修回日期: 2017-08-09
接受日期: 2017-08-23
在线出版日期: 2017-10-28
乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染是一个全球性的健康问题, 母婴传播是HBV慢性感染的最主要原因. 即使经正规的主、被动联合免疫, 极大地减少了HBV垂直传播, 但乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen, HBeAg)阳性孕妇的新生儿仍有8%-10%会发生慢性感染. 研究显示, 母体血清高HBV DNA水平和HBeAg阳性可能与HBV垂直传播有关, 而阻断HBV母婴传播的问题也一直是临床医师必须面对和亟待解决的实际问题, 但针对乙型肝炎孕妇的抗病毒治疗指征、药物选择、服药开始与停止的时间、产后哺乳等相关问题, 目前仍然存在很大的争议. 本文将针对HBV母婴阻断的国内外研究现状及存在的争议作一综述以供参考.
核心提要: 阻断乙型肝炎病毒母婴传播的问题一直是临床医师必须面对和亟待解决的实际问题, 但针对乙型肝炎孕妇的抗病毒治疗指征、药物选择、服药开始与停止的时间、产后哺乳等相关方面, 目前仍然存在很大的争议.
引文著录: 李舣婷, 林潮双. 慢性乙型肝炎病毒母婴阻断的研究现状与争议. 世界华人消化杂志 2017; 25(30): 2672-2680
Revised: August 9, 2017
Accepted: August 23, 2017
Published online: October 28, 2017
Hepatitis B virus (HBV) infection is a global health problem. Mother-to-child transmission (MTCT, also known as vertical transmission) is the main cause of chronic HBV infection. Although combined active and passive immunization has greatly reduced the vertical transmission of HBV, about 8%-10% of newborns still acquire HBV infection, especially those from hepatitis B e antigen (HBeAg) positive mothers. Previous studies have shown that high levels of HBV DNA and positive HBeAg in serum of pregnant woman may be related to the vertical transmission of HBV. Thus, the prevention of MTCT of HBV has always been a practical question that clinicians must face and urgently needs to solve. However, there is still much controversy over the following aspects: indications of antiviral therapy, drug choice, timing of initiating and ending of antiviral agents, postpartum breast-feeding and so on. This review focuses on the consensus and controversy regarding the prevention of the vertical transmission of HBV.
- Citation: Li YT, Lin CS. Prevention of mother-to-child transmission of hepatitis B virus: Research progress and controversy. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2017; 25(30): 2672-2680
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v25/i30/2672.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v25.i30.2672
乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染呈世界性流行, 全球约有20亿人曾感染HBV[1], 我国更是HBV感染的高发区, 约有9300万人是慢性HBV感染者[2]. 在我国, HBV的主要传播途径是母婴传播, 传播方式有宫内感染、产时感染和产后感染3种, 即使经正规的主、被动联合免疫, 极大地减少了HBV垂直传播, 但乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen, HBeAg)阳性孕妇的新生儿仍有8%-10%发生慢性感染[3]. 妊娠合并HBV感染易发生妊高症、胎盘早剥、胎膜早破、早产及产后出血等[4], 肝功能异常对妊娠并发症的发生也有显著影响[3]. 目前普遍认为, 血清HBV DNA水平是HBV母婴传播最重要的高危因素和预测指标, 有不少研究发现, HBeAg阳性也可能与HBV垂直传播有关[5,6], HBeAg阳性母亲的新生儿更易获得感染[7,8]. 因此, 阻断HBV母婴传播的问题一直是严峻的挑战, 也是临床医师必须面对和亟待解决的实际问题. 近年来, 越来越多的学者致力于这方面的研究, 究竟是否需要降低乙型肝炎孕妇的病毒载量、如何合理地选用抗病毒药物以及用药时机、分娩后是否可以停用抗病毒药、何时停用、是否可以哺乳等相关问题, 目前仍然存在很大的争议. 本文将针对HBV母婴阻断的国内外研究现状及存在的争议作一综述以供参考.
免疫耐受期妊娠患者HBV DNA高载量是母婴传播的高危因素之一, 有大量研究[6,9,10]指出, HBV垂直传播与母体病毒载量呈线性关系, 分娩时HBV DNA≥2×106 IU/mL的母亲母婴传播的发生率高于HBV DNA<2×106 IU/mL的母亲[5,6,9-14]. 另有文献报道[5-8,15], HBeAg阳性也可能与HBV垂直传播有关. Wiseman等[5]的研究中有9%的婴儿免疫失败, 都只发生在HBV DNA≥108 IU/mL且HBeAg阳性的母亲所出生的婴儿中. Zou等[6]也得出相似结论. 这些研究表明, 乙型肝炎高病毒载量和HBeAg阳性可增加HBV母婴传播的风险, 尽管高HBV DNA在不同的研究中定义不同, 但综合来看, HBV DNA>106 IU/mL, 以及HBeAg阳性, 可以作为衡量宫内感染率高低的指标. 我国2015年《慢性乙型肝炎防治指南》[16]推荐, 妊娠慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)患者HBV DNA>106 IU/mL, 在充分告知风险等情况下, 建议行抗病毒治疗. 另外, 不少文献报道[12,13,17,18]虽然在怀孕期间进行了抗病毒治疗, 仍会发生母婴传播. 因此, 世界卫生组织(World Health Organization, WHO)的指导方针[19]认为, 妊娠母体施以抗病毒治疗的有效性尤其安全性证据尚不足, 因而不建议常规使用抗病毒治疗来阻断母婴传播.
有观点认为CHB不影响妊娠结局[20], 反之, 怀孕对CHB的病程也没有影响[21]. 但是近年来, 韩国荣等[22]研究证实孕期抗病毒治疗可使丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)复常, 阻止疾病进展. 具体来说, 对HBV DNA>105-6 IU/mL、ALT>2倍正常上限以上或者有明显肝纤维化的孕妇, 在妊娠中晚期行抗病毒治疗, 可降低ALT, 使肝炎活动缓解. Pan等[23]的研究发现, 对HBV DNA>2×106 IU/mL有乙型肝炎病毒活动的孕妇予口服替比夫定(telbivudine, LdT), 产后7 mo时婴儿的感染率低于对照组(0% vs 8.6%, P = 0.029), ALT复常率高于对照组(92% vs 71%, P = 0.008). 该作者的另一项研究[24]发现, 产后4 wk时停用替诺福韦(tenofovir disoproxil fumarate, TDF)的CHB孕妇, ALT升高的频率高于未服药对照组(45% vs 30%, P = 0.03).
由于妊娠本身肝脏负担加重, 妊娠期间可出现肝功能异常. 因此, 孕期发生肝功能异常, 应根据具体情况进行处理: 对于轻度肝功能损害的患者, 应排除其他原因所致肝病, 可嘱孕妇注意休息, 密切监测肝功能, ALT没有继续升高者, 可继续妊娠, 同时继续监测肝功能变化[16]; 对于CHB活动、病情较重, ALT明显升高并呈上升趋势, 尤其出现黄疸、凝血功能异常的孕妇, 应警惕其转为重型肝炎, 及时开始抗病毒治疗不失为一项有效的措施. 对于重型肝炎、肝硬化合并妊娠的患者应尽早转至经验丰富的专科医院进行治疗[3].
近些年来已有多项循证医学证据证实妊娠期给予口服抗HBV药物的有效性和安全性, 主要包括美国食品和药品管理局认证[14]的妊娠B级抗病毒药物LdT和TDF, 鉴于拉米夫定(lamivudine, LAM)在临床应用中的安全数据不断增加, 美国国立卫生研究院将LAM升级为妊娠B级药物[22]. 目前国内外多项指南和专家共识[3,16,25-29]都推荐, 对于HBV DNA>2×106 IU/mL的CHB孕妇, 可使用TDF、LdT或者LAM作为抗病毒药物, 以减少母婴传播.
LAM是国内外最早被研究的抗病毒药物. 近年来, 大多数研究[30,31]发现, LAM可以降低高病毒载量CHB孕妇的HBV DNA, 从而发挥阻断母婴传播的功效. 然而早些时候一项大型随机双盲对照试验[17]却得出相反的结论, 发现母婴传播的发生率在LAM组(6%)和安慰剂组(12%)无显著性差异(P = 0.37), 但这可能与婴儿较高的失访率有关. 另一篇荟萃分析[31]也发现, LAM对HBV DNA>108 IU/mL的CHB患者HBV的传播没有影响. 此外, 还有研究[32]指出即使短时间使用LAM, 也会引发其耐药性. 因此, 由于耐药性的问题及抗病毒疗效相对不佳, 目前, LAM不再是阻断慢性HBV母婴传播的一线选择.
与LAM相比, LdT在抗病毒治疗中, 具有相对较高的疗效和耐药屏障[33,34]. 2016年, 我国学者[35]对LdT的长期疗效和安全性进行了长达5年的研究和随访, 在该项前瞻性试验中, 210例妊娠20-32 wk的CHB患者(HBV DNA>2×106 IU/mL、HBeAg阳性)给予LdT治疗, 并对最终出生的214名婴儿进行追踪, 结果表明, LdT组出生的婴儿在1岁后乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg)均为阴性, 并且所有婴儿外周血中均能测到有效浓度的抗-HBs抗体, 随访的5年中, 这些婴儿的生长发育和智力发育均正常. 来自国内外的其他几项研究[11,23,30,36-38]也支持LdT能够显著降低HBV的垂直传播, 并且没有观察到明显的不良反应. 还有研究[39]发现, 和LAM相比, LdT可以使CHB孕妇在分娩时HBV DNA和HBeAg水平降得更低(P<0.05), 但两种药物的阻断率都达到了100%, 且在母婴传播的产时感染、宫内感染和免疫失败率等方面都没有差异.
然而, LdT引发肌病和肌炎的潜在风险稍高[40]. 有学者[21]发现, 妊娠期进行LdT治疗后有1.6%的患者出现轻度肌酸激酶(creatine kinase, CK)升高, 然而, 由于这些患者心电图无异常且无临床症状, 并在停药后恢复正常, 多数因母婴阻断目的服用抗病毒药的孕妇均为短期服药, 因此其不具有重要意义. 但有文献指出[11,23,36], 尽管LdT可以安全有效地减少母婴垂直传播, 但是在长期治疗方面, LdT的抗HBV耐药性可能不如TDF. 因此在妊娠中后期使用LdT治疗, 虽然能安全阻断HBV的母婴传播, 然而, 仍需要高质量、大规模和随机对照的试验来确定LdT在妊娠期高病毒载量CHB孕妇中, 预防HBV母婴传播的长期功效和安全性.
目前, TDF已经被批准用于人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染孕妇的抗病毒治疗[19], 而TDF也以其有效性和安全性成为了近年来推荐的妊娠期一线抗病毒药物. 最近1篇发表在《新英格兰医学杂志》上的多中心、前瞻性和随机对照的研究[24]提供了有力的证据, 该研究表明TDF可以显著阻断HBV的母婴传播, 并且没有增加胎儿的先天性畸形比率和早产率, 生长发育情况和阿普加评分无异常, 也没有增加产妇产后出血等不良事件的发生. 近年来关于TDF在妊娠期抗病毒治疗的研究逐渐增多, 不少学者[12,13,30,36,41,42]都对TDF的功效给予肯定. 此外, Greenup等[13]发现, 与LAM相比, TDF抗病毒效果更好, 治疗失败率更小, 但该项试验中婴儿的失访率较高(对照组为50.0%, TDF组为24.1%). 美国的一项系统评价和荟萃分析[30]指出TDF主要降低CHB孕妇产时(1个队列, RR = 1.8, 95%CI: 1.3-2.6)的病毒量.
尽管多数学者认同TDF能有效降低HBV母婴传播, 却有不少研究发现, 经TDF治疗后, CHB孕妇的CK水平和ALT水平会升高[24,42,43], 停药后可能发生肝炎发作[44]. 但CK升高的患者一般没有临床症状且心电图正常, 因此认为其没有意义[24]. 此外, TDF的不良反应中可能存在有轻微的肾毒性, 如肾清除率降低、肾小管缺陷等[45]. 还有学者[46]观察到HIV感染的儿童长期服用TDF后有骨密度降低和骨质疏松的现象, 这可能与TDF影响血磷代谢有关[47]. 另有报道[48]称, 感染猿猴免疫缺损病毒的妊娠动物(猴)使用TDF 2 mo后可能会出现胚胎生长迟缓、骨密度降低. 虽然目前有研究[41,42]显示在CHB孕妇妊娠中后期使用TDF抗病毒治疗后, 没有发现母体明显的肾毒性和钙离子水平的异常, 新生儿出生缺陷和生长发育状况也均与对照组相当, 但这可能与例数较少、随访时间较短等有关, 因此仍应警惕这些抗病毒药物对孕妇及婴儿的可能潜在风险, 不仅需要在抗病毒治疗期间和结束后, 连续监测母体肝脏生化指标的变化和婴儿的生长发育状况, 还需以严格设计的长期、大样本、多中心的临床研究进一步验证核苷(酸)类似物阻断母婴传播的有效性和安全性.
目前, 对于在妊娠中后期应用抗病毒药物阻断高病毒载量CHB孕妇的母婴传播, 是普遍被接受和认可的[3,16,25-29], 但对于何时开始用药问题, 不同学者有不同的声音. 我国的黄海燕等[49]认为, 对孕妇进行抗病毒治疗时间越早, 母婴阻断率越高; 美国的Tran等[50]也认为应在孕妇怀孕早期改善其异常的血清学和病毒学状况; 邱波等[51]发现孕前口服LdT至HBV DNA阴性时受孕可以完全阻断HBV母婴宫内传播, 有较好的孕妇和新生儿安全性. 而北美的一项研究[41]发现, 在没有早产威胁的情况下, 从妊娠中期开始服用TDF较为适合, 并使产前TDF暴露最小化. 还有研究[38]发现, 早期使用抗病毒药物对于免疫耐受期孕妇是不必要的.
我国指南(2015版)[16]提出抗病毒治疗于产后1-3 mo停药, 后改为产后1 mo内停药, 停药后可母乳喂养. 最近, 欧洲肝脏研究学会2017版指南[27]建议, TDF抗病毒治疗应持续至分娩后12 wk. 《亚太肝病学会乙型肝炎管理的临床实践指南(2015年更新)》[52]指出, 无停药禁忌证时, 核苷(酸)类抗病毒药物可在分娩时及哺乳期停用. 因此, 在目前评估抗病毒药物疗效的前瞻性研究中, 关于何时服药及停药的时间不尽相同, 鉴于此, 这也是目前争议最多的问题, 需要更多长期、高质量的研究来提供证据.
不同分娩方式对HBV的母婴垂直传播是否有影响, 不仅患者存有疑虑, 临床研究也观点不一. 以往认为, 新生儿感染HBV是由于胎儿在自然分娩过程中, 接触或吸入了母亲的羊水、血液等[24,53], 或因子宫收缩时胎盘绒毛血管破裂, 致使少量母血渗入胎儿血循环, 从而可能导致产前宫内传播[54], 因此阴道自然分娩与剖宫产相比较, 婴儿黏膜直接与母体液体或血液接触[55], 母血HBsAg渗透到婴儿的量明显增多[54], 增加了婴儿感染的机会, 因而有认为剖宫产有可能降低HBV的传播风险[54]. Pan等[56]和Zou等[57]的研究也提出, 与紧急剖宫产或阴道分娩相比, 选择性剖腹产明显降低HBV垂直传播率. 我国有学者指出, HBV DNA较低时分娩方式对母婴传播影响不大, HBV DNA较高时阴道分娩更容易发生HBV母婴垂直传播, 因此建议高病毒载量孕妇选择剖宫产分娩[58].
相反, 有些研究[59,60]却指出, 不同的分娩方式对HBV母婴阻断效果无明显影响, 剖宫产和阴道分娩之间母婴传播的发生率没有差异. 此外, 美国母胎医学会指南[25]不建议进行仅以 "减少HBV垂直传播"为目的剖宫产. 另有专家共识[3]认为, 与阴道分娩相比, 剖宫产分娩方式并不能降低HBV阻断失败率或宫内感染率. 由此可见, 降低HBV母婴垂直传播率的分娩方式目前确实存在争议, 但我们可以尽可能采取措施来减少HBV的母婴传播: 例如在妊娠中后期对高病毒载量孕妇进行抗病毒治疗[16]; 对于需要进行侵入性产前检查的孕妇, 应向其说明在病毒载量较高时存在HBV宫内感染的风险[25]; 尽可能避免会损害胎儿皮肤完整性的行为, 如血液采样等; 尽早快速清洁分娩后新生儿呼吸道、口腔和皮肤, 降低传染物暴露几率[59]; 新生儿出生后12 h内接种乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白(hepatitis B immunoglobulin, HBIG)[25]等, 以期最大程度地减少HBV的母婴垂直传播.
关于乙型肝炎阳性孕妇产后哺乳问题, 越来越受到人们的关注, 有学者认为婴幼儿过度吸吮或者咬伤乳头、乳头皲裂等, 可能将HBV传递给婴幼儿, 但人类的肠黏膜具有一定的HBsAg 抑制作用, 可以使进入肠道的HBsAg活性消失. 而即使乳汁中含有HBV, 一般无法通过肠道屏障进入婴幼儿血液, 只有当婴幼儿肠道发生炎症或者损伤, 其黏膜的通透性增加时, 才有机会使HBV进入婴幼儿血液[61].
众所周知, 母乳具有丰富的营养成分和各种抗体, 是婴幼儿最好的食物, 是奶粉无法代替的[62]. 尽管有研究[63]显示, 与只有HBsAg阳性的CHB产妇相比, HBsAg和HBeAg双阳性产妇的母乳喂养风险更高, 还有证据证实母乳中存在有HBsAg、HBeAg和HBV DNA[64], 但这些并不能作为母乳喂养的指导原则. 而且, 大量的研究发现, 母乳喂养对于HBV感染的母亲出生的婴儿是安全的, 并没有增加母婴传播的风险[50,64], 包括HBeAg阳性的CHB母亲[65]. 母乳中含有多种抗体, 经母乳喂养的婴儿一般来说6 mo内极少发生疾病, 因此, 针对经过标准免疫预防(即对HBsAg阳性母亲的新生儿, 应在出生后12 h内尽早注射HBIG 200 IU, 同时在不同部位接种重组酵母乙型肝炎疫苗10 μg, 在第1个月和第6个月时分别接种第2针和第3针乙型肝炎疫苗)[3]的婴幼儿, 从健康角度(母乳是最安全且具有高营养价值的食物)及婴儿对疾病的抵抗力(母乳中含有多种抗体, 可增强婴儿对各种感染性疾病的抵抗)等角度考虑, 应当鼓励其进行母乳喂养. 目前有指南[19,25,27]也支持这一观点.
然而, 在母乳喂养期间对于婴儿接触抗病毒药物的影响知之甚少. 有研究[66,67]称, LAM在乳汁中的浓度明显高于母血浓度, 也有研究发现低于母血浓度[68], 但母乳喂养的婴儿血液中LAM的浓度仅为母体血的3.7%[66], 而TDF浓度仅为母体血的2%-4%[69], 因此母乳喂养的婴儿LAM和TDF的暴露量低于宫内水平[67,69]. 因此, LAM和TDF在母乳中的潜在毒性较低, 渗透性有限, 其应用不作为母乳喂养的禁忌证[19,38]. 此外WHO也推荐, 艾滋病毒感染的妇女在母乳喂养期间可继续进行抗逆转录病毒治疗[19]. 但对于HBV感染的母亲, 国内外有指南并不建议进行母乳喂养[29], 或者抗病毒治疗期间不建议母乳[29,41], 而停药后可以母乳[16], 不同的意见是只要婴儿出生后接受了标准免疫预防措施, 仍然鼓励进行母乳喂养[25,27,28]. 总的来说, 关于核苷(酸)类似物使用期间的哺乳问题, 需要进一步的临床研究来证实抗HBV治疗对母乳喂养的安全性.
阻断HBV的母婴传播, 是一个任重而道远的问题, 对于CHB孕妇妊娠期间是否需要抗病毒治疗, 母婴传播是否与病毒载量的高低有关系, 应该将病毒量高于多少作为分水岭, 另外, 抗病毒药物的选择, 用药时机及停药时间, 分娩方式是否影响HBV的垂直传播, 究竟CHB产妇能否进行母乳喂养或者服用抗病毒药物期间能否哺乳等问题, 目前的研究结果并不一致, 而且由于伦理和其他原因, 随机双盲的大样本实验实际在孕妇中并不可行, 且现在大多数的开放性、非随机的回顾性或者前瞻性试验又存在这样那样的缺陷, 其结果的可信度仍需验证, 但幸运的是, 许多学者也达成了共识, 对于高病毒载量和HBeAg阳性的CHB孕妇, 在妊娠中后期口服妊娠B级核苷(酸)类抗病毒药物可降低高病毒载量孕妇的母婴HBV垂直传播率, 但在临床具体工作中, 还需要专科医生根据CHB孕产妇的意愿和实际情况做出合理的指导.
近年来, 我国在乙型肝炎防治方面取得了举世瞩目的成就, 2015-07, 中国肝炎防治基金会启动了"小贝壳--乙型肝炎母婴零传播工程"项目, 旨在利用移动医疗工具(小贝壳APP)建立乙型肝炎孕妇与感染科医生、产科医生实时沟通的桥梁, 以全新的方式对乙型肝炎孕妇及其新生儿进行全程管理, 实现乙型肝炎母婴零传播的宏伟目标. 2016-04, "妊娠乙肝防治示范基地"项目在北京启动, 该项目从乙型肝炎传播的关键环节入手, 提出在乙型肝炎疫苗和HBIG的联合免疫的基础上, 结合对高病毒载量乙型肝炎孕妇进行抗病毒药物干预等措施, 进一步降低母婴传播的风险, 甚至达到完全阻断. 相信通过不懈的努力, 乙型肝炎母婴零传播, 将不再是梦想.
阻断乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)母婴传播的相关问题目前仍存在很大的争议, 本文针对HBV母婴阻断的国内外研究现状及存在的争议进行了系统的综述, 为该领域的临床工作提供了文献依据.
本文集中归纳了乙型肝炎孕妇的抗病毒治疗指征、药物选择、服药开始与停止的时间、产后哺乳等问题的研究现状及争议, 并总结相应的专家共识意见, 对于存在的争议仍需进一步研究, 且需专科医生根据实际情况做出合理的临床指导.
引文中不乏有前瞻性、多中心和随机对照的研究丰富支持本文观点, 例如Pan等发表在《新英格兰医学杂志》上的研究表明替诺福韦的有效性及安全性, 另外本文参考多项指南内容, 归纳相应的专家共识意见, 具有较高指导意义.
本文除阐述阻断HBV母婴传播的研究现状外, 重点总结了目前针对该领域存在的争议, 有助于相关医师和研究人员了解相关进展, 同时指出在临床具体工作中, 还需专科医生根据慢乙型肝炎孕产妇的意愿和实际情况做出合理的指导.
本文重点总结了目前阻断HBV母婴传播的相关问题存在的争议, 为该领域的临床工作提供文献依据, 有助于相关领域医师了解相关进展, 同时指出进行深一步研究可能的方向, 也为科研工作者提供参考.
HBeAg阳性慢性乙型肝炎: 血清乙型肝炎表面抗原阳性、乙型肝炎e抗原阳性、HBV DNA阳性, 丙氨酸转氨酶持续或反复升高, 或有肝组织学病变;
耐药(drug resistance): 检测到和NAs相关的HBV耐药基因突变, 称为基因型耐药.
丁向春, 副教授, 主任医师, 宁夏医科大学总医院感染性疾病科; 杨东亮, 教授, 主任医师, 华中科技大学同济医学院附属协和医院感染病科
本文就HBV母婴阻断的国内外研究现状及存在的争议进行了综述, 有助于相关领域医师和研究人员了解相关进展.
手稿来源: 邀请约稿
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 广东省
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编辑:马亚娟 电编:杜冉冉
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