修回日期: 2017-09-20
接受日期: 2017-10-08
在线出版日期: 2017-12-08
肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)是以反复发作的腹痛、腹部不适伴排便习惯和/或性状改为主要症状的功能性胃肠病, 多数患者合并精神心理障碍、焦虑、抑郁和神经过敏等症状. IBS发病机制包括肠动力异常、内脏高敏感、脑-肠轴互动异常、精神心理障碍等. 目前常规治疗药物包括解痉药、促动力药、止泻剂、通便药、益生菌和抗生素等. 小剂量抗胆碱能和单胺类神经递质及其受体激动剂或拮抗剂能有效治疗IBS, 不仅能够调节胃肠道动力, 降低内脏高敏感性, 还能改善焦虑、抑郁症状, 提高生活质量. 神经递质调节药物治疗IBS的有效性和安全性仍需要更多随机对照、长期随访的临床研究证据.
核心提要: 肠易激综合征与肠动力异常、内脏高敏感、脑-肠轴互动异常和精神心理障碍等因素有关, 多数患者合并焦虑、抑郁症状, 神经递质调节剂不仅能够调节胃肠道动力, 降低内脏高敏感性, 还能改善焦虑、抑郁症状, 提高生活质量.
引文著录: 高广周, 郝英霞. 神经递质调节剂在肠易激综合征治疗中的应用. 世界华人消化杂志 2017; 25(34): 3025-3031
Revised: September 20, 2017
Accepted: October 8, 2017
Published online: December 8, 2017
Irritable bowel syndrome (IBS), characterized by chronically recurring abdominal pain or discomfort and altered bowel habits and/or stool characters, is a chronic functional gastrointestinal disorder. Patients with IBS are more likely to suffer from coexistent mood disorder, depression, anxiety, and neuroticism. The mechanism of IBS may be related to such factors as abnormal intestinal motility, visceral hypersensitivity, disorder of brain-gut interactions, psychological disturbance and so on. General measures, such as antispasmodics, prokinetic agents, antidiarrheal agents, cathartic agent, and antidepressants are essential for effective IBS management. Anticholinergic agents and monoamine neurotransmitters, including their receptor agonists and antagonists, are all effective treatments for IBS; low-dose therapy can not only mitigate gastrointestinal motility, spasmolysis, and analgesia but also reduce psychological symptoms including anxiety and depression and improve the quality of life. Further larger-scale, long-term, randomized controlled clinical trials are warranted to confirm therapeutic effect and safety of neurotransmitter mediators for treatment of IBS.
- Citation: Gao GZ, Hao YX. Treatment of irritable bowel syndrome with neurotransmitter mediators. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2017; 25(34): 3025-3031
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v25/i34/3025.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v25.i34.3025
肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)是以腹痛、腹胀、腹部不适伴排便习惯和/或性状改为主要症状的临床综合征. IBS的病因和发病机制尚未完全阐明, 目前认为是多种因素共同作用的结果, 包括肠道动力异常、内脏高敏感性、肠道菌群失调和脑-肠轴互动异常等多种改变[1]. 随着神经胃肠病学的发展和进步, 人们认识到中枢神经系统(central nervous system, CNS)和肠道神经系统(enteric nervous system, ENS)的交互作用即"脑-肠轴互动"在IBS发病中扮演重要角色. CNS和ENS通过多种神经递质的释放和传递组成神经内分泌网络, 构成脑-肠轴, 一方面外源性异常的精神刺激、情绪波动以及大脑功能状态异常会通过自主神经-ENS影响胃肠道感觉和运动功能, 另一方面胃肠道不适症状也可通过ENS反作用于CNS, 影响人的精神心理和行为. 在CNS与ENS以及胃肠道效应细胞之间起着搭建桥梁和调控作用的神经递质包括5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)、去甲肾上腺素、多巴胺等, 调节这些神经递质的浓度或是作用于这些神经递质相应受体的药物有望改善IBS临床症状, 提高患者生活质量. 现就神经递质调节药物在IBS应用策略、措施以及临床面临的挑战简述如下.
神经递质是指神经末梢合成和释放的特殊化学物质, 该物质能识别和结合于相应的受体, 随后通过一系列的信号转导途径, 最终产生生物学效应. 根据其化学结构可以分为若干大类[2](表1). 根据神经递质产生的部位不同, 又可以分为外周神经递质和中枢神经递质, 前者包括自主神经和躯体运动神经末梢释放的乙酰胆碱、去甲肾上腺素和肽类, 后者包括乙酰胆碱、单胺类、氨基酸类和肽类. 在IBS治疗中, 针对胆碱能类和单胺类神经递质及其受体调节药物的研究最多.
| 分类 | 主要成员 |
| 胆碱类 | 乙酰胆碱 |
| 单胺类 | 肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、5-HT |
| 肽类 | 阿片肽、脑肠肽、血管活性肠肽 |
| 氨基酸类 | 谷氨酸、甘氨酸、r-GABA |
| 嘌呤类 | 腺苷、ATP |
| 脂类 | 前列腺素、神经类固醇 |
| 气体类 | NO、CO |
IBS腹痛症状与肠平滑肌痉挛有关, 解痉药物可直接作用于胆碱能和平滑肌受体, 有效缓解IBS患者的腹痛和腹部不适, 并改善IBS总体症状, 是治疗IBS的常用的一类药物[3]. 以乙酰胆碱为配体的受体称为胆碱能受体, 胆碱能受体包括毒蕈碱受体(muscarine, M受体)和烟碱受体. 乙酰胆碱和M受体结合后, 可产生胆碱能纤维兴奋效应, 引起消化道平滑肌和支气管平滑肌收缩, 消化腺和汗腺分泌增加等. 抗胆碱药通过竞争性结合M型胆碱能受体而拮抗乙酰胆碱的作用, 松弛胃肠道和胆道平滑肌, 能有效缓解腹痛[4]. 研究[5]发现部分IBS患者可能存在胃结肠反射亢进, 出现餐后腹部疼痛, 这些反射部分由胆碱能神经所介导, 目前临床常用的解痉药物包括匹维溴铵、曲美布汀、山莨菪碱等. 其中曲美布汀具有双向调节作用, 在低运动状态下, 作用于肾上腺受体, 抑制肾上腺素释放, 增加运动节律, 在运动亢进时, 作用于胆碱能及阿片受体, 抑制乙酰胆碱释放, 从而抑制平滑肌运动[6]. 国外一项针对118例腹泻型IBS研究[7]发现, 丁溴山莨菪碱片和栓剂均能明显提高患者直肠疼痛阈值, 降低内脏高敏感性, 有效缓解患者的腹痛症状. 2012年发表的一项Meta分析[8]显示: 解痉药物(曲美布汀、匹维溴铵)能短期内缓解IBS腹痛和/或腹部不适, 降低腹泻频率和粪便硬度, 且安全性较高.
IBS患者常伴随着不同程度的精神心理障碍, 包括焦虑、抑郁、紧张、失眠和神经过敏等[9,10]. 三环类抗抑郁药可以抑制M受体和组胺受体, 发挥抗胆碱能作用, 减缓肠道内传输, 抑制肠道分泌和缓解腹痛, 多用于治疗腹泻型IBS[11,12], 对于中-重度IBS效果更佳[13]. 常用药物包括阿米替林、丙咪嗪等. 两项Meta分析[14,15]结果均提示: 小剂量三环类抗抑郁药可缓解IBS患者的腹痛、腹泻及焦虑抑郁等症状, 且不良反应发生率较低, 安全性良好. 需要指出的是: 抗胆碱能药物存在不同程度的不良反应, 如口干、面红、心率增快、视近物模糊等, 故只适合短期内缓解症状, 对提高患者生活质量、减少症状复发无明显帮助.
在功能性胃肠病罗马Ⅳ标准中IBS被定义为脑-肠互动异常, 强调其症状产生与CNS处理功能异常有关[1], 机体存在单胺类神经递质(如5-HT和去甲肾上腺素)水平异常. 目前认为抑郁的发生也与大脑中枢神经突触间的单胺类神经递质水平低下或相应受体数量不足或功能减低有关, 故对于常规药物治疗效果不佳的IBS患者, 当其出现明显的精神心理障碍, 通过服用抗抑郁药物来调节单胺类神经递质的含量, 即可同步改善消化道和焦虑抑郁症状, 其中研究较多的为5-HT及其受体激动剂或拮抗剂. 5-HT是一种重要的脑-肠轴神经递质, 主要由胃肠道嗜铬细胞和肠神经元合成, 对胃肠道的吸收、分泌、感觉和运动起重要作用[16]. 多数IBS患者体内的5-HT系统存在异常[17], 因而调节5-HT及其受体的药物应用最为广泛. 5-HT拥有7个受体亚家族和13种亚型, 其作用于不同受体亚型后产生的生理效应不尽相同. 根据作用的靶点和机制不同, 可以分为5-HT受体激动/拮抗剂、选择性5-HT再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI)和多靶点调节剂, 后者包括选择性5-HT及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor, SNRI)、去甲肾上腺素能及特异性5-HT能抗抑郁药(noradrenergic and specific serotonergic antidepressant, NaSSA)[18]. 各自代表性药物如表2.
| 分类 | 主要成员 |
| 5-HT受体激动/拮抗剂 | |
| 5-HT3受体拮抗剂 | 阿洛司琼、雷莫司琼 |
| 5-HT4受体激动剂 | 莫沙比利、普芦卡必利 |
| 5-HT4受体部分激动剂 | 替加色罗 |
| 5-HTlA受体部分激动剂 | 坦度螺酮 |
| SSRI | 氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰 |
| 多靶点调节药物 | |
| SNRI | 文拉法辛、度洛西汀 |
| NaSSA | 米氮平 |
| 其他 | 氟哌噻吨美利曲辛 |
5-HT3在内脏疼痛的发生过程扮演重要角色, 5-HT3受体拮抗剂与之结合后可发挥减轻疼痛、减慢肠道传输的作用. 阿洛司琼(alosetron)是选择性5-HT3受体拮抗剂, 能有效缓解腹泻型IBS总体症状以及腹痛、腹泻、排便窘迫感等症状[19,20], 其主要不良反应是便秘和结肠缺血的风险. 目前美国食品和药物管理局仅批准alosetron用于严重腹泻型的女性IBS患者. 同类新药雷莫司琼(ramosetron)治疗腹泻型IBS时亦能缓解腹部疼痛或不适, 显著改善大便性状, 对男女均有效, 且发生便秘及其他不良反应的几率低[21,22].
5-HT4受体是慢性便秘和便秘型IBS的重要治疗靶点. 经典药物莫沙必利(mosapride)属于5-HT4受体激动剂, 能够促进肠蠕动, 减少胃肠道产气, 增加排便频次, 有效缓解便秘型IBS的腹痛和腹胀症状[20], 在亚洲国家是广泛应用胃肠动力药物. 普芦卡必利(prucalopride)是新型的高选择性和高亲和力的5-HT4受体激动剂, 能兴奋肠肌间神经元的5-HT4受体释放乙酰胆碱, 显著促进小肠和结肠传输, 改善肠道动力和传输, 主要用于治疗慢性便秘患者[23,24], 亦可改善便秘型IBS患者的便秘及腹痛和/或腹部不适等症状[25,26].
5-HT-4受体部分激动剂替加色罗(tegaserod)可以促进结肠运动, 增加肠液分泌, 有利于大便排出, 并且能改善内脏敏感性, 有助于减轻腹痛[27]. 多项随机双盲、安慰剂对照研究[28,29]提示替加色罗明显增加患者结肠运动频率, 改善便秘型IBS的总体症状. tegaserod主要不良反应是腹泻和头痛, 由于其严重心血管事件发生率远高于安慰剂组(0.10% vs 0.01%), 该药于2007-03从美国退市[30,31].
5-HTlA受体位于胆碱能神经末梢和神经肌肉接头突触前, 激活后可使平滑肌松弛. 坦度螺酮属于第三代的非苯二氮卓类抗焦虑药, 与5-HTlA具有较强的亲和力. 坦度螺酮不仅能改善焦虑、抑郁等精神症状, 还能缓解脑-肠互动异常导致的常见的躯体症状[32], 适合伴有焦虑的腹泻型IBS患者, 且不良反应少, 耐受性良好[33].
这类药物的作用机制是通过抑制突触前神经元对5-HT的再摄取, 使得突触间隙5-HT浓度升高, 发挥抗焦虑和抑郁的双重作用. 便秘型IBS患者服用SSRI, 能降低患者的内脏敏感性, 缓解腹痛、腹胀等症状, 改善大便硬度, 并且其疗效的发挥不依赖于其抗焦虑、抗抑郁和对结肠感觉运动功能的影响[34,35]. 在循证医学方面, 以SSRI为代表的抗抑郁药在治疗IBS的有效性方面存在争议, 早些年国内一项Meta分析[36]纳入5项随机对照临床试验, 包含西酞普兰、氟西汀和帕罗西汀等药物, 结果显示SSRI对缓解IBS患者的总体症状与安慰剂相比并无明显差别. 而新近国外一项系统回顾和Meta分析[15]纳入了7项随机对照临床试验, 证实SSRI对IBS症状改善情况均优于安慰剂组. 期待进行更大规模的随机对照临床试验, 对SSIRs在治疗IBS的疗效及安全性进行再评价.
该类药物同时具有双重抑制5-HT和去甲肾上腺素再摄取的作用, 在高剂量时还产生对多巴胺摄取抑制作用, 相对于SSRI类药物, SNRI作用谱广, 有效率更高. 文拉法辛(venlafaxine)与匹维溴铵联用治疗腹泻型IBS可有效改善腹痛和腹泻症状, 但不良反应较多[37]. 多项小样本的病例对照研究[38,39]均证实度洛西汀(duloxetine)能有效提高合并抑郁或焦虑障碍IBS患者的生活质量(quality of life, QOL)和症状严重评分(symptom severity scale, SSS), 但SNRI类药物用于治疗IBS尚缺少随机、安慰剂对照的大样本临床研究支持.
代表药物为米氮平(mirtazapine), 其作用机制为拮抗中枢突触前膜α2肾上腺素能受体, 特异性阻滞突触后膜5-HT2和5-HT3受体, 增加去甲肾上腺素和5-HT的释放和神经传递, 用于治疗各种抑郁障碍, 能改善睡眠, 且抗胆碱能作用轻微. mirtazapine单药治疗IBS的研究多数为个案报道[40,41], 国内研究[42]发现mirtazapine治疗中-重度腹泻型IBS, 不仅能够改善患者焦虑抑郁症状, 并且明显提高QOL和SSS评分. mirtazapine与匹维溴铵联合治疗IBS, 患者腹痛、排便等单项症状改善和总体症状改善情况均优于单用匹维溴铵[43]. 目前NaSSA治疗IBS的研究较少, 临床数据有限.
氟哌噻吨美利曲辛(flupenthixol meditracen)是目前国内使用最广泛的治疗轻-中度焦虑抑郁药物, 是由小剂量氟哌噻吨和美利曲辛组成的复合制剂, 其中氟哌噻吨主要作用于突触前膜的多巴胺受体, 促进多巴胺的合成和释放, 增加突触间隙中多巴胺含量. 小剂量美利曲辛可抑制突触前膜对去甲肾上腺素和5-HT的再摄取作用, 提高突触间隙中单胺类神经递质的含量, 且氟哌噻吨可拮抗美利曲辛的抗胆碱作用, 美利曲辛可拮抗氟哌噻吨的锥体外系症状. 两类成分在治疗上起协同作用, 提高突触间隙多巴胺、去甲肾上腺素和5-HT的含量, 缓解抑郁焦虑状态. 国内一项荟萃分析[44]显示: 氟哌噻吨美利曲辛联合解痉类药物治疗IBS的效果优于单用解痉类药物, 推测氟哌噻吨美利曲辛能够降低内脏敏感性, 改善腹痛、腹胀、排便异常等症状. 即使无明显焦虑抑郁的腹泻型IBS患者在服用氟哌噻吨美利曲辛后, 也可明显缓解腹部症状, 且安全性良好[45].
IBS的发病受生物、心理、社会等多方面因素影响, 肠道动力异常和内脏高敏感是IBS的重要发病因素, 抑郁和焦虑等精神心理因素也与IBS患者症状的产生和加重存在密切关联. 由于不同患者的病因存在差异, 同一患者亦可存在多种病理生理异常, 导致患者临床症状的个体差异很大, 单一药物常难以改善患者的所有症状. 在功能性胃肠病罗马Ⅳ指南中强调需要结合患者个人情况, 如疾病诱因、临床表现, 伴随心理疾病和菌群变化特点等, 给予个体化治疗. IBS的治疗既要注重消化道症状的改善, 对症应用解痉药、促动力药、缓泻剂和止泻药等. 同时也要重视对IBS患者精神心理因素的干预, 作用于5-HT及其受体的神经递质调节药物以及抗抑郁药物不仅可缓解患者的胃肠道症状, 而且还能改善患者的焦虑抑郁情绪, 从而进一步提高患者的生活质量, 推荐短期应用于有显著焦虑情绪或行为的患者. 需要强调的是, 神经递质调节药物治疗IBS的研究存在样本量偏少、缺少安慰剂对照、入选标准和疗效评价标准存在差异等不足, 未来临床应用需要更多的循证医学证据支持.
肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)是以反复发作的腹痛、腹部不适伴排便习惯和/或性状改为主要症状的功能性胃肠病, 多数患者合并焦虑、抑郁和神经过敏等症状. IBS治疗的目的是改善或缓解症状, 适时进行精神心理干预, 以患者提高生活质量.
IBS常规治疗药物包括解痉药、促动力药、缓泻剂和止泻药等. 由于IBS患者常伴随不同程度焦虑-抑郁状态, 作用于神经递质及其受体的解痉类和抗焦虑抑郁药物有助于降低患者内脏高敏感性、改善腹部症状.
在功能性胃肠病罗马Ⅳ标准中, 功能性胃肠病又被称为肠-脑互动异常, IBS症状的产生与胃肠动力紊乱、内脏高敏感性、黏膜和免疫功能的改变、肠道菌群的改变, 以及中枢神经系统和肠道神经系统的交互作用处理功能异常有关.
本文对目前临床常用的调节神经递质及其受体的药物进行系统的梳理, 分门别类阐述, 对于已退市和新上市的药物亦进行了评价和展望. 文章最后指出治疗IBS药物的疗效和安全性仍需要更多循证医学的证据.
本文结合大量最新国外文献, 阐述了神经递质及其受体调节药物治疗IBS最新研究进展, 对于临床工作具有指导意义.
神经递质: 指神经末梢合成和释放的特殊化学物质, 该物质能识别和结合于相应的受体, 随后通过一系列的信号转导途径, 最终产生生物学效应.
本文介绍了神经递质分类, 分别就胆碱能受体药物、单胺类受体及其受体调节药物以及抗抑郁复合剂在IBS治疗中的应用进行了总结评价. 文章内容切题、思路较清晰, 条理分明, 本文对IBS的临床诊治有参考意义.
刘春斌, 教授, 南宁市第一人民医院(广西医科大学第五附属医院); 罗和生, 教授, 武汉大学人民医院消化内科; 潘秀珍, 教授, 主任医师, 福建省立医院消化科; 王小众, 教授, 福建医科大学附属协和医院消化内科
手稿来源: 邀请约稿
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 河北省
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编辑:闫晋利 电编:杜冉冉
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