修回日期: 2017-08-21
接受日期: 2017-08-30
在线出版日期: 2017-11-08
提高慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)患者内科治愈率的关键之一是早期识别具有肝衰竭趋向的慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)患者, 阻断其病情进展, 但目前国内外对具有较大肝衰竭倾向的CHB患者尚无统一定义. 国内学者把CHB患者进展为ACLF这一过程称为CHB重症化, 因CHB患者临床转归具有不确定性, 为早期发现肝衰竭, 把进展为肝衰竭可能性较大的CHB患者筛选出来定义为重症化CHB较为合理. 临床上如何识别重症化CHB患者尚无统一的判断标准, 因此, 迫切需要结合基线肝损伤程度及其动态变化制定出重症化CHB的判断标准. 本文对目前重症化CHB的识别及管理进行了述评.
核心提要: 慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)患者病情加重进展为慢加急性肝衰竭这一过程称为乙型肝炎重症化. 临床上如何识别重症化CHB患者尚无统一的方法, 本文对目前重症化CHB的判断标准及管理进行了文献综述.
引文著录: 林世德, 任艺, 刘璐璐. 重症化慢性乙型肝炎患者的识别与管理. 世界华人消化杂志 2017; 25(31): 2747-2753
Revised: August 21, 2017
Accepted: August 30, 2017
Published online: November 8, 2017
Some patients with chronic hepatitis B (CHB) have a high risk to progress to acute-on-chronic liver failure (ACLF). Early identification and intervention of this group of patients are important to improve their prognosis. In China, the progression from CHB to ACLF has been termed severe acute exacerbation (SAE) of CHB. However, due to the fact that it is difficult to predict the outcomes of patients with CHB, it is reasonable to include these patients who have a high tendency to progress to ACLF as patients with SAE of CHB. It remains unclear how to identify this progression in patients with SAE of CHB. Therefore, it is needed to establish uniform criteria to identify patients with SAE. In this review, we discuss the identification and management of patients with SAE of CHB.
- Citation: Lin SD, Ren Y, Liu LL. Identification and management of patients with severe exacerbation of chronic hepatitis B. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2017; 25(31): 2747-2753
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v25/i31/2747.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v25.i31.2747
经过乙型肝炎疫苗的广泛应用, 乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)在国内的传播得到了有效遏制, 新增的慢性HBV感染者明显减少[1]. 但由于目前尚无彻底清除HBV的有效方法, 既往慢性HBV感染者随着年龄增长, 感染时间延长肝脏纤维化、甚至肝硬化、肝癌的发生率明显增加, 因此, 由HBV感染带来的疾病负担在全球范围内并没有减轻, 每年死于肝硬化、肝衰竭、肝癌等终末期肝病的患者还在逐年增加[2]. 因此, 在未来相当长的时间内慢性HBV感染仍是严重威胁人类健康的重要疾病之一.
慢性HBV感染者由于长期携带病毒, HBV与人体免疫系统达到了一种相对平衡, 这一平衡可因多种原因被打破而引起肝脏炎症复发[3]. 常见的引起肝炎复发的因素包括HBV复制水平增加[4,5]、免疫抑制及化学治疗[6]、干扰素及核苷(酸)类抗病毒治疗[7]、HBV基因变异[8,9], 合并其他嗜肝及非嗜肝病毒感染等[10,11]. 临床上更多的慢性HBV感染者肝炎复发找不到明确的诱因, 称为自发性复发, 这些患者多处于慢性HBV感染免疫清除期, 有研究[12,13]发现在多数自发性复发患者肝炎复发前HBV复制水平增加.
慢性HBV感染者肝炎复发后表现为不同程度的肝脏炎症, 从轻度炎症到大面积肝组织炎症坏死, 甚至出现肝功能失代偿(肝性脑病、腹水)而进展为慢加急性肝衰竭(acute on chronic liver failure, ACLF). 目前国内外对ACLF尚缺乏有效的内科治疗方法, 肝移植虽然有效, 但因供体不足等原因使肝移植在我国难以普及, 如得不到肝移植治疗ACLF患者的死亡率可高达50%-80%[14,15].
ACLF患者表现为肝脏损伤逐渐加重的过程, 患者往往以慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)起病, 之后加重为重度CHB, 然后再进展为肝衰竭前期及肝衰竭, 这一过程被称为CHB重症化[16-18]. 近几年国内外学者普遍认为提高肝衰竭患者内科治疗生存率的关键之一是早期发现具有肝衰竭趋向CHB患者, 进行早期干预. CHB患者在进展为肝衰竭之前存在一段救治的"黄金窗", 如能在这一时间段采取有效的治疗方法, 阻断病情进展, 将会明显降低CHB进展为肝衰竭的机会并最终降低肝衰竭患者死亡率[19]. 早期发现肝衰竭需要早期识别具有肝衰竭倾向的CHB患者.
乙型肝炎重症化主要指慢性HBV感染者(HBV携带者、CHB患者及HBV相关肝硬化患者)向肝衰竭、肝硬化失代偿、肝癌等终末期肝病进展这一过程, 涉及的范围较广[17]. 对于CHB患者来说进展为ACLF是临床上最常见的重症化表现, 因此, 本文主要讨论CHB患者进展为ACLF这一重症化过程. 目前对重症化CHB没有统一的定义, 严格地说向ACLF进展的CHB患者可称为重症化CHB患者. 但是, 由于CHB患者临床转归具有很大的不确定性, 为早期识别具有肝衰竭倾向的CHB患者, 把进展为肝衰竭可能性较大的CHB患者筛选出来, 定义为重症化CHB患者较为合理.
重症化CHB是ACLF的高危人群, 是进展为ACLF的必经阶段, 但在临床上如何早期识别重症化CHB患者尚无统一的判断标准. 由于重症化CHB患者肝脏损伤是逐渐加重的过程, 临床上需要结合基线肝损伤程度及肝损害的动态变化作出综合判断. 但由于在不同肝损伤程度CHB患者发生肝衰竭的危险因素不同[20-22], 给制定重症化CHB的判断标准带来了很大的困难.
首先, 如何根据基线肝损伤程度早期识别具有肝衰竭趋向的重症化CHB患者目前尚无统一标准. CHB患者起病后肝脏损伤越重发展为肝衰竭的可能性越大[23], 我国2001年《病毒性肝炎防治指南》将CHB分为轻、中、重度, 对重度的定义是: 有明显或持续肝炎症状, 如乏力、纳差、腹胀、便泄等, 可伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣或肝脾肿大而排除其他原因且无门脉高压者, 实验室检查血清丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)反复或持续升高, 白蛋白(albumin, ALB)降低、丙种球蛋白(globulin, GLB)明显升高、ALB/GLB比例异常, 凡ALB≤32 g/L, 总胆红素(total bililubin, TBil)>85.5 μmol/L、凝血酶原活动度(prothrombin time activity, PTA)40%-60%三项检测中有一项达到上述标准者即可诊断为重度[24]. 2001年制定此标准时尚未提出ACLF的概念, 因此, 此标准不是为了早期发现ACLF而制定的, 另外, 此判断标准未包含ALT, 由于ACLF患者是在慢性肝病基础上肝炎急性加重进展而来, 而慢性肝病急性加重早期多表现为ALT升高, 因此, 这一判断指标不符合早期ACLF的病理特点. 之后更新的CHB防治指南未对CHB患者肝损伤程度进行分度[25].
在日本、香港和台湾有学者[20,26,27]提出了CHB急性加重(acute exacerbation, AE)或严重急性加重(severe acute exacerbation, SAE)的概念, 判断标准包括ALT≥5-10倍正常上线(upper limit of normal, ULN)、TBil≥5-10倍ULN和/或PTA≤60%-70%, 判断标准也尚未统一. 有报道[22,28]CHB患者AE或SAE的年发生率可以高达30%, 其中有10%-30%的患者会进展为肝功能失代偿. 由于此判断标准强调在慢性肝病的基础上肝炎急性加重, 更符合早期ACLF的临床特点, 但对AE或SAE CHB进展为肝衰竭的危险因素目前研究较少, 是否可以作为CHB重症化患者的判断标准尚有待进一步研究.
为了早期识别肝衰竭的临床及生化特征, 近几年国内学者[29]对肝衰竭前期患者的临床及生化特征进行了分析研究, 提出了多个肝衰竭前期的判断指标. 张辉艳等[30]发现血浆凝血功能国际标准化比值(international normalized ratio, INR)≥1.30; 血清天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate transaminase, AST)≥10×ULN且TBil)≥51.3 μmol/L, 或者血清TBil≥342.0 μmol/L的CHB患者肝衰竭发生率超过70%. 2012年中华医学会肝脏病学会提出的肝衰竭前期标准为: (1)具有明显的乏力及消化系统症状如恶心、腹胀、呕吐等; (2)短时间内黄疸进行性加深, TBil≥5.0 mg/dL但≤10.0 mg/dL, 或每日TBil上升>1.0 mg/dL; (3)40.0%≤PTA≤50.0%或1.50≤INR≤1.60[25]. 由此可见目前对肝衰竭前期也缺乏统一的判断标准, 另外, 由于这些标准都非常临近肝衰竭, 在临床上的应用价值有待进一步证实.
其次, 也尚无根据肝功能动态变化早期识别重症化CHB的统一标准. 刘明等[31]发现CHB重度患者PT、INR、TBil最大增加速率是进展为肝衰竭的危险因素. 另外还有研究[23,32]发现CHB AE或SAE患者TBil及HBV DNA的动态变化与CHB患者进展为肝衰竭有关.
总之, 目前无论在基线肝损伤程度或在肝功能动态变化方面缺乏统一的识别重症化CHB标准, 不利于肝衰竭的早期发现. 因此, 临床上需要根据基线肝损伤程度制定出统一判断标准, 筛选出发生肝衰竭的高危人群, 再结合其肝损伤的动态变化判断重症化CHB.
重症化CHB患者临床转归具有很大的不确定性, 目前对重症化CHB患者进展为肝衰竭的危险因素研究较少, 并且因纳入患者的诊断标准不一样而得出了不同的结论.
Yuan等[8]对47例ALT≥2倍ULN的CHB患者(其中23例合并肝硬化)入院后转归分析发现, 17例(36.2%)死亡或进行肝移植, 合并肝硬化及PT≥30 s是患者加重或死亡的高危因素, ALB≤35 g/L及TBil≥200 μmol/L的患者死亡率达到92.3%. Zhang等[33]纳入285例TBil≥51 μmol/L及40%≤PTA≤70%的慢性肝病患者, 其中133例病因为HBV感染, 241(84.56%)例合并肝硬化, 入院后107例患者进展为肝衰竭, 发现基线TBil、终末期肝病模型(model for end-stage liver disease, MELD)评分、PTA最大变化速率及Child-Turcotte-Pugh评分是进展为肝衰竭的独立危险因素. Tsubota等[34]对慢性HBV感染者急性加重(TBil≥51 μmol/L及PTA≤70%)使用拉米夫定治疗, 发现24%接受拉米夫定治疗及28%未接受拉米夫定治疗的患者入院后进展为肝衰竭, TBil≥6 mg/dL、合并肝硬化及PTA<40%是进展为肝衰竭的独立危险因素.
已有很多研究[35,36]证实慢性HBV感染者HBV DNA水平与肝硬化、肝癌等终末期肝病的发生率呈正相关, 但对HBV DNA水平是否决定肝衰竭、肝硬化等终末期肝病患者短期预后尚无统一结论[37,38]. 对HBV DNA水平在重症化CHB患者进展为肝衰竭过程中的作用也尚未明确[39], 但多数研究结果提示高水平HBV DNA是重症化CHB患者进展为肝衰竭的独立危险因素. Jeng等[40]对110例急性加重CHB患者(ALT≥5ULN)调查发现, 5.1%进一步加重进展为肝功能失代偿, TBil、PTA、HBV DNA与进展为肝功能失代偿有关, 其中HBV DNA水平是进展为肝功能失代偿的唯一独立危险因素, HBV DNA≥1.55×109拷贝/mL时预测肝功能失代偿的敏感性达到85.7%, 特异性达到85.5%. Hsu等[28]发现慢性HBV感染者急性加重(ALT≥10ULN)进展为肝衰竭主要与凝血功能障碍相关, 但在INR≤1.7的患者HBV DNA是决定病情进展的关键因素. Garg等[32]也发现在替诺福韦治疗的ACLF患者中前2 wk HBV DNA水平下降超过2 Logs是决定预后的关键因素.
由于目前对重症化CHB尚无统一的判断标准, 治疗经验多来源于对CHB AE、SAE患者或ACLF患者的管理经验, 很多治疗方法的有效性尚有待确定. 预防肝功能失代偿及肝衰竭的发生是治疗的重点, 对合并有以上高危因素的重症化CHB患者要更密切监测其肝损伤程度的变化, 一旦出现向肝功能失代偿或肝衰竭进展的倾向, 及早强化治疗, 阻止肝衰竭发生.
虽然对HBV DNA水平与重症化CHB患者短期内进展为ACLF的关系尚未明确, 但有很多研究[37,38]表明核苷类抗病毒药物可以提高重症化CHB及ACLF患者近期及远期预后, 抗病毒治疗使用越早越好, 有研究[41]表明在胆红素上升达到20 mg/dL之前核苷类抗病毒治疗有效, 胆红素超过20 mg/dL后再使用不能提高近期预后. 另有研究[42]表明在MELD积分<30分的ACLF患者拉米夫定可以改善预后, 提示在肝脏大面积损伤启动前治疗效果较好, 一旦接近肝衰竭治疗效果将大大下降.
在抗病毒药物的选择上, 多数学者推荐使用恩替卡韦、替诺福韦等具有高耐药屏障的抗病毒药物. 2011年有报道恩替卡韦治疗CHB AE患者48 wk的死亡率为19%, 而之前用拉米夫定治疗的患者死亡率为4%[43], 认为拉米夫定较恩替卡韦在提高预后上具有优势. 2014年台湾学者对拉米夫定及恩替卡韦治疗CHB SAE患者预后进行了回顾性分析发现, 24 wk拉米夫定治疗组死亡率高于恩替卡韦治疗组, 恩替卡韦治疗组病毒抑制更彻底, 但经过对合并肝性脑病、腹水及MELD评分进行调整后, 两组患者死亡率没有明显差异. 在一项Meta分析[44]中, 拉米夫定与恩替卡韦治疗CHB SAE患者的疗效也没有明显差异. 2006年Lange等[45]报道在16例恩替卡韦治疗肝硬化及MELD>20的晚期肝病患者中有5例发生了乳酸酸中毒, 在后来的Meta分析[44]中发现拉米夫定与恩替卡韦的不良反应没有差异. 因而, 恩替卡韦在重症化CHB患者中的使用是有效而安全的.
重症化CHB患者应绝对卧床休息, 临床医生应严密观察患者消化系统症状及精神状态的变化, 注意水、电解质平衡及必要营养的补充. 由于部分重症化患者合并有细菌感染, 仔细检查可能的感染部位, 及时控制感染. 密切监测凝血功能及肝功能的变化, 反复输注新鲜血浆防止肝功能失代偿. 对部分肝损伤较重、病情进展快的重症化患者虽然没有达到肝衰竭诊断, 早期行血浆置换术等非生物人工肝治疗可能有一定的疗效.
多数学者主张糖皮质激素在乙型肝炎相关肝衰竭早期短期使用具有抑制过强的炎症反应, 保护肝细胞等作用[46], 肝衰竭晚期使用则弊大于利[47]. 在重症化CHB患者中糖皮质激素能不能阻止肝脏炎症进展, 降低肝衰竭发生率目前尚无研究. 有报道在肝衰竭前期短期使用糖皮质激素可以降低患者死亡率[46,48-50], 但对糖皮质激素的使用时间及剂量等目前尚无统一的推荐意见.
CHB患者治疗的主要目标是预防终末期肝病的发生, ACLF是我国常见的终末期肝病和CHB患者最常见的死亡原因, 具有起病隐匿, 病情加重快速等特点. 提高ACLF患者内科治愈率的关键之一是早期识别具有肝衰竭趋向的CHB患者, 阻断其病情进展. 目前国内把CHB患者病情加重进展为ACLF这一过程称为乙型肝炎重症化, 因CHB患者临床转归具有不确定性, 为早期发现肝衰竭, 把进展为肝衰竭可能性较大的CHB患者筛选出来定义为重症化CHB较为合理. 通过对重症化CHB患者的强化管理可能是目前我国降低肝衰竭发病率及死亡率的有效方法之一.
提高慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)患者内科治愈率的关键之一是早期识别具有肝衰竭趋向的慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)患者, 阻断其病情进展, 临床上如何识别具有肝衰竭趋向的CHB患者尚无统一的方法.
ACLF的早期诊断与治疗是近几年肝病领域的研究热点, 本文总结了重症化CHB患者的早期识别与管理, 具有较好的新颖性.
目前对乙型肝炎重症化相关机制的研究较多, 但临床上如何早期识别重症化CHB患者的报道较少.
临床上如何早期识别重症化CHB患者尚无统一的判断标准. 本文提出根据CHB患者基线肝损伤程度制定一个判断标准, 筛选出ACLF的高危人群, 再结合其肝损伤的动态变化早期识别重症化CHB患者.
临床上准确作出重症化CHB判断、早期识别重症化CHB患者, 通过强化管理预防肝衰竭发生.
丁岗强, 副主任医师, 河南省人民医院感染病科; 何松, 主任医师, 副教授, 南通市肿瘤医院; 孔德润, 教授, 安徽医科大学第一附属医院消化科; 沈美龙, 主任医师, 泰州市人民医院肝病科; 谭文婷, 第三军医大学西南医院全军感染病研究所
本文对当前重症化CHB的诊断与治疗情况进行综述, 具有一定的临床意义.
手稿来源: 邀请约稿
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 贵州省
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编辑:闫晋利 电编:李瑞芳
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