修回日期: 2017-08-04
接受日期: 2017-08-14
在线出版日期: 2017-09-18
糖尿病是以空腹和餐后血糖升高为主要表现的代谢性疾病, 是一种多因素的疾病, 与能量代谢密切相关. 然而其发病机制目前仍未完全阐明. 寻找糖尿病发生的新的机制、寻找更为有效的治疗手段是近年来糖尿病研究的重点. 既往研究表明肠道菌群参与了糖尿病的发生发展. 肠道菌群是人体内最庞大的生态体系, 其与机体能量代谢息息相关. 小肠细菌过度生长是指定植于小肠内细菌总量增加, 近年来研究表明小肠细菌过生长与糖尿病的发生发展密切相关; 本文就小肠细菌过生长与糖尿病的相关研究作一综述.
核心提要: 小肠细菌过生长与糖尿病的自主神经病变发生有关, 也是糖尿病患者出现胃肠道症状的主要原因之一; 小肠细菌过生长治疗后糖尿病患者胃肠症状可改善且有利于血糖控制.
引文著录: 闫丽辉, 穆标. 小肠细菌过生长与糖尿病相关性的研究进展. 世界华人消化杂志 2017; 25(26): 2380-2386
Revised: August 4, 2017
Accepted: August 14, 2017
Published online: September 18, 2017
Diabetes mellitus is a metabolic disease characterized by hyperglycemia. As a multifactorial disease, diabetes mellitus is typically linked to energy metabolism. However, the mechanism of diabetes mellitus has not yet been fully elucidated. Recently, many studies focused on the new mechanism of diabetes mellitus in order to develop more effective therapies. Previous studies have shown that gut flora is involved in the development of diabetes mellitus. Gut flora is the largest micro-ecosystem in the human body and is closely related to energy metabolism. Small intestinal bacterial overgrowth is usually defined as an overgrowth of bacterial flora inhabiting the small intestine. Many studies demonstrated that small intestinal bacterial overgrowth is closely related to the development of diabetes mellitus. In this paper, we discuss the relationship between small intestinal bacterial overgrowth and diabetes mellitus.
- Citation: Yan LH, Mu B. Small intestinal bacterial overgrowth and diabetes mellitus. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2017; 25(26): 2380-2386
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v25/i26/2380.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v25.i26.2380
小肠细菌过生长(Small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)是指小肠内细菌总量增加、菌群发生改变、优势菌转化并引起消化吸收障碍等病理生理异常的综合征, 主要表现为腹胀、腹痛、腹泻等. 小肠细菌过生长可影响消化酶水解食物和分解胆汁酸从而造成消化不良, 产生大量有害代谢物质引起急、慢性毒性反应. 小肠细菌过生长还可导致上皮功能发生变化进而导致肠道内的变化. 这些菌群的变化可能导致小肠吸收面积或者功能的下降从而导致腹胀、腹痛、腹泻等症状的出现. 近年来研究表明SIBO与多种疾病密切相关, 包括克隆恩病[1]、肠易激综合征[2]、功能性消化不良[3]、深静脉血栓形成[4]、酒精性肝病[5]、非酒精性脂肪性肝病[6-8]、糖尿病[9,10]. SIBO的影响因素较多, 肠道菌群与宿主之间平衡的破坏可能导致SIBO的发生. 研究[11]表明SIBO与高龄、2型糖尿病、高血压、代谢综合征以及较高的内脏脂肪/皮下脂肪比值均有关. 糖尿病严重威胁人类的健康, 糖尿病是以胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足为病理生理基础的内分泌代谢性疾病. 深入研究2型糖尿病的发生机制、寻找更为有效的治疗手段是目前糖尿病研究的重点. 糖尿病患者中大约50%-70%患者合并胃肠道症状[12,13]. 其中一个可能的原因是小肠细菌过生长. 小肠细菌过生长经过治疗后糖尿病患者的胃肠道症状和血糖可能都得到改善. 因此, 研究小肠细菌过生长与糖尿病的相关性具有极其重要的意义. 本文就SIBO的诊断标准、相关的疾病及影响因素、与糖尿病的相关性以及治疗进展进行了系统地阐述.
SIBO是对小肠中的细菌进行定量评估. 一定数量的共生菌是有益的, 然而菌群位置的异常以及数量的异常都会导致各种临床症状出现. 肠道中的细菌数量是逐渐增加的, 通常在十二指肠和空肠的菌落数为100-4 CFU/mL, 近端回肠为100-5 CFU/mL, 回肠末端为105-8 CFU/mL, 盲肠为1010-12 CFU/mL[1]. 目前关于SIBO的诊断方法主要有2种. 小肠液细菌培养检测为SIBO诊断的金标准, 小肠细菌过生长是指小肠内细菌数量的增多和/或细菌类型的改变, 通常认为近端小肠菌落数≥105 CFU/mL(正常值为≤104 CFU/mL)或寄居在大肠的细菌出现在小肠中菌落数≥103 CFU/mL为SIBO[14]. 然而, 因为其为有创性操作, 临床上难以推广使用. 近年来广泛应用的氢呼气试验作为一种诊断SIBO的方法, 具有简便、无创、无放射性、患者易于接受的优点, 为小肠细菌过生长的研究提供了新的方法. 其机制主要是口服糖类物质在进入结肠之前被过度生长的细菌发酵产生氢气, 然后被肠黏膜吸收, 此时测定呼气中氢气的水平可反应小肠内菌群的生长情况. 然而, 其结果也受到了一些因素的影响, 肠道排空过快可能会降低氢呼气试验的敏感性. 此外, 进展期的肺部疾病如肿瘤、炎症因为肺部存在大量的细菌菌落可能产生假阳性结果[12]. 龋齿也可能会影响到氢呼气的结果. 尽管如此, Mendoza等[15]研究证实了氢呼气试验的敏感性为85.7%, 特异性为90.9%, 阳性预测值为80.0%, 提示氢呼气试验是较为可靠的诊断SIBO的方法. 因此氢呼气试验是目前临床用于研究小肠细菌过生长使用的主要方法.
目前关于氢呼气试验诊断SIBO尚无统一标准[2,16-18]. 有研究[19]提出, 氢呼气试验在2 h内, 其产生的氢气值比基线值增加≥12 ppm提示SIBO阳性. 2017年发布的北美氢呼气专家共识[16]建议氢气值在90 min的数值较基线值增加≥20 ppm考虑为SIBO阳性. 还有的研究[17,18]提出SIBO的诊断标准为符合以下3者之一为阳性: (1)空腹基础氢气值≥20 ppm; (2)双峰图形(小肠峰和结肠峰), 且第1峰起始点在90 min之前出现, 氢气上升至少12 ppm; (3)服用乳果糖后90 min增值大于20 ppm. 总之, 目前对于SIBO尚无统一的诊断标准, 需进一步大规模临床研究进一步确定SIBO的诊断标准.
肠道菌群是寄居在肠道中多种微生物的总称. 人类肠道中微生物数目大约为1014 CFU/mL, 影响物质转化、能量代谢等多种机体功能. 肠道菌群共包含了200多种菌种, 以厌氧菌占多数[20]. 肠道微生物编码的基因组是人类基因组的100多倍[21]. 出生时, 婴儿的肠道是无菌状态, 很快就会被细菌定植. 其定植的细菌种类与分娩的方式(阴道分娩或者剖宫产)、喂养的类型(母乳喂养或人工喂养)以及辅食的添加均有关[22]. 人类胃肠道主要有3种优势菌群: 革兰氏阳性菌(硬壁菌门和放线菌)以及革兰氏阴性菌(拟杆菌门). 最大的细菌菌门是包含200个菌属的硬壁菌门, 如乳酸菌、芽孢杆菌和梭菌属[23,24]. 在成人中, 大约包含60%-80%的硬壁菌门, 20%-40%的拟杆菌门. 肠道微生态在宿主代谢过程中发挥了重要的作用. 与多糖的消化吸收、维生素的合成和脂肪的贮存均有关[22]. 影响肠道菌群的最重要的因素是饮食[25]. 其他因素还包括年龄、性别、基因和环境因素[26]. 居住在不同地区的人群其肠道菌群分布也不同.
近年来, 我们对于胃肠道功能的认识在逐渐提高, 尤其对于胃肠道微生态(胃肠道共生菌)的作用认识更加深刻. 越来越多的证据表明肠道菌群与人体功能和疾病密切相关. 胃肠道的共生菌对于营养物质的消化和吸收具有重要作用, 并且能够通过对于致病菌群产生抵抗以及影响宿主的免疫系统从而避免机体发病. 目前关于肠道菌群导致肥胖和2型糖尿病发生的研究较多. 通过无菌小鼠与正常小鼠以及粪便移植小鼠肠道菌群的比较发现, 肠道菌群的改变与代谢性疾病有关, 包括肥胖、2型糖尿病和血脂异常[27]. Grams等[28]研究表明减肥手术对于糖尿病的改善的机制可能是通过改变胃肠激素、胆汁酸或者肠道菌群发挥作用的. 肠道微生态改变增加血浆脂多糖水平, 降低短链脂肪酸从而通过不同的分子通路损伤胰岛素信号通路导致糖尿病; 壳聚糖通过改变肠道优势菌群, 减少内毒素和微生物介导的炎症从而延缓糖尿病进展[29]. 肠道细菌能将食物中不能分解的碳水化合物转化为代谢的终末产物短链脂肪酸. 短链脂肪酸可以提供能量以及细菌生长和繁殖所需营养物质, 还可以提高结肠内酸性环境抑制有害菌生长, 维持水电解质平衡, 抑制促炎因子的生成. 研究[30]表明在高脂饮食中适当补充短链脂肪酸可以改善胰岛素抵抗状态. 以上研究均表明肠道菌群与糖尿病的发生发展密切相关.
肠道菌群和SIBO的发生也是密切相关的. 肠道菌群与宿主之间平衡的破坏可能导致SIBO的发生, 肠道通透性的增加、细菌移位, 从而导致疾病的发生. 胃肠道的微生态受宿主、环境因素与细菌相互作用等多种因素的影响. 多种因素会影响到这种平衡, 比如解剖结构的异常、肠道运动异常(如硬皮病、消化道的结缔组织病、糖尿病自主神经病变、放射性肠病、假性肠梗阻)以及促进小肠细菌过生长的因素, 包括胃酸缺乏症, 长期使用质子泵抑制剂或者H2受体阻滞剂[31]、先天性或者获得性免疫缺陷. 肠道菌群可能是通过影响小肠细菌的含量从而影响糖尿病的发生发展的.
小肠细菌过生长与糖尿病的相关研究较多, 然而其发生率的结果并不一致. Rana等[10]在印度进行的1项研究中纳入了175例糖尿病患者和175例健康对照组, 结果表明糖尿病患者小肠细菌发生率较高, 达14.9%, 而对照组为2.9%. Rana等[32]的研究除外了存在糖尿病自主神经病变的患者, 共纳入了84例糖尿病患者和45例对照组, 其结果表明2型糖尿病患者中15.5%的SIBO阳性, 而对照组SIBO阳性率为1.1%. Fialho等[8]回顾性分析了克利夫兰诊所中372例患者, 观察SIBO与非酒精性脂肪性肝病的关系, 其中包含了65例糖尿病患者, 与SIBO阴性相比, SIBO阳性的患者中2型糖尿病比例较高(23.4% vs 13.9%). 我国的研究数据也表明, 糖尿病患者SIBO发生率较高. 郁立菲等[33]研究入选了80例的糖尿病患者和30例的健康对照组, 其结果表明糖尿病患者SIBO发生率为80.0%, 显著高于对照组3.3%. 另外一项研究[34]也证实糖尿病患者中大约34%存在SIBO, 高于正常人群, 该项研究未区分1型和2型糖尿病患者. 尽管这些研究中糖尿病患者中SIBO的发生率不尽相同, 然而研究结果均证实了与健康对照组相比, 糖尿病患者中SIBO的发生率均明显升高. 提示SIBO与糖尿病密切相关, 然而其因果关系仍需进一步研究证实.
由于研究采用的方法、诊断标准以及出现的糖尿病并发症不同, SIBO在1型糖尿病患者中的发生率也不尽相同. Faria等[9]研究入选了28例1型糖尿病患者, 检测SIBO发生率, 结果表明3例患者(11.5%)发生了SIBO. Ojetti等[35]研究观察了25例心脏自主神经功能正常的患者和25例心脏自主神经病变的患者, 检测其SIBO的发生率, 结果显示1型糖尿病合并有心脏自主神经病变的患者SIBO的发生率为44%, 显著高于糖尿病合并心脏自主神经功能正常的患者(8%). 上述研究均证实1型糖尿病患者SIBO的发生率高于健康对照组. 也有研究表明, 1型糖尿病患者中SIBO的发生率低于健康对照组. Sarno等[36]报告1型糖尿病患者中口盲时间延迟然而其SIBO的发生率较低. Adamska等[37]研究结果表明, SIBO在1型糖尿病中的发生率为37.8%, 显著低于健康人群. 该项研究不论1型糖尿病组还是健康对照组中SIBO的发生率均较高, 考虑可能与氢呼气试验的诊断标准较为宽松有关.
目前关于糖尿病患者中SIBO发生率的研究多为小规模研究, 且结果不一致. 与目前的诊断标准不一致以及入选人群不同有关. 建立统一的诊断标准是进行更深一步研究的基础.
糖尿病合并部分严重的SIBO的患者可出现营养不良和脂肪吸收不良[38]. 其发生的机制可能是高血糖降低了十二指肠和空肠的运动幅度[39], 并且这种作用是可逆的[40]. 此外, 肠道结构的变化或者肠道运动能力的下降可能导致小肠细菌过生长的发生. 小肠细菌过生长进一步导致维生素缺乏、脂肪吸收不良和营养不良. 糖尿病患者合并小肠细菌过生长尿液中D-木糖醇水平较低、乳糖不耐受发生率较高, 表明小肠细菌过生长增加了吸收不良的发生率, 进而导致糖尿病患者多种症状的发生.
糖尿病合并自主神经病变的患者通常肠道准备情况较差[41], 并且其腹部不适症状与普通人群相比明显增多, 例如腹胀、恶心、呕吐、便秘和腹泻[42], 其具体机制尚不明确; 通常认为糖尿病的自主神经病变与这些症状相关. 此外, 研究[43]表明这些肠道运动的异常和症状的发生通常发生在SIBO之后. SIBO可能与胆汁酸的降解、腹泻、脂肪泻、维生素和其他营养物质吸收障碍、体质量减轻、黏膜损伤、细菌移位、小肠运动减慢均有关; 然而, 也有部分合并SIBO的患者为无症状的[10]. Zietz等[34]研究表明大约1/3的糖尿病患者发现SIBO, SIBO阳性和阴性患者的年龄、性别、糖尿病病程、体质量指数、糖化血红蛋白(hemoglobin A1c, HbA1c)和血压没有明显差异的; SIBO阳性的患者心脏的自主神经病变发生率显著高于SIBO阴性患者(41.2% vs 9.1%). 而糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病周围神经病变、糖尿病周围血管病变均没有显著差异. 多数研究认为糖尿病患者合并周围神经病变的患者SIBO发生率较高, 糖尿病的微血管病变可能是细菌过生长的易患因素[43]; 与自主神经病变使肠蠕动减慢, 食物通过小肠时间延长, 肠腔内细菌过度生长有关. 然而, 也有研究[37]结果表明, SIBO与糖尿病自主神经病变无关. 尚需进一步的大规模研究证实SIBO与自主神经病变的相关性. 总之, SIBO可能与糖尿病患者的胃肠道症状出现有关, 其机制可能与糖尿病神经病变的发生率增多有关; 对SIBO的进一步治疗可能会改善糖尿病患者的胃肠道症状, 为糖尿病胃轻瘫患者的治疗提供了新的思路.
口盲时间是指食物通过肠道到达盲肠的时间. 研究[10]表明, 糖尿病患者的口盲时间较对照组显著延长. Rana等[32]研究纳入了84例2型糖尿病患者, 结果表明糖尿病患者中所有SIBO阳性的患者较SIBO阴性的患者口盲时间均显著延长, 考虑糖尿病患者SIBO的发生可能是由于口盲时间延迟引起的. 另外一项在1型糖尿病患者中进行的研究的结果与之相反. 该研究纳入了28例1型糖尿病患者, 结果提示糖尿病患者的口盲时间较对照组显著延长, 30.8%的1型糖尿病患者存在口盲时间延迟, 与胃肠道症状、周围神经病变、糖尿病视网膜病变、胃排空时间、心理因素、HbA1c水平或者SIBO均无相关性. 相反口盲时间延迟与体重指数、体脂含量、臂围、臂肌面积等营养参数下降有关[9]. 因此, SIBO与口盲时间延迟是否存在相关性仍需进一步的研究证实.
SIBO适当的治疗可以改善患者的胃肠道症状. 然而目前关于SIBO的治疗尚无定论. Shah等[44]对SIBO治疗使用Meta分析比较了抗生素治疗的效果. 使用最多的抗生素是利福昔明(8至10项研究). Lauritano等[45]研究结果表明1 mo后重新评估氢呼气结果, 利福昔明较甲硝唑相比, SIBO清除率更高. 此外, 利福昔明治疗的患者不良事件的发生率显著低于甲硝唑. Furnari等[46]报告87%的使用抗生素的患者治疗后氢呼气试验结果为正常. Khalighi等[47]比较了抗生素和益生菌对于治疗SIBO的效果, 其结果表明, 抗生素治疗SIBO转为正常的为93.3%, 而益生菌治疗转为正常的为66.7%. 接受抗生素治疗的患者, 腹痛完全缓解. 对SIBO阳性的肠易激综合征的腹泻患者给予替硝唑或司帕沙星治疗1 wk后, 多数患者症状有不同程度的改善[48]. Frissora等[49]回顾性分析了SIBO阳性的IBS患者使用抗生素治疗的情况, 结果发现短期的抗生素治疗可以使27%-70%的IBS患者的SIBO转阴、并获得症状缓解. 目前的研究结果支持抗菌素治疗SIBO较益生菌效果更佳, 然而其证据级别均较低, 缺乏大规模的前瞻性研究进一步证实该项结论.
糖尿病患者小肠细菌发生率较高, 其与糖尿病患者的胃肠道症状与自主神经病变的发生密切相关. 抗生素和益生菌治疗有望使小肠细菌过生长得到改善. 小肠细菌过生长改善后可显著改善糖尿病患者的胃肠道症状, 有利于血糖控制并且可改善胰岛素抵抗. 为糖尿病患者的治疗带来了新的希望. 然而其诊断标准不一, 且多数研究观察时间较短, 因此其远期疗效及安全性尚待更多的循证证据进一步证实.
糖尿病患者中存在胃肠道症状的比例较高, 深入研究糖尿病的发生机制、寻找更为有效的治疗手段是目前糖尿病研究的重点. 小肠细菌过生长与糖尿病密切相关. 因此, 研究小肠细菌过生长与糖尿病的相关性具有极其重要的意义.
氢呼气试验作为一种诊断小肠细菌过生长的方法, 简便、无创、无放射性、患者易于接受. 目前对于小肠细菌过生长尚无统一的诊断标准, 需进一步大规模临床研究进一步确定其诊断标准, 可为研究其与疾病的关系奠定基础.
Rana等详细阐述了2型糖尿病患者小肠细菌多生长的发生率, 并进一步阐述了其与糖尿病并发症的相关性. Faria等详细阐述了1型糖尿病与小肠细菌过生长和口盲时间延迟的相关性.
临床研究显示糖尿病患者中小肠细菌多生长发生率较高, 且与糖尿病并发症发生密切相关, 治疗小肠细菌过生长有利于改善糖尿病患者胃肠道症状和血糖控制.
小肠细菌过生长与糖尿病密切相关, 相关研究结果提示小肠细菌过生长与糖尿病的并发症发生以及血糖控制均有关. 随着研究的深入, 希望能够建立小肠细菌过生长的诊断标准, 以及在糖尿病患者中的治疗规范.
小肠细菌过生长: 是指小肠内细菌总量增加、菌群发生改变、优势菌转化并引起消化吸收障碍等病理生理异常的综合征, 主要表现为腹胀、腹痛、腹泻等.
高凌, 博士, 副教授, 主任医师, 武汉大学人民医院内分泌科; 李玲, 博士, 副教授, 主任医师, 东南大学附属中大医院内分泌; 刘长征, 博士, 副教授, 中国医学科学院基础医学研究所; 于珮, 博士, 主任医师, 内分泌与代谢病, 天津医科大学代谢病医院
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手稿来源: 自由投稿
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 天津市
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编辑:马亚娟 电编:杜冉冉
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