修回日期: 2017-09-07
接受日期: 2017-09-24
在线出版日期: 2017-10-18
肝性脊髓病(hepatic myelopathy, HM)由多种肝病引起的颈髓以下脊髓侧索脱髓鞘病变, 呈肢体缓慢进行性对称性痉挛性瘫痪, 与广泛的外科或自发性门体分流有关. HM临床少见, 主要是排除性诊断, 早期行肝移植治疗可能有效.
核心提要: 肝性脊髓病主要是排除性诊断, 早期肝移植可能有效. 本文重点综述了临床分级、诊断(运动诱发电位检查作为新的诊断手段)、需要鉴别的疾病、治疗(肝移植治疗的时限问题、介入治疗减少分流量、中医药治疗)等方面的进展.
引文著录: 李丽, 勾春燕, 李晶滢, 李秀惠. 肝性脊髓病的诊治进展. 世界华人消化杂志 2017; 25(29): 2631-2636
Revised: September 7, 2017
Accepted: September 24, 2017
Published online: October 18, 2017
Hepatic myelopathy (HM) is characterized by progressive weakness and spasticity of the lower extremities, which is a severe spinal cord involvement rarely occurring in patients with cirrhosis or other chronic liver diseases. The diagnosis is assigned after the exclusion of other clinical entities leading to spastic paraparesis. Liver transplantation represents a potentially treatment for HM in early stage.
- Citation: Li L, Gou CY, Li JY, Li XH. State of the art of management of hepatic myelopathy. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2017; 25(29): 2631-2636
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v25/i29/2631.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v25.i29.2631
肝性脊髓病(hepatic myelopathy, HM)是由多种肝病引起的颈髓以下脊髓侧索脱髓鞘病变, 呈肢体缓慢进行性对称性痉挛性瘫痪, 与广泛的外科或自发性门体分流(portosystemic shunt, PSS)有关. HM临床少见[1,2], 自1949年首次报告以来, 国外累计报道约90例[3], 国内于1976年首次报告, 随后陆续报道个案或病例系列, 有学者对2001年至2010年间公开发表的中文HM病例做了统计, 删除重复报道病例, 合计993例[4]. 我们检索到最大的单中心病例报道为91例(解放军302医院, 2006年至2015年间收治的患者)[5]. 我国有庞大的肝病人群, HM较国外多见, HM一般不直接危及生命, 但具有致残性, 给患者和家属造成严重的身体及心理影响. HM主要是排除性诊断, 临床疗效不佳, 为提高对本病认识, 本文对近年来的诊治进展作一综述.
HM多见于各种病因(病毒性、自身免疫性、酒精性、药物性、非酒精性脂肪肝、遗传代谢等)导致的肝硬化、肝癌、肝衰竭, 我国以慢性乙型肝炎病毒感染、酒精、慢性丙型肝炎病毒感染为最常见病因; 也可见于肝移植术后、先天性肝纤维化、儿童门脉血栓形成及急性戊型肝炎等[6].
HM除了原发肝病表现外, 脊髓受损特征表现为慢性、进行性双下肢运动受累, 最终进展为痉挛性截瘫. 包括以下特点[6,7]: (1)运动障碍: 双下肢无力、步态不稳, 肌力减退、肌张力增高, 疾病晚期可表现为双下肢痉挛强直; (2)反射异常: 腱反射亢进, 常有阵挛, 病理反射阳性; (3)感觉正常: 肢体感觉一般正常, 痛触觉正常; (4)括约肌功能正常: 一般无大、小便失禁.
根据下肢症状的严重程度、患者是否依赖辅助行走工具以及肌力分级, 有学者将HM分为以下4个等级[8]: HM 1级: 单侧或双侧下肢乏力, 行走困难, 伴或不伴下肢肌肉僵硬. 患者仍可独立行走, 不需要其他辅助步行工具帮助, 可从蹲位不借助外力自行起立, 下肢肌力4或5级, 可伴有剪刀样步态; HM 2级: 主诉明显下肢乏力, 伴显著的肌肉僵硬. 不能独立行走, 可借辅助步行工具如拐杖行走, 坐位时可以抬起双下肢, 下肢肌力3或4级, 通常伴有明显的剪刀样步态; HM 3级: 双下肢严重乏力、肌肉僵硬, 坐位抬腿困难, 辅助步行工具下也很难行走, 只有依靠轮椅来移动, 下肢肌力2或1级, 无法观察到步态; HM 4级: 痉挛性截瘫, 坐位不适, 必须卧床休息. 下肢肌力1或0级. 研究分析了TIPS术后HM的自然进展过程, 从HM 1级发展到2、3、4级的中位时间分别为4.0、8.5、18.8 mo, 说明HM发病初始有一个比较快速的进展期[8]. 我们认为上述HM分级结合了肌力、下肢运动能力、生活质量, 对疾病的严重程度有更细致地区分, 尤其适合作为HM病情变化的判断依据.
HM与肝硬化及肝性脑病关系密切, 多是肝硬化疾病进展的结果, 起病前常有肝性脑病发作, 因此, 有学者将肝硬化和肝性脑病纳入HM的临床分期[9]: (1)神经症状前期: 主要为肝病表现, 如食欲不振、腹胀、乏力、肝脾肿大和腹水, 转氨酶升高和黄疸等; (2)亚临床期: 主要有计算能力差等表现, 生活尚能自理; (3)肝性脑病期: 可反复出现一过性肝性脑病症状; (4)脊髓病期: 缓慢出现进行性加重的脊髓症状, 以双下肢行走困难开始, 呈剪刀或痉挛步态, 逐渐发展成两侧对称性痉挛性瘫痪, 标志着神经系统已经发生不可逆改变. 部分患者只出现神经症状前期和脊髓病期[10,11].
HM临床少见, 国内外公开报道主要是个案及病例系列, 尚无大规模基于人群的流行病学资料. 报道比较一致的是HM患者多为男性, 发病年龄则跨越了10-80岁的区间, 中位发病年龄约为47岁[12]. 在接受经颈静脉门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt, TIPSS)后的212例肝硬化患者中, 发生HM的患者占1.89%(4例)[13]; 另一组792例TIPSS术后的患者中, HM发生率为2%(16例)[14]. 哈尔滨4家医院中随机抽取的500例慢性肝病患者中, 患有HM的比例为2.6%(13例)[15]. 自TIPSS手术到HM发病时间间隔从数月到10年不等, 第四军医大学西京医院对2005-2014年该中心肝硬化患者TIPSS手术后发生HM的80例患者进行了分析, 从行TIPPS到HM发病的中位时间为9.12 mo(0.67-73.6 mo)[8].
HM发病机制尚未完全明确, 肝硬化时自发性门体分流或因治疗需要进行主动门体分流手术、门静脉高压、病毒相关免疫异常是HM的主要原因[16-19], 具体机制包括神经毒性物质过多、营养缺乏、血流动力学紊乱、免疫损伤等. 最常见的学说认为是毒性物质的作用, 门体分流使肠道吸收的有毒物质未经肝脏代谢而直接进入体循环, 以及肝功能不全使得肝脏对毒物代谢、灭活作用减低, 从而造成这些毒性物质在体内聚集升高, 主要为血氨, 其次为尿素、硫醇等含氮分解物, 他们在通过血脑屏障后, 通过其自身的毒性以及干扰神经细胞的能量代谢而产生对脊髓的损伤. "氨中毒学说"也是肝性脑病(hepatic encephalopathy, HE)的发病机制, 因此脱氨在HE和HM治疗中非常重要[20,21], 肝硬化时B族维生素吸收和利用障碍, 可导致脊髓脱髓鞘改变[6,22]. 门脉高压时血液动力学改变可导致脊髓的血液供应不够充分, 第1-4胸节和第1腰节的腹侧面是脊髓两个不同来源血供的移行地带, 易受到缺血损伤, 与HM患者脊髓轴索脱髓鞘主要发生于胸、腰段的脊髓侧索相符合. 门静脉高压导致胸腰段椎静脉丛淤血也会促使胸、腰段的脊髓、脊膜发生慢性缺血缺氧而引起HM[13-23]. 病毒感染及复制可造成肝外脊髓、神经的细胞免疫反应, 从而造成免疫损伤. 部分患者应用免疫球蛋白可能有效也间接证明免疫损伤在发病过程中的作用[24].
典型的病理变化为颈髓以下脊髓侧索对称性脱髓鞘病变, 以皮质脊髓束为著, 由颈膨大向尾端逐渐加重, 以胸、腰段明显[1,25]. 脊髓后索、脊髓小脑束也可有较轻的变性改变. 早期病理改变为脱髓鞘, 而后期严重时会产生轴突的损伤, 造成皮质脊髓侧束的自远端向近端逆行发展的不可逆损伤, 可累及脑干和内囊[26].
实验室检查可出现肝功能异常(血清转氨酶升高、胆红素异常, 白蛋白下降), 凝血功能异常(凝血酶原活动度降低), 脾功能亢进(血白细胞减低, 血小板减少等). 常伴有血氨升高, 但是血氨升高水平与HM病情并不平行, 血锰水平可有升高. 脑脊液正常.
HM患者头、脊髓MRI检查可完全正常, 也可以表现为头部某些部位如苍白球、中脑黑质对称分布的T1W1像高信号, 及颈胸髓的T2W2像长条状高信号[27,28], 有报道[29]发现HM患者皮质下皮质脊髓束FLAIR信号延长. 肌电图呈现上运动神经元损害表现.
运动诱发电位检查(motor-evoked potential, MEP)的应用研究是近年来的亮点, 可能对疾病的早期诊断有帮助, 甚至能够发现临床前期病变[7]. MEP是指用电或磁刺激中枢神经组织并在脊髓远端、外周神经或肌肉记录到的电信号, 能直接反映脊髓下行传导束或外周运动神经的功能状态[30], 是多种脊髓损伤的高度敏感而准确的诊断工具, 为临床提供直接了解和评定脊髓神经功能情况的辅助检查方法[31]. Utku等[32]对2例HM患者进行了MEP检测, 发现患者上下肢的皮质MEP均缺失, Nardone等[33]对13例肝硬化患者进行了MEP检测, 6例有HM的临床表现, 检测结果表明, 中枢运动传导时间(central motor conduction time, CMCT)显著延长, 而7例无HM表现的患者中只有4例有轻微MEP异常, 提示MEP对HM的早期或临床前期具有诊断价值. 然而, 仍需对MEP的灵敏性、特异性及预测值进行大样本研究.
HM尚无统一的诊断标准, Nardone等[3]对诊断HM要排除的其他神经系统疾病进行了更详细的梳理(表1), 在此基础上如伴有以下情况可考虑HM: (1)慢性肝病基础上出现进行性双下肢无力、剪刀步态或不能行走; (2)神经系统检查发现痉挛性截瘫, 无明显肌萎缩及浅感觉障碍, 肌张力增高, 足底伸肌反射增强; (3)脊髓增强MRI或CT正常, 或皮质下皮质脊髓束FLAIR信号延长, 并除外脊髓压迫症; 头颅增强MRI或CT正常, 或出现苍白球、中脑黑质可见对称分布的T1W1像高信号, 并排除脑脱髓鞘病变、脑水肿、矢状窦旁间隙占位性病变、Arnold-Chiari畸形(小脑扁桃体下疝畸形)及颅颈交界处其他结构异常; (4)其他诊断性工具包括: 腰椎穿刺检查脑脊液, 除外脊髓炎症性病变; MEP检查除外可能发现早期HM导致的CMCT异常; (5)曾有门体分流手术或TIPSS史, 或腹部B超、CT、MRI发现侧枝循环形成提示自发门体分流证据.
| 类别 | 需鉴别疾病 |
| 脑病 | 脱髓鞘病变 |
| 脑水肿 | |
| 矢状窦旁间隙占位性病变 | |
| Arnold-Chiari畸形 | |
| 颅颈交界处其他结构异常 | |
| 脊髓病变 | 脊髓压迫症 |
| 脊髓血管病: 脊髓梗死、脊髓出血、脊髓血管炎 | |
| 脊髓损伤 | |
| 先天性脊髓病: 遗传性痉挛性截瘫, 肾上腺脑白质失养症(脊髓型), Freidrich's 共济失调 | |
| 代谢/营养性脊髓病: 肝豆状核变性, 脊髓亚急性联合变性(维生素B12缺乏性神经病), 维生素E缺乏症, 山黧豆中毒 | |
| 放化疗导致的中毒性脊髓病 | |
| 脊髓肿瘤: 髓外或髓内肿瘤, 转移瘤, 淋巴瘤, 副癌综合征 | |
| 脊髓炎: 病毒感染(带状疱疹病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒, 巨细胞病毒感染), 获得性免疫缺陷综合征相关脊髓病, 人类T淋巴细胞白血病Ⅰ型病毒相关脊髓病; 真菌感染(新型棒球菌, 曲霉属); 螺旋体感染(莱姆病, 梅毒) |
HM呈不可逆进行性恶化, 预后差. 目前尚无有效的治疗方法. 保守治疗一般包括病因治疗及保护肝功能、营养神经药物、控制血氨等综合治疗措施, 但疗效不佳[21,34,35]. 降血氨有助于控制HM伴发的HE, 但对HM几乎无效[26], 原因可能与HM发病机制更为复杂、影响因素更多有关.
TIPSS术后分流导致的HM, 血管内介入治疗减少分流量是可行的治疗措施. Conn等[34]对1例TIPSS术后发生HM的患者进行了支架堵塞手术, 术后症状有所好转, 同时指出发生HM后应及时封闭分流道, 否则收效甚微. 赵洪伟等[14]对12例TIPSS后HM患者行分流道内支架限流术, 限流术进行的时间为TIPSS后3-15 mo, 术后3-6 mo内临床症状如肝性脑病发作程度减轻, 肢体活动、生活能力有所改善; 但12 mo后再次进展; Wang等[13]首次成功采用Amplatzer血管塞(amplatzer vascular plug, AVP)闭塞脾肾分流道使1例HM患者症状获得改善. AVP是由镍钛合金网制成的自膨式圆柱形器械, 带有不透射线标记和微型螺丝, 由传送钢丝和负载器组成传送系统. 该患者2年前曾行脾切除联合脾肾分流术, 术前已有14 mo HM病史, 需要拄拐杖才能勉强站立, 术后1 mo, 下肢肌力有所恢复, 拄拐可行走50-100 m, 术后3 mo, 拄拐杖能行走300-500 m, 术后7 mo, 拄拐能走1-2 km. AVP具有定位准确且必要时可重新定位的特点, 而同样作为闭塞材料的球囊导管, 在分流道短时较容易移位. AVP闭塞治疗HM有可能成为新的治疗方向.
肝移植是HM最有前景的治疗策略[26,36-39], Caldwell等[29]回顾分析了欧洲1988-2008年间接受肝移植治疗的15例HM患者, 从HM症状出现至移植的时间为2-24 mo, 73%(11/15)的患者神经系统症状体征可获得显著改善, 其中4例患者以HM为移植原因, 从HM至移植的时间分别为2、3、6、14 mo, 术后神经系统症状全部获得改善. 另有研究者[26]报道1例在HM症状出现18 mo后接受肝移植, 术后神经系统症状没有得到任何改善. HM早期或MEP/CMCT还没有出现显著异常时尽早进行肝移植可获得最大程度神经修复[12,22], Caldwell等[29]建议HM患者应当列入优先考虑移植名单, MELD评分系统应当加入对HM的评价. 国内肝移植治疗HM的有效性研究也越来越多, 石炳毅等[40]于2003年报道1例HM患者, 从长期卧床到肝移植术后8 mo能手扶物行走, 肌力由0-1级恢复为3-4级; 另有8家医院报道接受肝移植的HM共14例, 除1例于HM诊断6年后接受移植且术后HM症状无好转外, 其余13例均于1年内接受移植, 神经系统症状及生活质量均得到明显改善[41-49].
受肝脏供体有限及费用高昂的制约, 祖国传统医学在探索中医药治疗HM中积累了一定经验, 取得了一定疗效. 李彦卿[50]采用中药活血化瘀、温补脾肾、清热利湿退黄方治疗2例HM患者, 1例病情稳定, 另1例症状有所改善, 但未对神经系统表现做出具体说明; 王昊等[51]采用四物汤加减方, 治疗HM 15例, 总有效率为86.7%, 但该报道的不足之处在于HM的诊断依据不充分, 疗效评价标准不严谨. 王慰等[52]报道了19例HM患者接受中西医结合治疗, 其中治疗前肌力3级以上的患者10例, 有效率为50%(5例), 而肌力小于3级的9例患者, 治疗有效率仅为11.1%(1例), 提示中医药早期介入有可能取得较好疗效. 中药治疗HM有着广阔的发展空间, 需要进一步进行理论及规范化的临床研究.
HM相对少见, 诊断主要依赖排除其他病因, HM发病早期进行肝移植是最有效的治疗方法; TIPSS后HM行血管内支架限流术可能有效; 中医药早期介入可能取得较好疗效.
感谢北京市中西医结合传染病重点学科、国家中医药管理局中医传染病重点学科对准备和撰写本文给予的大力支持!
肝性脊髓病(hepatic myelopathy, HM)是由多种肝病引起的肢体缓慢进行性对称性痉挛性瘫痪, 与广泛的外科或自发性门体分流有关. HM临床少见, 一般不直接危及生命, 但具有致残性, HM主要是排除性诊断, 临床疗效不佳, 为提高对本病认识, 本文对近年来的诊治进展作一综述.
目前研究集中在诊断及治疗等临床方面, 诊断方面主要是新的诊断方法的研究; 治疗方面主要针对如何通过早期肝移植提高疗效, 由于肝移植昂贵、不易及, 研究者对介入治疗减少分流量、中医中药治疗进行了探讨. 基础研究如基因研究、病理研究仍进展缓慢, 是亟待解决的问题.
HM已有多篇中、英文综述, 作者在临床实践中对HM的临床表现、进展时间、进展特点、采取治疗时已患病时间与疗效的关系非常感兴趣, 但多数综述中未能回答上述问题. 本文为同行提供上述新的信息.
本文建议同行应用HM4分级法精细评估病情进展, 运动诱发电位可能是新的诊断手段; 鉴别诊断尽可能考虑全面; HM患者应尽早进行肝移植避免脊髓病变不可逆进展; 其他治疗手段可进一步探讨.
肝性脊髓病(HM): 由多种肝病引起的颈髓以下脊髓侧索脱髓鞘病变, 呈肢体缓慢进行性对称性痉挛性瘫痪, 与广泛的外科或自发性门体分流有关;
运动诱发电位检查(MEP): 指用电或磁刺激中枢神经组织并在脊髓远端、外周神经或肌肉记录到的电信号, 能直接反应脊髓下行传导束或外周运动神经的功能状态, 是多种脊髓损伤的高度敏感而准确的诊断工具, 为临床提供直接了解和评定脊髓神经功能情况的辅助检查方法.
霍介格, 主任中医师, 江苏省中医药研究院肿瘤科; 李靖, 教授, 主任医师, 第三军医大学第二附属医院肝胆外科; 郑树森, 教授, 浙江大学医学院附属第一医院; 朱世凯, 副主任医师, 电子科技大学附属医院•四川省人民医院器官移植中心
本文从病因和发病机制、流行病学和临床表现、病理学改变、辅助检查诊断及鉴别诊断等多个方面阐述少见病肝性脊髓病的诊治进展, 全文表述内容全面, 条理清晰, 指出诊断主要是排除性诊断, 早期行肝移植治疗可能有效. 对临床上HM的诊治有一定的指导价值.
手稿来源: 自由投稿
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 北京市
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编辑:闫晋利 电编:李瑞芳
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