 调控靶蛋白来实现其生理学功能. 现有研究表明, 14-3-3蛋白调控了众多的生理活动, 如细胞信号转导、凋亡、细胞周期、细胞代谢以及细胞侵袭等. 由于14-3-3蛋白在细胞中的重要功能, 其在诸多疾病中扮演了重要的角色, 如神经系统疾病、关节炎症、恶性肿瘤、感染性疾病等. 因而, 从14-3-3蛋白自身和14-3-3蛋白和靶蛋白相互作用等角度出发, 探索开发出抑制14-3-3蛋白生物学功能的药物, 有望为肿瘤、神经系统疾病等的治疗提供新的治疗策略.


引文著录: 唐裕福, 张怡冰, 冯晓东, 林绅晖, 乔娜, 孙忠怡, 周文平. 14-3-3蛋白在人类疾病中的研究进展. 世界华人消化杂志 2017; 25(6): 509-520
Role of 14-3-3 proteins in human diseases
Yu-Fu Tang, Yi-Bing Zhang, Xiao-Dong Feng, Shen-Hui Lin, Na Qiao, Zhong-Yi Sun, Wen-Ping Zhou
Yu-Fu Tang, Xiao-Dong Feng, Shen-Hui Lin, Na Qiao, Zhong-Yi Sun, Wen-Ping Zhou, Department of Hepatobiliary Surgery, General Hospital of Shenyang Military Command, Shenyang 110016, Liaoning Province, China
Yi-Bing Zhang, Medical Department, General Hospital of Shenyang Military Command, Shenyang 110016, Liaoning Province, China
Supported by: National Natural Science Foundation of China, No. 81602571; Doctoral Scientific Research Foundation of Liaoning Province, No. 201603197.
Correspondence to: Wen-Ping Zhou, Professor, Chief Physician, Department of Hepatobiliary Surgery, General Hospital of Shenyang Military Command, 83 Wenhua Road, Shenhe District, Shenyang 110016, Liaoning Province, China. zwp0132@163.com
Received: November 27, 2016
Revised: December 26, 2016
Accepted: January 9, 2017
Published online: February 28, 2017

14-3-3 proteins are a family of highly conserved small proteins. By interacting with target proteins, 14-3-3 proteins are involved in regulating multiple cellular processes, such as signal transduction, cell cycle regulation, apoptosis, cellular metabolism, cytoskeleton organization and malignant transformation. Mounting evidence suggests that 14-3-3 proteins play an important role in a wide variety of human diseases, such as human cancers and nervous system diseases. This review aims to summarize the current knowledge on the expression, regulation and biological function of 14-3-3 to highlight the role of 14-3-3 proteins in human diseases.

Key Words: 14-3-3 protein; Disease; Pathogenesis


0 引言

14-3-3蛋白家族是一类高度保守的酸性小分子蛋白, 分子量约28-32 kDa, 这些小分子蛋白主要以同源/异源二聚体形式广泛存在于真核生物细胞中, 主要分布于细胞胞浆, 也存在于细胞核、线粒体、高尔基体、包膜等. 现有研究[1,2]表明, 14-3-3蛋白调控了众多的生理活动, 如细胞信号转导、凋亡、细胞周期、细胞代谢以及细胞侵袭, 14-3-3蛋白参与的这些生理活动是通过与靶蛋白的磷酸化丝氨酸和苏氨酸的肽段结合, 影响靶蛋白的结构、蛋白的活性或稳定性、改变蛋白在细胞中位置等来实现的. 由于14-3-3蛋白在细胞中的重要功能, 其在诸多疾病中扮演了重要的角色, 如神经系统疾病[3,4]、关节炎症[5]、恶性肿瘤[6]、感染性疾病[7,8]等. 本文集中介绍14-3-3蛋白的表达调控、生物学功能及其与疾病发生、发展的关系.

1 14-3-3蛋白
1.1 概要

14-3-3蛋白是1967年由Moore和Perez等在分离牛脑蛋白时发现的, 根据这种蛋白在纤维素柱层析和淀粉凝胶电泳的特殊迁移位置, 其被命名为14-3-3. 后续研究[2]发现, 14-3-3蛋白是一类高度保守的酸性小分子蛋白, 普遍存在于真核生物细胞内, 而不存在于原核生物细胞内. 到目前为止, 已有不少于200种14-3-3蛋白亚型被发现, 在不同种类的真核生物细胞中至少存在着2种或2种以上的14-3-3蛋白亚型, 如哺乳动物细胞中有7种14-3-3蛋白亚型(β, γ, ε, ζ, η, σ和τ), 在植物中可能高达10余种亚型, 酵母中有2种亚型[9].

14-3-3蛋白分子家族在其结构上极其相似, 每个蛋白亚型均含有的9个反平行的α螺旋(αA-αI)使其晶体结构呈现类马蹄铁状. 14-3-3蛋白分子以同源或异源二聚体形式存在, 蛋白单体通过N-端的二聚体接口链接形成"U"型样的蛋白体; 二聚体界面由一个单体的αA与另一个单体的C和D构成, 其中含有疏水性残基和极性残基, 形成高度保守的兼性沟槽, 这一保守区域介导了14-3-3蛋白与靶蛋白的结合. 二聚体形成被认为是14-3-3蛋白获得功能特性的表现[10,11], 如有研究[11]证实, 这些蛋白分子的二聚体或单体均能与Raf-1结合, 然而只有二聚体形式的14-3-3蛋白能够激活Raf-1分子. 因而在某种程度上说, 14-3-3蛋白二聚体的形成是其与靶蛋白结合的必要调控步骤.

14-3-3蛋白可以与诸多蛋白分子结合. 最初, 对14-3-3蛋白的功能研究时, 其被认为是酪氨酸羟化酶及PKC蛋白的特有激活蛋白; 随着研究的进一步推进, 目前发现14-3-3蛋白可以与数百种蛋白结合, 包括各种蛋白激酶、受体、支架蛋白、细胞周期调控蛋白、转录因子和凋亡调控蛋白等, 并通过结合影响这些蛋白的结构、活性等[1,2]. 靶蛋白中是否存在同一序列识别14-3-3蛋白? 在已发现的靶蛋白中大多含有磷酸化丝氨酸/苏氨酸识别序列模体, 正是这些序列模体介导了靶蛋白与14-3-3蛋白的结合; 此外还存在非磷酸化识别序列. 例如, 14-3-3蛋白既可以通过经典的磷酸化丝氨酸/苏氨酸识别序列模体与小分子蛋白Raf结合, 也可以通过Raf蛋白的非磷酸化的Cys-His富含区域(锌指结构)与其结合[12].

14-3-3蛋白本身缺乏蛋白酶活性, 其主要通过调控靶蛋白来实现生理学功能. 目前研究证实, 14-3-3蛋白可通过数种调控机制来调控靶蛋白: (1)14-3-3蛋白调节靶蛋白激酶活性, 如在Raf蛋白的激活过程中, 14-3-3蛋白与Raf的结合是Raf激活的关键因素[13]; 14-3-3蛋白在激活PKC时, 不同的家族成员表现出不同的调节结果, 14-3-3ζ上调了PKCα、β、γ、ζ、ε的活性, 14-3-3τ抑制PKCμ的活性; (2)14-3-3蛋白与靶蛋白的结合改变靶蛋白与其他结合蛋白相互作用的能力, 如14-3-3ζ与磷酸化的Bad结合, 使Bad停留在细胞质中, 不能进入线粒体与Bcl-2/Bcl-xl结合, 阻断了Bad对Bcl-2的抑制[14,15]_ENREF_22; (3)14-3-3蛋白与某些靶蛋白的结合可以阻断蛋白酶或磷酸酶对靶蛋白的生物学作用. 如14-3-3蛋白与磷酸化后的小分子蛋白结合可使这些小分子蛋白一直处于磷酸化状态, 如Raf、组蛋白、Bad等[16]; (4)14-3-3蛋白可以作为接头蛋白/支架蛋白可协同2个靶蛋白的相互作用, 如14-3-3蛋白介导PKC与Raf相互作用、介导Raf与A20作用[16]; (5)14-3-3蛋白调控靶蛋白的核浆转运和亚细胞定位. 如14-3-3蛋白与Skp-2的结合可促使Skp-2由细胞核向胞浆转运[17]; 14-3-3蛋白与磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3-kinase, PI3K)亚基P85结合可上调PI3K在细胞膜上的定位[18]. 在14-3-3蛋白调控靶蛋白的过程中, 并非单一的调控方式参与了靶蛋白的调控, 可能是数种的调控机制参与了其靶蛋白的调控, 如14-3-3蛋白与磷酸化的β-catenin结合后, 促使β-catenin由胞核向胞浆内转运, 并使其稳定表达, 增强其转录活性[19].

1.2 14-3-3蛋白的表达

诸多疾病的发生与异常表达的14-3-3蛋白家族成员密切相关, 因而14-3-3蛋白异常表达的机制一直以来也是研究的热点. 调控14-3-3蛋白的异常表达的机制有编码蛋白的基因水平的变化、转录后调控mRNA的稳定性和蛋白质泛素化. (1)编码蛋白的基因水平的变化, 包括基因沉默和基因扩增. 如, 14-3-3σ是目前公认的肿瘤抑制分子, 14-3-3σ编码基因的甲基化使其基因沉默, 导致了14-3-3σ蛋白在肿瘤细胞中持续低表达, 促进肿瘤细胞的增殖生长[20,21]. 在头颈肿瘤和乳腺癌中, 编码14-3-3ζ的YWHAZ基因片段的扩增主导了14-3-3ζ高表达[22,23]; (2)转录后修饰调控mRNA. 微小RNA(microRNA, miRNA)通过与靶mRNA的3-UTR碱基不完全互补配对的方式来执行对靶mRNA的翻译抑制功能, 也以同样的配对方式使靶基因的mRNA降解[24]; 有研究发现, miRNA参与调控14-3-3的表达. 例如, miR-193b、miR-375和miR-451均发现能与14-3-3ζ mRNA的3-UTR碱基配对, 下调细胞中14-3-3ζ mRNA和蛋白的表达[25-28]. miRNA在调控14-3-3的表达上起着重要作用, 可望通过调控miRNA的方式来调节14-3-3的表达来治疗疾病; (3)蛋白泛素化调控14-3-3表达. 例如, 在乳腺癌细胞中, EFP和COP9(泛素链接酶E3)直接调控14-3-3σ蛋白的稳定性, 促进14-3-3σ蛋白的降解[29,30]. 事实上, 不是单一的调控机制参与了14-3-3表达的调控, 而是多种机制的交叉进行. 例如, 我们的研究团队发现[31,32], 在肝癌组织标本中, 14-3-3ζ mRNA和蛋白水平均呈现高表达, 表明在肝癌细胞中14-3-3基因必然参与了14-3-3蛋白的调控. 在进一步研究中, 我们发现在缺氧环境下肝癌细胞中14-3-3蛋白的泛素化水平下降, 导致了肝癌细胞中14-3-3ζ蛋白的稳定高表达. 由此证明, 在肝癌细胞中编码蛋白的基因水平的变化和蛋白的泛素化均参与了14-3-3蛋白表达的调控.

1.3 14-3-3蛋白的生物学功能

14-3-3蛋白参与调控了诸多细胞生物学功能, 包括周期、凋亡、增殖、转移和代谢等.

1.3.1 14-3-3蛋白调控细胞周期: 14-3-3蛋白家族成员参与调控细胞周期的各个阶段. 细胞周期素、细胞周期依耐性蛋白激酶(cyclin dependent kinase, CDK)等调控着细胞周期时相互转换、启动DNA合成和运行细胞有丝分裂来推进细胞周期. 14-3-3蛋白通过与这些蛋白结合来改变其蛋白激酶活性及亚细胞定位, 进而影响着细胞周期时相转换和细胞有丝分裂. 例如CDC25蛋白是调控细胞由G2进入M期的关键性分子, 14-3-3蛋白与CDC25结合, 维持CDC25磷酸化激活状态, 促使CDC25由胞浆进入胞核, 进而影响细胞由G期进入M期[33]. 在有丝分裂阶段, 14-3-3蛋白通过与PKCε结合, 保持PKCε的激活状态, 激活的PKCε通过下调中间体RhoA的活性来促进细胞的完全分裂[34]. 此外, 14-3-3蛋白通过调控Cyclin/CDK复合物的活性影响着G1-S期的时相转换. 由此可见, 14-3-3蛋白在调控细胞周期方面发挥着重要的作用.

1.3.2 14-3-3蛋白调控细胞凋亡: 14-3-3蛋白参与细胞凋亡的调控主要通过两个方面来实现; (1)与Bcl-2家族成员相互作用. 蛋白激酶B(protein kinase B, Akt)信号通路磷酸化前凋亡蛋白Bad的丝氨酸位点, 是14-3-3蛋白识别序列. 14-3-3蛋白与磷酸化的Bad直接结合可以促使Bad和Bcl-2/Bcl-xl分离, 从而阻断了Bad对Bcl-2的抑制[14,15]_ENREF_15. 此外, 14-3-3蛋白可与Bcl-2家族成员-凋亡调控蛋白BAX结合. 活化的BAX蛋白进入线粒体, 与BAK蛋白结合, 诱导线粒体膜通透性增加, 促进细胞色素C和SMAC/DIABLO的释放, 激活Caspases通路, 进而启动细胞死亡; 14-3-3蛋白与BAX结合, 可以阻止BAX进入线粒体, 进而终止BAX的凋亡调控效应[35]; (2)调控凋亡相关信号通路或转录因子. 研究表明, 14-3-3蛋白调节MAPK信号通路中某些小分子来调控细胞凋亡. MAPK信号通路上游分子-MAP激酶激酶激酶MAP激酶凋亡信号调节激酶1(apoptosis stimulating kinase 1, ASK1)的激活可促进细胞凋亡. 14-3-3负向调控ASK1的促凋亡效应通过两个途径, (1)是14-3-3与ASK1结合, 抑制ASK1的激酶活性[36]; (2)与MAPK下游分子的负向调控分子结合, 通过影响负向调控分子的活性来中断ASK1的促凋亡效应; 如ASK1可激活MAPK信号通路下游的凋亡调控分子肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)受体, 锌指蛋白A20负向调控TNF受体介导的凋亡, 14-3-3与锌指蛋白A20结合抑制了锌指蛋白A20的蛋白功能, 进而负向调控细胞凋亡[37]. 此外, 14-3-3蛋白可负向调控叉头样转录因子的转录活性, 并使其不能入核, 定位于胞浆中, 进而间接抑制了前凋亡蛋白FAS和BAX的转录, 抑制细胞凋亡[38].

1.3.3 14-3-3蛋白调控细胞增殖: 早在20世纪90年代, 14-3-3蛋白就被发现与数种肿瘤蛋白分子结合, 并认为其在调控细胞增殖方面扮演着重要的角色. 目前研究表明, 14-3-3蛋白主要通过调控受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase, RTK)/Ras信号通路和Hippo信号通路中关键小分子来调控细胞增殖. (1)14-3-3蛋白与RTK/Ras信号通路[39,40]. 细胞膜上的RTK信号通路启动细胞增殖, 而Raf蛋白是RTK/Ras信号通路中的关键调控分子, 其直接启动ERK级联信号促进细胞增殖. 研究发现每个Raf蛋白家族成员含有至少2个的14-3-3蛋白结合位点, 14-3-3蛋白通过与Raf结合影响Raf蛋白活性, 进而影响着细胞增殖. 有趣的是在Raf激活或失活状态下, 14-3-3对Raf的调控效应是不一致的. 在RTK信号通路尚未激活的细胞中, 14-3-3与失活的Raf蛋白直接结合, 使其定位于细胞质中, 并阻止其激活; 在Raf激活过程中, 14-3-3与Raf的结合可促进Raf蛋白二聚体的形成, 激活其蛋白酶活性. 此外, RTK/Ras信号通路调控分子Akt也受14-3-3蛋白调控. 最初, Akt与14-3-3的关系主要定位在Akt使14-3-3靶蛋白上的14-3-3结合位点磷酸化, 产生可以与14-3-3蛋白结合的磷酸化结合位点. 最近几年的研究发现, Akt亚基上也存在着14-3-3蛋白的结合位点, 如Skp-2、PACS-2和P85等[17,18,41]; (2)14-3-3蛋白与Hippo信号通路. Hippo信号通路是一条细胞抑制生长性信号通路, 在调控细胞增殖方面发挥着重要的作用. 在经典的Hippo信号通路中, 激酶级联反应的发生可使转录共激活因子YAP和TAZ磷酸化, 由此产生14-3-3蛋白的识别序列. 14-3-3蛋白与YAP及TAZ结合, 使其滞留于细胞质内, 不能进入细胞核行使其转录激活功能, 进而抑制细胞的增殖活性[42]. 总之, 14-3-3蛋白在调控细胞增殖方面也扮演着重要的角色.

1.3.4 14-3-3蛋白调控细胞迁移: 迁移能力是转移性能的肿瘤细胞的典型特征, 细胞骨架重塑是肿瘤获得迁移能力的第一步. 研究证实, 14-3-3蛋白在细胞骨架重塑的过程起着调控作用. 例如, 丝切因子Cofilin蛋白与丝状激动蛋白(filamentous actin, F-actin)结合, 直接参与细胞骨架的重塑过程[43]; Cofilin调节蛋白SSH1L使Cofilin蛋白第3号丝氨酸残基S3去磷酸化, 抑制Cofilin蛋白与F-actin的结合, 从而影响细胞骨架重塑[44]. 有研究发现, 14-3-3蛋白可与SSH1L直接结合, 并影响SSH1L对Cofilin蛋白S3位点的去磷酸化作用[45,46], 进而促进Cofilin蛋白与F-actin的结合, 促进细胞骨架的重塑.

上皮细胞间质化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)被认为在肿瘤细胞转移过程中起着重要作用. EMT的一个重要特征就是E-cadherin及调节细胞黏附能力的某些细胞黏附分子的下调. Snail是负向调控E-cadherin转录主要调控分子[47]. Hou等[48]通过基因测序, 在Snail蛋白序列中预测到可能与14-3-3蛋白结合的磷酸化位点(S11和T177), 进一步研究发现大部分的14-3-3蛋白成员(γ, ε, η和τ)可与Snail结合, 并且发现T177突变型的Snail蛋白不能与14-3-3蛋白结合, 并发现Snail对E-cadherin的转录抑制作用显著下降, 由此证实了14-3-3蛋白与Snail的结合通过下调了Snail转录调控作用来调节EMT. Hou等[48]还发现14-3-3蛋白可与Snail的转录共抑制因子Ajuba结合, 通过这种分子的结合可抑制Snail对E-cadherin的转录抑制作用. 在乳腺癌细胞中14-3-3蛋白通过与ErbB2结合激活转录抑制因子ZFHX1B, 抑制E-cadherin的转录, 促进细胞EMT来调控肿瘤细胞转移[49]. 总之, 14-3-3蛋白参与细胞EMT的调控, 上调细胞的转移能力.

1.3.5 14-3-3蛋白调控细胞代谢: 目前认为, 在植物中, 14-3-3蛋白的生物学功能主要是调控细胞代谢[50]. 在哺乳动物中, 14-3-3蛋白生物学功能主要集中于细胞周期、凋亡、增殖和转移, 而有关14-3-3蛋白调控细胞代谢的研究较少. 在利用HeLa细胞裂解液开展的一项大规模蛋白亲和实验中, 发现糖酵解、磷酸戊糖途径、脂肪酸代谢、核酸代谢、鸟氨酸代谢及还原代谢途径中某些关键性酶可能与14-3-3蛋白结合[51]. 有趣的是, 在另一项同样的实验研究中, 证实了某些酶与14-3-3蛋白的结合, 这些酶包括丙酮酸脱氢酶PK、ATP合成酶AS, 甘油醛-3-磷酸脱氢酶GAPDH, 脂肪酸合成酶FAS和二磷酸酶PFK-2[52]. Pozuelo Rubio等[53]发现, 14-3-3蛋白与Akt磷酸化的PFK-2结合, 可使PFK-2在糖酵解途径保持激活状态. 此外, 酪氨酸羟化酶TH和色氨酸羟化酶TPH被发现也可与14-3-3蛋白结合[54]. 综合上述发现, 14-3-3蛋白在调节细胞代谢方面也起着重要的作用, 但有关各个代谢通路中14-3-3的调控功能及其机制尚待进一步的研究.

2 14-3-3蛋白与人类疾病
2.1 14-3-3蛋白与肿瘤

14-3-3蛋白通过与靶蛋白结合来调节细胞生命活动. 在这些靶蛋白中, 许多蛋白分子调控着肿瘤细胞的发生、发展. 因而在阐述14-3-3蛋白调控靶蛋白的机制及其生物学功能的过程中, 其与肿瘤的关系也是研究的热点. 近10年的研究结果表明, 14-3-3蛋白家族在肿瘤的发生、发展过程中扮演着十分重要的角色. 根据目前研究结果, 一般将14-3-3蛋白成员可分为促癌蛋白分子(β, γ, ε, ζ, η和τ)和抑癌蛋白分子(σ). 在所有的14-3-3蛋白家族成员中, 14-3-3σ和14-3-3ζ与肿瘤的关系是研究的热点.

2.1.1 14-3-3σ与肿瘤: 研究[55-59]发现, 在乳腺癌、肺癌、肝癌、胰腺癌等不同类型的肿瘤中均存在14-3-3σ启动子CpG甲基化现象, 因而使得14-3-3σ在这些肿瘤均呈现低表达. 14-3-3σ的表达高低与肿瘤患者的临床预后密切相关[60-62]. 例如, 在结肠癌患者中, 14-3-3σ较高表达的患者的5年生存率要明显高于14-3-3σ低表达的患者[60]. 因而, 研究14-3-3σ在肿瘤中的生物学功能及其机制显得十分重要.

14-3-3σ通过调控细胞周期来抑制肿瘤细胞生长[61,63-68]_ENREF_68. 14-3-3σ是P53的下游靶基因, 当DNA受损时, 激活的P53上调14-3-3σ的转录活性使其表达上调, 上调的14-3-3σ调控G2/M检控, 使细胞停滞于G2期, 促进细胞DNA的修复[63]. 此外, 活化的14-3-3σ使CDK1/CyclinB1复合物分割于细胞质中, 阻滞细胞进入有丝分裂期, 以维持基因组的稳定[66]. 有趣的是活化的14-3-3σ反馈性调节P53通路, 激活P53转录, 阻断Mdm2介导的p53泛素化和核输出, 使p53在细胞中稳定表达, 进而稳定表达的P53激活其下游基因p21, 使细胞周期停滞于G1/S期; 在乳腺癌细胞中, 14-3-3σ与PKB/Akt结合抑制其蛋白活性, 使细胞周期依赖性蛋白激酶抑制因子P27 Kip1的磷酸化水平下降, 使得细胞停滞于G1期[68]. 此外, 14-3-3σ在肿瘤侵袭转移方面也发挥着重要的作用[69-71]. 例如, Inglés-Esteve等[71]研究发现, 在乳腺癌中14-3-3σ与核转录因子-κB(nuclear factor-kappa B, NF-κB)的P65亚基结合, 通过调节P65的核输出来抑制NF-κB的转录活性, 下调乳腺癌细胞的转移能力. 此外, 14-3-3σ还通过抑制MAPK通路中ERK、P38及Akt的活性, 导致了肿瘤细胞对化疗药物的不敏感[72,73].

一直以来, 实验证据都支持14-3-3σ在肿瘤发生、发展过程中扮演着抑癌的角色. 但Boudreau等[74]在最近研究中发现, 14-3-3σ可使细胞中可溶性肌动蛋白/中间丝状体蛋白复合物稳定表达, 进而上调了乳腺癌细胞的转移能力. 因而, 14-3-3σ可能在肿瘤发生、发展过程中扮演了双重的角色, 其具体机制还有待于进一步的研究.

2.1.2 14-3-3ζ与肿瘤: 14-3-3ζ在肿瘤的发生、发展过程中扮演着重要的角色[6,75]_ENREF_81. 在多种不同类型肿瘤组织中发现14-3-3ζ异常表达, 并且异常高表达的14-3-3ζ与这些肿瘤患者的预后密切相关. 目前研究表明, 在肿瘤的发生、发展过程中, 14-3-3ζ可能参与了细胞的恶性转化、细胞增殖生长、肿瘤细胞转移. (1)14-3-3ζ可能参与了细胞的恶性转化[76]. 例如, 14-3-3ζ在具有转移潜能的乳腺癌细胞中的表达要显著高于非转移性乳腺癌细胞[77], 并且14-3-3ζ可促使非浸润性导管癌细胞转化为浸润性乳腺癌[49]. 在肿瘤细胞中转染外源性14-3-3ζ质粒后, 其不依赖支持物生长及抗应激性凋亡能力显著增强; 而转染了14-3-3ζ基因干扰质粒的肿瘤细胞, 其不依赖支持物生长及抗应激性凋亡能力明显下降, 并且在裸鼠的体内生长能力也受到明显的抑制[76,78]; (2)14-3-3ζ与肿瘤细胞的增殖生长密切相关. 在乳腺癌细胞中, 14-3-3ζ与PI3K亚基P85结合, 上调PI3K活性及在细胞膜上的定位, 激活PI3K/P-Akt通路, 促进乳腺癌细胞增殖[18]. 在前列腺癌中, 14-3-3ζ与雄激素受体结合, 刺激前列腺癌特异性抗原PAS的转录活性, 进而促进肿瘤细胞的增殖[79]. 在肝癌细胞中, 14-3-3ζ激活JNK和p38/MAPK通路, 促进肝癌细胞的增殖[80]; (3)14-3-3ζ参与肿瘤细胞的转移. Goc等[81]研究发现, 14-3-3ζ可激活重要的细胞骨架重排移行调节分子Rac1-GTPase, 上调了前列腺癌细胞的运动性能及跨内皮迁移的能力; 在肺癌细胞中, 14-3-3ζ可与β-actin结合形成蛋白复合体, 这种蛋白复合体可上调β-actin的转录活性、抑制β-actin的泛素化降解和使β-actin聚集于细胞核中, 进而通过调控EMT来促进肿瘤细胞的转移[82]. 最近, 我国复旦大学樊佳教授课题组发现, 14-3-3ζ与αB-crystallin结合后激活MAPK/ERK通路, 诱导EMT的发生以促进肝癌细胞的转移[83]. 近期, 我们研究发现[31,32], 缺氧诱导14-3-3ζ蛋白表达上调, 14-3-3ζ通过调控HIF-1α的蛋白稳定性及转录活性上调HIF-1α的表达, 激活肝癌细胞EMT进程, 进而促进肝癌细胞向门静脉系统转移形成门静脉癌栓.

总之, 14-3-3在肿瘤的发生、发展过程中起着重要的作用. 但是目前的研究主要集中在14-3-3ζ和14-3-3σ, 有关其他5位家族成员与肿瘤的关系的研究较少, 这5位家族成员在肿瘤发生、发展中的生物学功能及机制尚需进一步探索.

2.2 14-3-3蛋白与神经系统疾病

14-3-3蛋白最先在大脑组织中被发现, 并且在大脑组织中异常高表达, 因而14-3-3蛋白与神经系统疾病的关系引起了人们的极大关注. 一般而言, 14-3-3蛋白常存在于胞浆中, 在血浆、脑脊液等细胞外液中含量甚微, 然而在许多神经系统疾病的脑脊液中却检测到异常表达的14-3-3蛋白. 早在上世纪80年代, 有研究发现散发性克雅氏疾病(阮病毒疾病中最常见的一种临床病理亚型)的脑脊液中含有丰富的14-3-3蛋白; 进一步研究, 证实脑脊液中异常表达的14-3-3蛋白与克雅氏疾病密切相关, 因而脑脊液中14-3-3蛋白的表达量已作为临床克雅氏疾病的一项辅助性诊断指标[84]. 后续研究发现, 不仅仅是克雅氏疾病, 几乎所有的人类朊病毒疾病的脑脊液中均检测到异常表达的14-3-3蛋白[85], 然而14-3-3蛋白在这类疾病发生、发展过程中扮演了什么样的角色尚不清楚, 有待于进一步的研究.

14-3-3蛋白参与调控帕金森氏疾病的发生、发展. LRRK2基因的突变是常染色体显性遗传性迟发型帕金森氏疾病的关键因素[86]. 14-3-3蛋白可与LRRK2蛋白结合, 使其在细胞内稳定表达, 进而参与调控帕金森氏疾病的发生、发展. 而帕金森氏疾病中LRRK2基因的突变, 使得LRRK2蛋白上14-3-3蛋白的结合位点去磷酸化, 阻止了这二者之间的结合, 扰乱了14-3-3蛋白对LRRK2的调控[3,4]. 此外, 14-3-3蛋白参与帕金森氏疾病另一关键分子parkin(一种E3泛肽连接酶)的调控, 14-3-3可与parkin结合抑制其泛肽连接酶活性, 进而调控帕金森氏疾病的进展[87]. 14-3-3蛋白还可以与帕金森氏疾病的特征性路易氏小体中的α-SN蛋白结合, 调控α-SN蛋白在细胞内外的转运, 帕金森氏疾病患者的α-SN突变使得其不能与14-3-3蛋白结合, 使α-SN囤积于细胞内, 增加了α-SN对神经元细胞的毒害作用, 促进帕金森氏疾病的进程[88]. 因而, 进一步探索14-3-3蛋白对LRRK2、parkin和α-SN蛋白的调控分子机制有望揭示帕金森氏疾病的发病机制.

研究还发现, 14-3-3蛋白也与阿尔茨海默病密切相关. 神经原纤维缠结结构的形成是阿尔茨海默病一个主要病理特征. 神经原纤维缠结中的微管相关蛋白Tau(调控微管蛋白的稳定性)调控着神经原纤维缠结的形成, 即微管相关蛋白Tau异常磷酸化, 导致微管的不稳定, 从而形成神经原纤维缠结. 研究[89]发现, 14-3-3蛋白也是神经原纤维缠结形成的一个重要关键蛋白. 在神经原纤维缠结形成过程中, PKA磷酸化Tau蛋白, 产生14-3-3蛋白的结合位点, 14-3-3蛋白与Tau蛋白的结合可以进一步的刺激PKA磷酸化微管蛋白在Tau蛋白结合位点, 进而更加导致了微管蛋白的不稳定性.

此外, 14-3-3蛋白也参与了癫痫的病理损伤过程. 在癫痫发生过程中, 14-3-3的Ser58位点的磷酸化水平上升, 促进14-3-3与PKCδ的结合, 进而促进促凋亡蛋白的释放, 诱导神经细胞的死亡. 因而, 针对14-3-3/PKCδ复合物的治疗策略可望减少癫痫后的神经细胞损伤[90].

2.3 14-3-3蛋白与其他疾病

除了在肿瘤疾病和神经系统疾病扮演着重要角色外, 14-3-3蛋白还与许多其他疾病密切相关. 例如, 14-3-3蛋白通过调控糖原合成酶激酶GSK3β和ASK1信号通路调节糖尿病性心肌病的发生、发展. 此外, 在关节炎、多发性硬化症、子宫内膜异位症、青光眼、磷脂质化病和慢性阻塞性肺疾病等疾病的患者中均发现了14-3-3蛋白的异常表达[5,8,91-95]. 进一步研究14-3-3蛋白在这些疾病中的分子机制将有望更清晰地揭示发病机制.

3 14-3-3蛋白与疾病治疗

14-3-3蛋白与众多疾病密切相关, 因此14-3-3蛋白作为疾病治疗的分子靶点受到了人们的密切关注. 目前, 主要从抑制14-3-3蛋白的活性、调控14-3-3蛋白和靶蛋白的相互作用等角度来开发疾病治疗靶点.

3.1 14-3-3蛋白的特异性抑制肽

Wang等[96]应用噬菌体展示技术筛选出一种14-3-3蛋白肽抑制, 此肽抑制剂由18个氨基酸组成, 命名为R18; Wang等[96]进一步研究发现R18可以抑制所有的14-3-3蛋白家族成员, 其亲和系数非常接近. 研究还证实, R18可以抑制靶蛋白中14-3-3蛋白识别位点的磷酸化, 进而抑制14-3-3蛋白与靶蛋白的结合, 例如R18抑制了14-3-3蛋白与Raf-1、ASK1及Bad的结合[97,98]. 为了进一步提升R18在细胞内的活性, 人们设计了R18的二聚体, 命名为difopein. 研究发现, 在细胞系和动物模型中应用R18或difopein, 干扰了14-3-3蛋白的生物学功能, 干预了疾病的进程. 例如, 在神经胶质瘤细胞中表达difopein, 可诱导细胞的大量死亡和抑制肿瘤细胞在裸鼠体内的生长[99]; 肿瘤细胞中应用R18, 可以增加顺铂的化疗效果等[100]. 除了R18外, 其他已经证实的14-3-3识别位点的肽段也可以设计为14-3-3蛋白的抑制肽, 应用这些肽段干预14-3-3的生物学功能, 干预疾病的进程.

3.2 调节14-3-3蛋白-靶蛋白相互作用的小分子

研究发现, 某些抗癌因子可以通过抑制靶蛋白的磷酸化来阻止14-3-3蛋白与靶蛋白的结合. 例如, 抗癌因子UCN-01可以抑制CHK1、TAK和CHK2等激酶的活性, 进而阻止了这些激酶对细胞周期蛋白CDC25C上14-3-3蛋白结合位点Ser-216的磷酸化, 从而阻止了14-3-3蛋白与CDC25C的结合[101]. Zhao等[102]通过极化荧光晒查技术探索抑制14-3-3蛋白的小分子抑制剂, 发现一种命名为FOBISIN101的小分子, 这种小分子可以抑制14-3-3蛋白与Raf-1和Akt的结合, 中和胞外素酶S ADP-核糖基转移酶的活性. 此外, 研究还发现化疗药物可以稳定14-3-3蛋白与靶蛋白的结合, 如壳梭孢素A和环孢素A[103,104]. 例如, 这2种药物均可以使14-3-3蛋白与H+ ATPase的结合更为稳定.

理论上, 通过抑制14-3-3蛋白活性, 和抑制其与靶蛋白的结合, 可抑制14-3-3蛋白的生物学功能, 进而调控了细胞的生命活动, 达到治疗疾病的效果. 但是这些方法还只是停留在实验阶段, 其在临床上的应用尚需进一步的探索研究.

此外, 尚有一些研究通过针对14-3-3基因调控的方法来干预疾病. 例如, 14-3-3σ启动子CpG甲基化导致14-3-3σ基因沉默, 促进了肿瘤的发生、发展; 利用甲基转移酶抑制剂5-Aza和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂可以逆转超甲基化现象, 体外实验表明利用5-Aza处理肿瘤细胞, 14-3-3σ又重新表达, 并且的表达水平以一种剂量依赖的方式增加[57,105].

4 结论

14-3-3蛋白可与许多蛋白结合, 通过调控靶蛋白的结构、活性等调控细胞生命活动. 14-3-3蛋白与许多疾病的发生、发展密切相关; 从14-3-3蛋白的活性和14-3-3蛋白和靶蛋白相互作用等角度出发, 探索开发出抑制14-3-3蛋白生物学功能的药物, 有望为肿瘤、神经系统疾病等的治疗提供新的治疗策略. 尽管目前对14-3-3蛋白的生物学功能有了较深的认识, 然而其调控这些细胞生物学功能的分子机制仍不甚清楚; 14-3-3蛋白在许多疾病中都有着异常的表达, 但其在这些疾病中分子机制仍然不甚清楚. 这些问题仍需要进一步的探索研究.

评论
背景资料

14-3-3蛋白虽然本身没有蛋白酶活性, 但其具有广泛的生物学功能, 参与调控了细胞信号转导、凋亡、细胞周期、细胞代谢以及细胞侵袭等众多的细胞生理活动. 研究发现, 14-3-3蛋白家族成员的表达异常与人类疾病的发生发展密切相关, 特别是与肿瘤的发生发展, 14-3-3蛋白的研究是目前生物学研究领域的热点.

研发前沿

14-3-3蛋白参与调控了众多细胞的生物学功能, 然而其调控这些细胞生物学功能的分子机制仍不甚清楚; 14-3-3蛋白在许多疾病中都有着异常的表达, 但其调控疾病发生及发展的分子机制仍然不甚清楚. 这些问题仍需要进一步的探索研究.

相关报道

在所有的14-3-3蛋白家族成员中, 14-3-3ζ是研究频率较高的蛋白分子之一. 研究发现, 在多种不同肿瘤组织中发现14-3-3ζ异常表达, 包括乳腺癌、头颈部肿瘤、肺癌和肝癌等; 异常高表达的14-3-3ζ与这些肿瘤患者的预后密切相关. 在肿瘤的发生、发展过程中, 14-3-3ζ可能参与了细胞的恶性转化、细胞增殖生长、肿瘤细胞转移.

创新盘点

本文着重介绍了14-3-3蛋白的生物学功能及其与肿瘤、神经系统疾病等多种疾病发生发展的关系, 并探讨了该分子作为疾病治疗靶点的可能性.

应用要点

14-3-3蛋白与众多疾病密切相关, 因此将14-3-3蛋白作为疾病治疗的分子靶点受到了人们的密切关注. 目前主要从抑制14-3-3蛋白的活性(如14-3-3蛋白特异性抑制肽)、调控14-3-3蛋白和靶蛋白的相互作用(如抗癌因子UCN-01等)等角度来开发疾病治疗靶点. 但是这些方法还只是停留在实验阶段, 其在临床上的应用尚需进一步的探索研究.

同行评议者

耿明, 主任医师, 济南军区总医院病理科; 刘树业, 主任技师, 天津市第三中心医院医学检验中心; 李欣, 教授, 承德医学院基础医学院

同行评价

本文是一篇关于14-3-3蛋白与人类疾病的综述. 文字叙述清楚, 文章脉络清晰, 思维缜密, 概括全面, 具有一定的学术价值.

手稿来源: 自由投稿

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 辽宁省

同行评议报告分类

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编辑:马亚娟 电编:胡珊

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