修回日期: 2016-12-27
接受日期: 2017-01-09
在线出版日期: 2017-02-28
自噬最初被认为是一种非选择性的降解途径, 用来降解细胞内的蛋白质或损坏的细胞器, 是细胞缺乏营养、能量激活分解代谢的过程. 自噬通过利用溶酶体降解的细胞质的成分和回收的氨基酸的能量来延长细胞的寿命, 是胞质内容物质量守恒的控制途径. 目前的证据表明自噬作用在2个主要器官肝脏和脂肪组织内, 用以维持脂质平衡. 上调自噬可能导致白脂肪组织转化为棕色脂肪组织, 从而调节能量消耗和肥胖. 肝脏自噬被发现在治疗脂质和脂蛋白紊乱方面拥有新的干预措施, 并在调节脂质代谢方面开辟了新的途径, 这将可能成为未来的研究方向. 为此, 本文就自噬在肝脏脂质代谢中的进展研究作一评述.
核心提要: 自噬有助于保持能量的平衡现已发现自噬的许多新功能与细胞周期、免疫反应、发展、分化和细胞死亡密切相关. 自噬也影响脂质代谢, 肝细胞自噬失调会造成严重的代谢性疾病, 如肥胖、脂肪肝和糖尿病等.
引文著录: 张译尹, 龚建平, 李泽民. 自噬与肝脏脂质代谢的研究进展. 世界华人消化杂志 2017; 25(6): 491-497
Revised: December 27, 2016
Accepted: January 9, 2017
Published online: February 28, 2017
Autophagy is initially thought to be a non-selective process in which intracellular proteins or damaged organelles are degraded. It is activated when cells lack nutrients and energy. Autophagy degrades cytoplasmic components within lysosomes and reuses the energy of amino acids to promote cell survival and maintain the cytoplasmic content. Current evidence implicates autophagy in the regulation of lipid stores within the two main organs involved in maintaining lipid homeostasis, the liver and adipose tissue. Upregulation of autophagy may lead to conversion of white adipose tissue into brown adipose tissue, thus regulating energy expenditure and obesity. Discovering new therapeutic interventions to treat lipid and lipoprotein disorders is of great interest and the discovery of autophagy as a regulator of lipid metabolism has opened up a new avenue for this area. In the liver, autophagy can play a role in some common metabolic disorders, which needs further research.
- Citation: Zhang YY, Gong JP, Li ZM. Autophagy and hepatic lipid metabolism. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2017; 25(6): 491-497
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v25/i6/491.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v25.i6.491
自噬是一种在溶酶体内细胞降解的过程[1]. 虽然自噬有调节细胞的功能, 但近来发现自噬在维持肝细胞能量平衡方面也有重要的作用. 循环的基础是降低细胞的废用率, 保持细胞的能量以及调节细胞内丰富的成分用以适应环境的改变. 自噬有助于保持能量的平衡[2]和降解蛋白质、糖原或脂质使之可以用于回收. 通过调节自噬的数量也保证蛋白质和细胞内细胞器的更新和正常运作. 现已发现自噬的许多新功能与细胞周期[3]、免疫反应、发展、分化和细胞死亡密切相关. 最近我们了解到, 自噬通过对蛋白质的分解能补充游离氨基酸的数量, 自噬也有助于糖原水解和脂质储存. 自噬可及时、选择性的促进糖酵解、脂肪分解, 这些代谢途径有助于能量平衡的调节.
自噬是一种进化保守的细胞再循环的过程[4]. 这一过程大多数发生在真核细胞中, 用以降低细胞质的组件, 参与多种细胞过程并涉及许多疾病[5]. 人们发现细胞死亡前胞浆中存在大量的自噬体或自噬溶酶[6]. 根据选择运送到溶酶体的细胞材料途径可分为3种自噬的类型: 小自噬、大自噬和分子伴侣介导的自噬(chaperone mediated autophagy, CMA)[7], 其中大自噬是主要的类型. 大自噬: 由内质网(endoplasmic reticulum, ER)来源的膜包绕待降解物, 形成自噬体, 然后与溶酶体融合并降解其内容物[8]; 小自噬: 溶酶体的膜直接包裹长寿命蛋白等, 并在溶酶体内降解; CMA: 胞质内蛋白结合到分子伴侣后被转运到溶酶体腔中, 然后被溶酶体酶消化.
自噬对液泡、蛋白质、细胞器和细胞内病原体的胞内组件进行降解, 维持细胞生存和组织内的稳态. 自噬包含一部分细胞质构成的双层膜结构, 称为一个自噬小体[9]. 参与自噬小体形成的氨基酸和其他化合物是由自噬回收利用降解的大分子的能源或者被释放到细胞质中去, 然后组成ER、线粒体自噬或细胞自己降解的异化过程. 保持细胞自噬, 增加体内自噬平衡的能量调节是细胞内的降解途径, 是一个自我平衡的过程[10]. 自噬可以选择性地降解细胞内的脂滴[11], 这一过程称为噬脂性.
自噬主要是通过清除错误折叠蛋白质[12], 蛋白质总量和移除受损的线粒体来发挥作用的. 实验证实在肝炎中自噬选择性降解细胞内线粒体、ER和高尔基体这些重要的细胞器, 任何中断都会导致细胞器受损和功能失调. 自噬是以多种压力形式来清除损伤的凋亡细胞的一种保护途径[13]. 自噬的特点是隔膜的形成[14], 他吞噬细胞的细胞质或使细胞器选择性的形成微管相关轻链蛋白3(microtubule associated light chain protein 3, LC3)自噬小体. 自噬体与溶酶体融合后通过溶酶体相关膜蛋白2, 形成自噬溶酶体, 其中载体是由溶酶体组织蛋白酶消化[15].
LC3是目前检测自噬的标志蛋白[16], LC3经过翻译后修饰形成分为LC3A、LC3B、LC3C 3种亚型, 每种亚型有Ⅰ型和Ⅱ型之分, LC3A和LC3B在不同细胞中的变化并非总是一致, 指南认为其中只有LC3B与自噬相关, 一般对LC3蛋白的检测即指对LC3B的检测. LC3-Ⅱ被用来标记自噬体[17], 是因为在自噬体膜上非常稳定并能保留到与溶酶体融合, 因此, LC3被认为是自噬体的标志分子[18], 通过检测细胞内LC3的含量, 可以判断细胞状态, 判断其自噬是被诱导还是被抑制. PE标记LC3结合自噬体膜, 从而可以用作标记蛋白的自噬体[19]. 具体来说, LC3-Ⅱ的水平与自噬小体的数量密切相关[20], 因此, LC3-I之间的比率和LC3-Ⅱ(LC3转换)可以用来测量自噬的程度.
在生理条件下, 自噬参与脂类基底的吞噬和脂滴的降解[21]. 自噬需要脂肪细胞分化和并发脂滴的积累. 自噬也影响脂质代谢, 异常的自噬也可能引起脂质代谢紊乱形成内稳态代谢综合征. 肝细胞自噬失调会造成严重的代谢性疾病[22], 如肥胖、脂肪肝和糖尿病等.
自噬参与调控肝细胞脂质的新陈代谢[23]. 自噬可在哺乳动物饥饿时被诱导[24], 这时自噬迅速激活营养和能源动力. 营养饥饿导致了AMP/ATP比例升高, 激活AMP依赖的蛋白激酶(AMP dependent protein kinase, AMPK), 因此增强了自噬的激活. 雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTORC1)中当氨基酸存在于细胞内的水平已经足够时(特别是支链氨基酸也是细胞内独立的氨基酸), mTORC1接收信号, 促进其活动并抑制自噬. 在饥饿时、氨基酸释放到骨骼肌或其他组织作为底物然后利用糖质新生. 自噬在饥饿时巨噬细胞是一种由各种组织和细胞因子分泌调节的移动抑制因子(mobile inhibitory factor, MIF). 在饥饿时MIF发挥其心血管保护作用, 被认为是与激活心脏受体CD74、促进AMPK活性、抑制激酶(物)/增殖蛋白激酶相关[25].
以前的调查显示脂肪酸氧化可促进受损的肝脂肪变性[26]. 肝脂质代谢主要受几个核受体和转录因子的调节[27]. 过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR)是脂肪酸氧化的主要监管机构之一, 在肝脏、心脏和骨骼肌中显著表达[28]. 研究发现, 碱性螺旋-环-螺旋亮氨酸拉链转录因子Myc家族的转录因子EB(transcription factor EB, TFEB), 是一种控制自噬和溶酶体基因表达的主控器. 更重要的是, 小鼠肝脏的TFEB表达抑制饮食诱导的脂肪变性和肥胖. 首先, TFEB调控自噬相关基因(autophagy related genes, ATG), 防止ATG蛋白质消耗的表达; 其次, TFEB增加溶酶体的生物合成[29], 避免抑制这种自噬体细胞器的降解. TFEB本身就是他自己的目的基因, 是转录和翻译后的调控水平. 翻译后对TFEB的修饰主要是调节其细胞位置和TEEB从胞液到胞核的去磷酸化转位.
自噬具有双重性, 首先作为保护机制防止细胞死亡[30], 但是达到一定水平将促进细胞凋亡, 因此通常自噬先于凋亡. 这一过程往往用来观察大规模的细胞消除或吞噬垂死的细胞. 凋亡细胞的吞噬细胞溶酶体用于这一过程, 而细胞自噬用于死亡细胞的内源性自噬溶酶体[31]. 长期摄入高脂肪饮食, 导致血浆及肝细胞内脂质过度聚积, 将可能减弱自噬功能. 细胞对环境变化的有效反应可以通过自噬来实现[32], 自噬可以在细胞凋亡和坏死方面起保护作用[33], 可以提高细胞对低氧的耐受力, 可以对新陈代谢起作用. 然而, 过度自噬或衰竭的自噬也会引起细胞的损伤, 死亡或其他病理生理过程[34]. 虽然自噬被认为是一种细胞保护机制, 但是过度自噬可能会导致细胞死亡, 这被称为Ⅱ型程序性细胞死亡[35]. 因此, 自噬是否保护或促进肝损伤还有待进一步阐明. 在这一时期, 自噬是保护和防止细胞死亡[36]. 当饥饿继续或身体质量指数达到极低的水平时, 过度自噬的激活会导致肝细胞死亡和肝衰竭. 自噬所扮演的双重角色主要挑战未来这些针对肝脏疾病的治疗方法.
最近的研究表明, ER应激可能是肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病之间的主要链接. 肝脏抑制ER应激降低肝脂肪变性. 肝在肥胖时能促进自噬缺陷ER应激, 导致胰岛素抵抗. 自噬的减少也可促进ER应激导致胰岛素抵抗[37]. 过度肥胖老鼠的肝脏中Atg7显著降低ER应激, 降低甘油三酸酯含量, 改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性. 自噬在细胞脂质代谢中的含义最近已被证明[38]. 胰岛素代谢信号和细胞葡萄糖代谢密切相关[39]. 胰岛素抵抗的脂肪组织会导致肝脏的游离脂肪酸(free fatty acids, FFA)增量, 在对胰岛素抵抗和脂肪变性的发展方面发挥重要作用. 自噬与糖酵解、ER应激和活性氧(reactive oxygen species, ROS)水平相关. 一方面, 利用自噬可以促使储存的糖原生成葡萄糖. 在另一方面, 血糖水平影响糖基化, 糖酵解和氧化还原状态之间的复杂关系. 值得注意的是, 饥饿、缺氧、通常增加大量的ROS. 多样性的途径参与葡萄糖调节自噬可能归因于不同的细胞类型和情况[40]. 自噬是细胞应对外来刺激避免凋亡的重要机制之一.
在细胞自噬调控脂质代谢这一过程中, 自噬促进脂质水解和自由脂肪酸的生成[41], 前提是将脂滴释放给溶酶体进行降解, 而脂滴和自噬组分在饥饿状态时结合在一起, 脂滴中的脂质存储会因为细胞自噬的抑制而增加. 而脂肪酸是来源于肝脏, 脂肪酸主要来自皮下脂肪组织的脂解[42], 包括肝脂从头合成和脂类分解甘油三酯(triglyceride, TG)存储在肝脏(肝内脂肪)和腹腔脂肪组织(内脏肪), 或者带到肝脏脂蛋白摄取后被限制在双层膜溶酶体囊泡中的大部分甚至全部脂滴被运输到溶酶体, 在那里被脂肪酸所降解. 尽管相比脂肪细胞, 脂肪酶在细胞质中的水平不高, 这在肝细胞内改变了脂质降解通路的现状, 解释了他们的快速调动大量脂质的能力. SQSTM1受体与LC3相互作用有关, 作为适配器K48-或者K63-链接降解聚泛素链定向的基底和ATG8(LC3/GABARAP), 桥接自噬运转到新兴的自噬小体. 成员包括p62/SQSTM1 NBR1 NDP52. 基板也可以送到独立的泛素化自噬小体. 在某些情况下, 自噬依赖线粒体外膜[43], PTEN-诱导激酶蛋白1和E3连接酶调节退化的线粒体蛋白质. 在面对各种营养和能量不足的压力下, ER功能因为自噬水平的下降而被削弱, 使细胞器机能障碍并促进胰岛素抵抗. 其他细胞的功能及ER应激被降低的自噬水平所影响.
最新研究[44]显示, 自噬对于脂肪代谢的平衡调节至关重要. 新的证据表明, 运动可以通过调节肝β氧化和脂肪生成来调节肝脏脂质代谢[45]. 有证据表明, 运动可以通过调节肝-内-氧化-抗氧化作用脂肪生成来调节肝脏. 氧化反应活性在2次/wk游泳的Balb/c小鼠的肌肉中与非运动对照组比较显著增强, 这表明伴随着脂肪酸氧化的刺激运动是有益的. 而运动作为健康生活方式的重要组成部分, 已被证实可以通过调节多种信号通路的活性而促进骨骼肌细胞对葡萄糖的摄取和利用、增加机体脂质代谢、改善机体IR[46]. 肝细胞内脂肪积累时的脂肪酸进入肝脏大于脂肪酸分泌(脂肪酸氧化和TG脂肪酸的分泌). 肝脏脂肪变性与固醇调节元件结合蛋白-1c(sterol regulatory element binding protein-1c, SREBP-1c)失调密切相关. 这种转录因子, 调节基因促进TG的合成, 以减少脂肪酸氧化的肝容量. 还观察到肝蛋白的表达和脱氧核糖核酸PPARγ的结合活性, 核受体蛋白的转录因子, 调节脂质代谢. PPARγ过度表达也能抑制脂肪肝在小鼠模型中的进展, 这可能要归因于在脂肪组织和骨骼肌中胰岛素敏感性的增强, 从而降低肝脏中FFA的沉积[47]. 因此, 研究结果表明, 运动可通过下调SREBP-1c和上调PPARγ的表达与活性来改善非酒精性脂肪肝.
自噬主要通过降低TG和胆固醇对脂肪肝的影响来发挥作用[48]. 自噬被认为是营养代谢必不可少的[49], 无论是在营养过剩或是缺乏方面. 然而, 还有许多关于自噬细胞能量平衡方面的问题没有得出结论. 营养干预以及其他生活方式的改变如体育锻炼等, 通过激活基因介导的自噬改善葡萄糖的稳态, 这可以替代化学物质代谢的缺乏. 由此我们可以预见, 未来的研究将解开自噬在神经、内分泌、旁分泌信号方面的作用, 使有机体能够适应营养物质数量和质量的变化. 总之自噬在控制细胞和有机体的代谢稳态方面发挥着重要的作用[50].
自噬最初被认为是一种非选择性的降解途径, 用来降解细胞内的蛋白质或损坏的细胞器, 是细胞缺乏营养, 能量激活分解代谢的过程. 目前的证据表明自噬作用在2个主要器官肝脏和脂肪组织内, 维持脂质平衡. 肝脏自噬被发现在调节脂质代谢方面开辟了新的途径.
自噬被认为是营养代谢必不可少的. 无论是在营养过剩或是缺乏方面. 然而, 还有许多关于自噬细胞能量平衡方面的问题没有得出结论. 可以预见, 未来的研究将解开自噬在神经、内分泌、旁分泌信号方面的作用, 使有机体能够适应营养物质数量和质量的变化.
自噬对于脂肪代谢的平衡调节至关重要, 为治疗脂质过度积聚和自噬功能减弱的相关代谢性疾病如FLD提供了新的途径. 因此, 若能发现特异性关键分子靶向在自噬过程中作用的每一步或某几步, 则有望开辟靶向治疗药物在肥胖相关代谢性疾病方面的研发新领域.
肝脏脂肪变性与固醇调节元件结合蛋白-1c(sterol regulatory element binding protein-1c, SREBP-1c)失调密切相关. 本文还观察到肝蛋白的表达和脱氧核糖核酸过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ, PPARγ)的结合活性, 调节脂质代谢. PPARγ过度表达也能降低肝脏中游离脂肪酸的沉积. 因此, 运动可通过下调SREBP-1c和上调PPARγ的表达与活性来改善非酒精性脂肪肝.
自噬具有双重性, 首先作为保护机制防止细胞死亡, 但是达到一定水平将促进细胞凋亡, 因此通常自噬先于凋亡. 这一过程往往用来观察大规模的细胞消除或吞噬垂死的细胞. 凋亡细胞的吞噬细胞溶酶体用于这一过程, 而细胞自噬用于死亡细胞的内源性自噬溶酶体.
微管相关轻链蛋白3(LC3): 目前检测自噬的标志蛋白, LC3经过翻译后修饰形成分为LC3A、LC3B、LC3C 3种亚型, 每种亚型有Ⅰ型和Ⅱ型之分, 指南认为其中只有LC3B与自噬相关, 一般对LC3蛋白的检测即指对LC3B的检测. LC3-Ⅱ被用来标记自噬体, 是因为在自噬体膜上非常稳定并能保留到与溶酶体融合.
房学东, 教授, 吉林大学中日联谊医院普通外科; 李胜, 研究员, 山东省肿瘤防治研究院肝胆外科; 李成刚, 副教授, 副主任医师, 解放军总医院肿瘤外二科
本文思路清晰, 从生化角度讲述了肝脏细胞自噬功能的双重作用, 与应激、运动的关系, 具有一定的科学性和总结性.
手稿来源: 自由投稿
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 重庆市
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编辑:闫晋利 电编:胡珊
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