修回日期: 2017-04-06
接受日期: 2017-04-17
在线出版日期: 2017-05-18
胰腺癌癌细胞浸润神经组织, 沿神经或进入神经束膜内沿束膜间隙浸润生长, 即发生神经浸润(perineural invasion, PNI). PNI是特殊的肿瘤转移通路, 在胰腺癌中的发生率极高, 为胰腺癌的重要生物学特性之一, 被认为是导致胰腺癌手术后高复发率和胰腺癌相关疼痛的最主要原因之一, 与患者不良预后和低存活率密切相关. PNI发生的机制十分复杂, 涉及多种生物分子和信号途径. 神经营养因子和趋化因子参与相关信号通路, 促进癌细胞神经交互作用, 导致胰腺癌PNI发生, 在胰腺癌PNI中扮演重要角色. 本文将神经营养因子家族和趋化因子与胰腺癌PNI的研究进展作一综述.
核心提要: 胰腺癌神经浸润(perineural invasion, PNI)是导致胰腺癌术后高复发率和胰腺癌相关疼痛的最主要原因之一, 其发生机制十分复杂, 涉及多种生物分子和信号途径. 本文将与胰腺癌PNI最密切相关的神经营养因子家族和趋化因子的研究进展作一综述.
引文著录: 雷亮亮, 杨延辉, 刘江波, 刘德纯. 神经营养因子和趋化因子与胰腺癌神经浸润的研究进展. 世界华人消化杂志 2017; 25(14): 1265-1271
Revised: April 6, 2017
Accepted: April 17, 2017
Published online: May 18, 2017
Perineural invasion (PNI) is the process that cancer cells invade surrounding nerve tissue and grow infiltratively along the nerve bundle or into the nerve bundle membrane. PNI is a special pathway of tumor metastasis, has a high incidence in pancreatic cancer, and is one of the most important biological characteristics of pancreatic cancer. PNI is also one of the most important causes of easy recurrence and cancer-related pain in pancreatic cancer after surgery, closely correlating with poor prognosis and low survival rate. The mechanism of PNI is very complex and involves a variety of biomolecules and signaling pathways. Neurotrophic factors and chemokines play a critical role in PNI in pancreatic cancer. A variety of neurotrophic factors and chemokines are involved in the relevant signal pathway and promote the interaction between cancer cells and nerves, resulting in PNI in pancreatic cancer. In this paper, we review the advances in the understanding of the role of neurotrophic factors and chemokines in PNI in pancreatic cancer.
- Citation: Lei LL, Yang YH, Liu JB, Liu DC. Role of neurotrophic factors and chemokines in perineural invasion in pancreatic cancer. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2017; 25(14): 1265-1271
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v25/i14/1265.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v25.i14.1265
浸润与转移是肿瘤最具特征性的生物学特性之一. 除局部浸润、血道、和淋巴道三种恶性肿瘤经典浸润与转移途径外, 肿瘤还可在神经纤维周围发生浸润并沿神经发生转移, 即神经浸润(perineural invasion, PNI)[1]. PNI指肿瘤细胞侵犯组织周围神经, 沿神经纤维或进入神经束膜内侵袭生长的浸润转移现象, 组织学上表现为癌组织呈偏心或同心圆鞘样包绕神经或刀割样切断神经, 是导致肿瘤扩散及疼痛产生的一个过程, 是恶性肿瘤经典转移途径之外的一种转移方式[2,3].
头颈癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌等肿瘤中均易发生PNI[4,5]. 胰腺癌中PNI的发生率高达70%-100%, 占所有发生PNI的肿瘤首位, 是胰腺癌侵袭转移的重要特征[1,6]. PNI被认为是导致胰腺癌手术后高复发率和胰腺癌相关疼痛的最主要原因之一, 与患者不良预后和低存活率密切相关[1,7-10].
PNI是一个多种因子及信号通路参与的过程. 肿瘤细胞与神经细胞表达的一些分子之间的相互作用对PNI的发生至关重要[4,8]. 神经营养因子(neurotrophic factors, NTs)家族和趋化因子及其受体在胰腺癌PNI中扮演重要角色, 是与胰腺癌PNI最密切的信号因子, 本文将相关研究进展作一综述.
周围神经由外膜、束膜和内膜3层膜覆盖, 肿瘤细胞浸润生长至神经膜下或神经纤维间隙中即为PNI[1]. 研究[2,8]认为, PNI的发生与胰腺癌细胞的嗜神经性及胰腺组织贴近神经丛等因素有关: 胰腺组织及周围的神经丛含有丰富的神经分布, 神经周围间隙中张力较低, 易于肿瘤生长, 当肿瘤发生时, 可增加癌细胞与神经的快速接触, 癌细胞即在平面最小阻力处即神经束膜的薄弱部位侵入神经, 并在神经周围间隙内连续浸润, 到达远处形成新的转移灶.
NTs家族及其受体在PNI发生中的作用已得到广泛关注[11-13]. NTs家族主要包括神经生长因子(nerve growth factor, NGF)、脑源性神经营养因子、胶质细胞源性神经营养因子(glial derived neurotropic factor, GDNF)、神经营养因子-3、神经营养因子-4/5等成员. NT受体主要包括高亲和力的酪氨酸激酶(tropomyosin-receptor kinase, Trk)、低亲和力的神经营养因子受体p75(p75 neurotrophin receptor, p75NTR), 胶质细胞源性神经营养因子家族受体(GDNF receptor)[14,15]. 因NTs及其受体相互共表达于胰腺癌细胞和癌周围神经, 因此两者之间的信号交互可能促进了PNI发生[12,16].
NGF是最早发现的神经营养因子家族成员, 可促进和维持机体特异性神经元生长、存活和分化. NGF及其受体分布在胰腺癌细胞和周围神经[8]. NGF在胰腺癌组织中高表达, 可促进癌细胞增殖和侵袭, 与胰腺癌不良预后和癌痛相关[17-19]. 胰腺癌组织提取物可促使胰腺癌组织中神经突、神经网生长, 而去除提取物中的NGF和Artemin后这种刺激作用消除, 提示NGF和Artemin促使胰腺癌组织中的神经病变, 导致PNI发生[12]. 研究证实高表达NGF和TrkA的胰腺癌组织中更易发现PNI, 与高表达NGF和其受体TrkA的胰腺癌细胞增殖和侵袭能力增强有关[18]; 此外, 胰腺癌组织中NGF表达与肌间神经丛的神经突密度密切相关也可能是PNI发生的神经病变基础或者表现[12]. 体外研究[16]显示, 沉默NGF和相关受体或应用TrkA抑制剂GW441756可降低胰腺癌细胞的增殖、侵袭、及向大鼠背根神经节(dorsal root ganglia, DRG)的迁移生长能力. 此外, 对NGF低亲和力的p75NTR表达水平也与胰腺癌PNI有关[20]. 有观点认为TrkA和p75NTR表达比率决定了PNI的发生: 胰腺癌细胞TrkA和p75NTR同时表达可促进NGF对肿瘤细胞的刺激生长作用, 而仅p75NTR表达时, 可能产生生长抑制作用[21].
胰腺癌中核因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)信号通路呈持续活化状态, 可介导癌细胞增殖、上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)和侵袭, 对胰腺癌发生发展具有重要作用[22,23]. 一种新的胰腺癌潜在治疗药物Minnelide, 雷公藤甲素类似物, 即是通过抑制NF-κB信号降低EMT相关因子表达阻止癌细胞侵袭, 并降低神经营养因子(artemin、GDNF、NGF)和其受体(TrkA、TrkB、GRFa3、p75NTR)表达而中断癌细胞神经信号通讯, 从而抑制NGF介导的癌细胞-DRG交互生长, 在体内外抑制胰腺癌发生侵袭转移及PNI, 而这些作用可被NF-κB信号活化因子IKK表达质粒逆转[24]. 这些证据证实抑制NF-κB信号活化可阻断NGF信号介导胰腺癌PNI.
β-NGF是NGF重要的功能基团, 通过自分泌、旁分泌和靶源性分泌等方式作用于神经元, 在外周和中枢神经系统的生长发育、损伤的修复等过程中发挥重要作用[11]. 外源性β-NGF可促使胰腺癌细胞增殖活性增加, 通过激活某些信号通路调节E-钙黏蛋白和金属基质蛋白酶-2的表达而增强胰腺癌细胞侵袭迁移能力[25,26]. β-NGF参与胰腺癌的发生发展, 与癌细胞的嗜神经性呈正相关, 这可能与NGF通过旁分泌和神经细胞TrkA结合, 或自分泌激活细胞内信号传导通路, 从而促进癌细胞与神经细胞间相互趋化生长而发生PNI[27,28].
GDNF因子家族在胰腺癌PNI过程中起重要作用. GDNF家族主要分子包括GDNF、GDNF受体α1(GDNF receptor α1, GFRα1)/RET(c-ret促癌基因产物RET为GFRα1共受体)、GFRα3、GFRα3-RET和Artemin等, 这些分子参与了胰腺癌PNI发生, 与患者预后相关[12,29,30]. 研究[12]证实胰腺癌细胞表达Artemin可促使胰腺癌神经病变发生, 增加神经突生长, 导致PNI. GFRα3和Artemin的相互作用能促进胰腺癌的侵袭行为, 后者与胰腺癌细胞的嗜神经性有关[30]. 神经细胞分泌GDNF, 通过与胰腺癌细胞表面RET结合, 增强癌细胞侵袭迁移能力, 趋化其向PNI生长[31]. GFRα1-RET为PNI相关的GDNF信号途径中的重要分子之一. GDNF除与癌细胞表面表达的GFRα1结合激活一系列信号通路促进癌细胞侵袭转移发生PNI外, 神经也可以分泌可溶性GFRα1和GDNF并结合, 激活癌细胞表面RET, 从而活化下游信号, 上调癌细胞侵袭能力, 促使PNI发生[15,31,32]. 此外, 研究[1,33]证实, 肿瘤微环境中, 巨噬细胞也可分泌GDNF, 通过激活胰腺癌细胞GFRα1/REST信号及下游的胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinases, ERK), 增强癌细胞的侵袭能力, 促使癌细胞与神经交互浸润生长发生PNI.
趋化因子及其受体在肿瘤发生发展中的角色一直备受重视[1,34,35]. 趋化因子可改变癌细胞的迁移行为和促进肿瘤进展; 而趋化因子受体可通过介导癌细胞归巢增强癌细胞的侵袭和转移能力[1,3]. 如CXCL12-CXCR7轴促使胰腺癌细胞的迁移和侵袭, 其过表达可预测胰腺癌的不良预后[36]; CCL21/CCR7通过调节EMT和ERK/NF-κB途径促进CD133+胰腺癌细胞的增殖和转移[35]. 胰腺癌细胞中存在多种趋化因子及其受体. 已发现多种趋化因子, 如CXCR2、CXCR4、CX3CR1、CX3CL1等与胰腺癌PNI关系密切. 这些趋化因子与受体及相关信号通路在胰腺癌PNI中扮演着重要角色.
CXCR2是人CXC趋化因子CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5和CXCL8的G-蛋白偶联受体. CXCR2参与多种肿瘤生物学行为. 如CXCR2可诱导肿瘤血管生成; 参与免疫功能, 调控中性粒细胞到达炎症部位聚集[37]; CXCL5/CXCR2通路可通过PI3K/Akt/GSK-3β/Snail信号传导而激活促进肝细胞癌EMT和肿瘤转移[38].
CXCR2及其配体在胰腺癌细胞中表达上调可促使PNI, 是胰腺癌患者预后不良的标志物[39]; 其表达缺失可调控KRAS蛋白和ERK通路水平下调, 从而抑制的胰腺癌细胞生长[40,41]. 在治疗晚期胰腺癌的小鼠模型中, 协同抑制CXCR2和PD1, 可以延长存活率[42].
趋化因子受体(CXCR4)在胰腺癌发生PNI中发挥着重要作用. 临床病理分析显示胰腺癌组织中CXCR4表达明显上调, 表达程度决定PNI的发生和类型, 但对发生PNI的程度影响较小[43]. 趋化因子受体CXCR4的表达与胰腺癌的进展相关, 其上调可通过非经典Hedgehog信号活化诱导胰腺癌细胞侵袭和EMT, 而阻断CXCR4信号通路可抑制胰腺癌的进展[44,45].
CXCL12为CXCR4的配体. CXCL12与CXCR4结合可启动相关信号通路, 与胰腺癌细胞的侵袭和转移行为密切相关. 研究[46]发现CXCL12和CXCR4均在胰腺上皮内瘤变(pancreatic Intraepithelial Neoplasia, PanIN)形成过程中表达, 并且CXCL12和CXCR4的共表达可提高PanIN进展速度. CXCL12/CXCR4轴的活化显著增强胰腺癌细胞和DRG之间的相互交互作用, 如增加胰腺癌细胞向神经侵袭, 促进DRG神经突生长[47]. 神经源性CXCL12以旁分泌方式刺激癌细胞CXCR4表达上调, 从而促使癌细胞增殖和侵袭, 而表达CXCR4的癌细胞沿着神经源性CXCL12梯度向神经迁移, 最终发生PNI及经神经途径转移扩散[48]. 体内实验反方向也验证通过基因修饰下调胰腺癌细胞株CXCR4表达, 即阻断CXCL12/CXCR4轴信号活化, 可抑制肿瘤沿坐骨神经向脊髓侵袭生长[47]. 这些证据显示, CXCL12/CXCR4通路在胰腺癌PanIN阶段即活化, 参与了整个胰腺癌PNI发生发展的调控.
CX3CL1(也称为Fractalkine/神经营养蛋白)是一种在内皮细胞和神经元上表达的黏蛋白趋化因子. 周围神经系统大量表达CX3CL1, 可介导周围神经细胞与内皮细胞间的黏附作用[49]. CX3CR1在胰腺癌早期即高表达, 且在PanIN和高分化胰腺癌中高表达, 而未分化胰腺癌中不表达, 可能参与了胰腺癌的发生和进展[50]; 过表达CX3CR1的胰腺癌细胞侵袭能力也更强, 其表达程度与PNI显著正相关, 并可作为预测胰腺癌早期局部复发的独立预后因素[51,52]. 体外实验显示表达CX3CR1的胰腺癌细胞向表达CX3CL1的成神经瘤细胞迁移生长, 而这种嗜神经生长可能是CX3CR1通过G-蛋白依赖性和β1整合素依赖性机制介导对神经细胞的黏附, 参与介导胰腺癌细胞的神经趋向性生长; 相似, 体内研究[51]也发现转染CX3CR1的胰腺癌细胞组裸鼠发生PNI概率明显高于对照组. 根据以上证据, 可推测神经细胞表面CX3CL1与胰腺癌细胞CX3CR1相互作用组成CX3CL1-CX3CR1高亲和力信号通路在胰腺癌PNI中扮演着重要角色[3,8,49]. 此外, 胰腺癌中的缺氧微环境可通过HIF-1α转录因子调控CX3CR1的表达而影响CX3CL1-CX3CR1信号途径, 从而调控胰腺癌的PNI[53]. 总之, CX3CL1-CX3CR1信号通路有望成为胰腺癌PNI治疗的重要靶点之一.
PNI与胰腺癌患者不良预后和低存活率密切相关, 进展期胰腺癌引起的PNI和疼痛是导致患者生存率降低的主要因素. 胰腺癌PNI涉及多种基因、分子及信号通路的参与, 其分子机制的阐明可为胰腺癌治疗提供理论基础. NTs家族和趋化因子在胰腺癌的发生发展, 特别是与PNI密切相关. 针对NTs家族和趋化因子及其信号通路与胰腺癌PNI发生进一步深入研究有望找出阻断PNI的靶点, 开发新药, 为抑制肿瘤进展, 缓解胰腺癌疼痛, 改善患者生存提供研究基础.
头颈癌、胰腺癌、前列腺癌等肿瘤中均易发生神经浸润(perineural invasion, PNI), 胰腺癌PNI发生率高达70%-100%, 占所有发生PNI肿瘤首位, 是胰腺癌侵袭转移的重要特征. PNI是导致胰腺癌手术后高复发率主要原因之一, 进行相关研究可揭示PNI机制, 有利于降低复发转移.
PNI发生机制十分复杂. 肿瘤细胞与神经细胞表达的一些分子之间的相互作用对PNI的发生至关重要. 神经营养因子家族和趋化因子及其受体在胰腺癌PNI中扮演重要角色, PNI与患者低生存率显著相关, 进行研究有助于改善患者预后.
神经营养因子(neurotrophic factors, NTs)家族及其受体在PNI发生中的作用已得到广泛关注. Bapat等学者对NTs家族和其受体进行了研究, 发现NTs及其受体相互共表达于胰腺癌细胞和癌周围神经, 两者之间的信号交互促进了PNI发生. 趋化因子及其受体在肿瘤发生发展中的角色一直备受重视.
NTs和趋化因子是与胰腺癌PNI最密切相关的信号分子. 本文综述了NTs家族及趋化因子在胰腺癌PNI发生中的作用及相关的分子机制, 为掌握PNI研究动向提供理论基础.
胰腺癌PNI与患者低生存率显著相关. 本文综述了NTs家族及趋化因子在胰腺癌PNI发生中的作用及相关的分子机制, 为胰腺癌PNI分子机制的研究提供方向. 针对NTs及趋化因子与胰腺癌PNI发生进一步深入研究有望找出阻断PNI的靶点, 为降低胰腺癌转移、改善患者生存提供前期研究基础.
神经浸润(PNI): 胰腺癌癌细胞浸润神经组织, 沿神经或进入神经束膜内沿束膜间隙浸润生长, 即发生PNI. PNI是特殊的肿瘤转移通路, 在胰腺癌中的发生率极高, 为胰腺癌的一个重要生物学特性, 是导致胰腺癌手术后高复发率和胰腺癌相关疼痛的最主要原因之一, 与患者不良预后和低存活率密切相关.
孙象军, 副主任医师, 临沂市人民医院; 王刚, 副研究员, 哈尔滨医科大学附属第一医院胰胆外科(普外二科); 尉继伟, 教授, 主任医师, 大同大学附属医院胸外科
PNI是其肿瘤生物学的显著特征之一, 也是导致其预后差的主要因素. 本文对神经营养因子和趋化因子与胰腺癌PNI关系的研究进展作一综述, 对临床医师加深对胰腺癌发病机制的理解起到了很大的帮助, 并可为研究者指出胰腺癌PNI研究方向, 具有一定的学术价值.
手稿来源: 自由投稿
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 河南省
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编辑:闫晋利 电编:李瑞芳
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