修回日期: 2017-03-13
接受日期: 2017-03-20
在线出版日期: 2017-04-18
非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是除酒精和其他明确的损肝因素所致的, 以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征, 据流行病学调查, NAFLD现已经成为我国最常见的肝病之一. 越来越多的研究显示, NAFLD对全身多个系统均有影响, 本文就NAFLD对心血管系统、消化系统、呼吸系统、泌尿系统、代谢系统、神经系统的相关可能的影响进行了总结评价.
核心提要: 一般认为非酒精性脂肪性肝病与机体代谢状态明显有关, 而对其对全身其他系统的影响知之甚少. 本文就该病对心血管、消化、呼吸、泌尿、神经系统影响的相关研究进行了总结和述评.
引文著录: 刘旭东, 吕萍, 赵壮志, 徐新杰. 非酒精性脂肪性肝病对全身多系统的影响. 世界华人消化杂志 2017; 25(11): 951-957
Revised: March 13, 2017
Accepted: March 20, 2017
Published online: April 18, 2017
Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a clinicpathologic syndrome characterized by hepatocellular steatosis and fat deposition in individuals in the absence of significant alcohol intake and other specific factors that can impair liver function. According to epidemiological investigations, NAFLD has become one of the most common liver diseases in China. More and more studies show that NAFLD can influence many human body systems. This paper reviews the possible effect of NAFLD on the cardiovascular system, digestive system, respiratory system, urinary system, metabolic system and nervous system.
- Citation: Liu XD, Lv P, Zhao ZZ, Xu XJ. Impact of nonalcoholic fatty liver disease on multiple human body systems. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2017; 25(11): 951-957
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v25/i11/951.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v25.i11.951
非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是无过量饮酒, 但以肝脏脂质沉积为特征的的临床病理综合征, 其疾病谱包括单纯性脂肪肝, 脂肪性肝炎和肝硬化. 现已成为欧、美等西方国家慢性肝病的最常见疾病[1]. 在美国, 1/3的成年人患病, 1/10的儿童及青少年患病[2]. 近年来, 随着我国生活方式及饮食结构的改变, NAFLD的发病率也呈逐年上升趋势, 并且其发生不分年龄和民族[3,4]. NAFLD发病被认为与环境因素、基因、肥胖、饮食结构、缺乏锻炼、胰岛素抵抗、脂质过氧化、小肠内细菌的生长、铁超载等都有着密切的关系. 其作为代谢综合征在肝脏的表现[5], 越来越多研究表明, 其可能对全身多个系统造成影响, 本文主要探讨了这方面近年来的进展, 但不包括其他系统对NAFLD的影响.
NAFLD与冠心病的发生有关. 越来越多的证据将NAFLD与心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)联系起来. Wu等[6]纳入了34项研究(164494名参与者, 21项横断面研究和13项队列研究)发现, 对于一些特定的CVD、NAFLD与冠状动脉疾病(coronary artery disease, CAD)的患病率(OR = 1.87, 95%CI: 1.47-2.37)和发病率(HR = 2.31, 95%CI: 1.46-3.65), 高血压的患病率(OR = 1.24, 95%CI: 1.14-1.36)和发病率(HR = 1.16, 95%CI: 1.06-1.27)和动脉粥样硬化的患病率(OR = 1.32, 95%CI: 1.07-1.62)的风险增加相关. Targher等[7]入选成人>18岁, 在影像学或组织学诊断为NAFLD的观察性研究, 总共纳入16个独立的前瞻性和回顾性研究, 在最终分析中包括34043个成人个体(36.3%的NAFLD)和大约2600个CVD结果(>70%CVD死亡), 发现NAFLD患者比没有NAFLD的患者具有更高的致命和/或非致命性CVD事件的风险(随机效应优势比OR = 1.64, 95%CI: 1.26-2.13), 具有更"严重"NAFLD的患者也更可能发生致命和非致命性CVD事件(OR = 2.58, 95%CI: 1.78-3.75)[7].
NAFLD与内皮功能障碍有关. 内皮功能障碍是亚临床动脉粥样硬化的第一阶段[8], 也是动脉粥样硬化最早的标记之一, 内皮功能通过肱动脉血流介导的血管扩张(flow-mediated diastolic, FMD)来评估, 早期的研究[9]显示, 在NAFLD人群中FMD显著降低. 最近的Thakur等[10]的研究显示NAFLD和内皮功能障碍之间的关联, 他们在亚洲印第安人队列中, 证实NAFLD与亚临床动脉粥样硬化和内皮功能紊乱显著相关, 有趣的是, 这些结果是独立于经典心血管风险因素, 即肥胖症和代谢综合征. 在另一些对照研究中发现, 伴有不伴有代谢综合征, NAFLD患者肱动脉FMD均显著降低, 表明NAFLD独立于代谢综合征[11,12], 特别是在非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steato-hepatitis, NASH)与内皮功能障碍相关[13], 表明肝脏炎症可能在CVD中起作用.
NAFLD与颈动脉内中膜厚度(intima-media thickness, IMT)有关. 增加颈动脉的IMT, 被认为是亚临床动脉粥样硬化的有效参数的和中风和心肌梗死的独立预测因子[14-16]. 国内的研究[17,18]对比了NAFLD患者和健康对照组的IMT, 发现NAFLD与IMT密切相关, 且患者的颈动脉IMT明显高于对照组(分别是0.80 mm±0.23 mm和0.57 mm±0.19 mm, P<0.01). 从一个基于包括8500多例中年和老年中国人口的大调查, Huang等[19]报道NAFLD与升高的常规危险因素IMT独立相关. Targher等[20]在2004年进行的研究中显示, 在非肥胖的NAFLD患者中, 正常或适度增加身体体质量, 如果腹部内脏脂肪蓄积, 将促发IMT的增加. Fracanzani等[21]在配对样本病例对照研究中(125例NAFLD患者和250例对照者), 排除了糖尿病、高血压和心血管疾病等, 性别、年龄和体质量指数匹配, 发现IMT平均值、斑块的发生率有显著差异. 在无合并代谢综合征的NAFLD与增加的颈动脉IMT和FMD强相关[22], 同样, 在合并了代谢综合征的NAFLD患者中发现[23,24], NAFLD与代谢综合征患者的颈动脉动脉粥样硬化独立相关. 因此, 现有的研究认为, NAFLD是否合并代谢综合征, 均与IMT相关, 进而可能导致CVD.
NAFLD引起肠道微生态改变. 人类正常肠道菌群包括需氧菌, 兼性厌氧菌和厌氧菌, 由30属500种组成, 形成一个极其复杂的微生态系统[25]. 研究[26]显示, 无论任何动物, NAFLD的发生和发展与人体肠道微生态的变化密切相关. 在人类, NASH患者肠道内菌群失调, 肠杆菌等肠道革兰阴性杆菌过度生长繁殖, 肠道原有的黏膜屏障受损[27]. 有人更进一步的用宏基因组研究[28]显示, 在脂肪肝和健康对照之间有门和属水平的差异, 虽然拟杆菌和厚壁菌在NAFLD患者中仍然是主要的门, 但他们的比例丰度和属的检测在不同的研究中不同. 在NAFLD患者中, 通过呼吸试验检测的小肠细菌过度生长可能诱导肠微生物群和宿主相互作用, 促进疾病发展[28]. Boursier等[29]研究纳入57例经活检证实的NAFLD患者, 肠道微生物群的分类组成使用粪便样品的16S核糖体RNA基因测序确定, 其中30例患者在肝活检时有F0/F1纤维化期(10例NASH), 27例有显着F≥2纤维化(25例NASH). 在NASH和F≥2患者中拟杆菌丰度显着增加, 而普雷沃氏菌丰度降低; 通过多变量分析, 当F≥2纤维化, 拟杆菌丰度与NASH独立相关. 根据这两种细菌的丰度分层产生3个患者亚组, 其具有NAFLD病变的严重程度增加. 以上研究[29]表明NAFLD严重性与肠道生态失调和肠道微生物群的代谢功能的变化相关, 确定拟杆菌属与NASH和纤维化独立相关.
NAFLD患者胃组织炎症因子改变. Rohini等[30]研究分析了来自胃切除术后的肥胖NAFLD患者的胃组织样品中的84个基因, 发现白介素8(interleukin 8, IL-8)受体-β(IL8RB)基因在胃组织中的过表达与肝脂肪变性、肝纤维化和NASH的组织学诊断的存在相关; 可溶性IL-1受体拮抗剂(IL1RN)的表达水平与NASH和肝纤维化的存在相关; IL-8, 趋化因子(CC基序)配体4(CCL4)和其受体趋化因子(CC基序)5型受体(CCR5)的mRNA水平显示晚期肝炎患者的显着增加, 并且与严重肝脏炎症有关; 表明肥胖相关NAFLD中, 炎症分子胃组织内表达模式的变化可能产生胃部疾病.
近来的研究[31]再次表明脂肪在肝实质中的积累伴随着胃黏膜中的羧肽酶E(CPE)和IL-1B的编码基因的下调, 而IL-1B具有降低食欲功能. 在肝脏炎症的NAFLD患者的胃组织中, 21个基因的水平表达, 包括ADRA2B、CNR1和LEP显著改变; 还有胃黏膜内的阿片样物质信号传导的增加的迹象, 可能导致在该器官内转变为促炎环境, 并且有助于全身炎症和肝实质的病理过程, 这些能量代谢相关基因在肥胖NAFLD患者的胃组织中的差异表达, 与肝实质的变化相关, 如肝脂肪变性, 炎症, 纤维化等.
NAFLD患者胃动力障碍. 脂肪肝患者存在胆汁代谢异常[32], 胆汁刺激胃黏膜释放促胃动素[33], 胃动素主要刺激消化期间的胃肠运动, 但他抑制胃排空. 通过抑制胃排空, 促进胆汁反流, 刺激胃酸分泌等直接参与胃黏膜病变的形成. 这可能促进胃部疾病及症状如饱胀感的产生. 另外, 实验研究[34]显示脂肪肝大鼠胃动力减弱, 且胃窦肌间神经丛SP表达减少, 说明胃窦组织P物质水平下降与脂肪肝胃动力减慢有一定的关系, 但P物质在脂肪肝胃动力障碍的综合因素中具体作用及机制还有待进一步研究.
NAFLD与肺功能降低有关. Peng等[35]为了探讨受损的肺功能和NAFLD之间的潜在相关性, 通过使用多变量线性回归同时控制混杂因素来检查1 s预测的呼气量(forced expiratory volume, FEV)%或预测的肺活量(forced vital capacity, FVC)%和NAFLD之间的关联, 发现与没有脂肪变性的患者相比, 限制性肺模式与中度和重度肝脏脂肪变性的参与者显著相关, 具有较大程度肝脏脂肪变性的个体具有较差的肺功能的风险. 这些新的发现表明受损的肺功能也是NAFLD的肝外并发症. 另一项横断面研究[36], 也是在NAFLD患者中, 比较1 s内的FVC和FEV, 以评估他们的肺功能, 通过单变量和多变量逻辑回归分析, 发现NAFLD受试者的FVC和FEV低于其非脂肪肝的参与者, FVC和FEV(1)随着肝脂肪变性的程度加重而逐渐降低. 这些研究都证明, NAFLD与肺功能减退有关.
Pacifico等[37]通过研究NAFLD对超重或者肥胖儿童肾功能的相关影响, 发现与没有肝脏受累和健康受试者相比, 在患有NAFLD的患者中观察到更高的肾损害; 并且, 患有NAFLD中异常白蛋白尿的儿童较健康儿童比例更高. 多因素Logistic回归分析显示, NAFLD与eGFR和/或微量白蛋白尿相关, 与人口学数据和临床变量无关. 另外的研究[38,39]也显示, NAFLD儿童有早期肾功能障碍的风险.
尿素氮是人体蛋白质代谢的主要终末产物. 近来的研究发现尿素氮在NAFLD的进展中具有一定的意义. Liu等[40]的研究认为, 尽管BUN的数值仍在正常参考值范围, 但NAFLD患者较正常健康对照组有较高的BUN. Thomsen等[41]通过模拟尿素循环扰动的模式, 研究了尿素生成, 发现一个重要的基本代谢--全身氮稳态对肝功能的影响, 他在尿素循环扰动的模式中检查了肝组织中的尿素循环酶mRNA, 肝细胞尿素循环酶蛋白和尿素氮合成, 发现早期NASH将所有尿素循环mRNA平均降低至60%, 鸟氨酸转氨甲酰酶蛋白降至10%, 而尿素氮合成(CUNS)保持不变; 重度NASH进一步将氨甲酰磷酸合成酶蛋白降低至63%, 此外, CUNS降低20%. 早期NASH损害参与尿素生成的基因和酶蛋白降低, 而晚期NASH导致尿素生成能力的功能降低. 从而认为在代谢结果方面, NASH并不是无害的损伤, 而是损伤的表现随着疾病严重性的增加而具有连续性. 而Erçin等[42]研究BUN水平与代谢、生化和组织病理学发现非糖尿病患者与NAFLD之间密切相关.
尿酸是嘌呤代谢的终产物[43], 杨桂玲等[44]针对血尿酸的研究提示, NAFLD中血尿酸显著高于正常人群, 血尿酸可作为非酒精性脂肪肝的独立危险因素. 郑盛等[45]收集体检中心10460例健康体检者为研究对象, 研究分析显示尿酸与NAFLD的发病密切相关. 近年来, 随着对NAFLD的相关研究进展, 高尿酸血症与NAFLD与之间的关系逐步为人们所重视. Huang等[46]研究发现高尿酸血症与独立预测NAFLD的风险的风险有显着相关, 通过肝活检研究证实NAFLD患者的血清尿酸(serum uric acid, SUA)水平与肝组织学的关系, 评估高尿酸血症和正常尿酸的NAFLD患者的内脏组织学差异, 以确定可能的危险因素. 他们发现SUA水平与脂肪变性程度密切相关. 与正常SUA的患者相比, 更高比例的高尿酸血症患者显示出小叶炎症严重程度增加(小叶炎症评分≥2); 与具有NAFLD的正常SUA组相比, 高尿酸血症组具有较高的非酒精性脂肪变性(≥5); 使用控制铁蛋白, 血清丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸转氨酶的逻辑回归模型, 高尿酸血症与晚期小叶炎症独立相关. 但是另外研究[40,47]认为, SUA升高可能引起代谢紊乱, 包括代谢综合征(metablic syndrome, MS)和NAFLD; NAFLD患者尽管有较高的SUA水平, 但通过进一步调整胰岛素抵抗和代谢综合征成分因素后, 阳性相关性不再显著, 认为SUA主要是代谢综合征或胰岛素抵抗原因, 而不是NAFLD原因所引起. 更进一步的临床研究需要证实.
MS是一组临床复杂的代谢紊乱的症候群, 包括高胰岛素血症、高尿酸血症、血液高凝状态、高血压、糖代谢异常、脂代谢紊乱、肥胖和微量白蛋白尿等, 多种危险因素聚集于一体, 严重威胁人类的健康. 尽管, 我们一直都认为NAFLD是代谢综合征在肝脏的表现[5], 但近来研究[48]发现, 非酒精性脂肪肝病的出现提示代谢异常的存在, NAFLD患者代谢综合征的患病率明显升高. 有学者通过液相色谱一四级杆飞行时间质谱在NAFLD大鼠的肝脏和血清不同阶段在代谢水平的变化, 发现单纯性脂肪肝组大鼠肝脏出现轻度的脂肪变性并出现糖耐量异常; NASH组大鼠肝脏出现显著的大泡性脂肪变和炎症浸润, 但空腹血糖和空腹胰岛素正常; 代谢组学发现在单纯性脂肪肝组、NASH组, 分别有57、49种肝脏代谢物发生变化, 以及50、68种血清代谢物发生变化; 他们主要参与脂质代谢和脂肪酸代谢; 有17种肝脏代谢物和4种血清代谢物在单纯性脂肪肝, NASH组发生了相同的变化, 可见NAFLD出现后表现出代谢综合征[49]. NAFLD引起后续的代谢异常还是因为身体的代谢异常引起NAFLD仍是需要进一步研究的问题.
研究[50]表明NAFLD与阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)、帕金森病(Parkinson's disease, PD)和其他神经退行性疾病的进展有联系. Kim等[51]发现在NAFLD野生型小鼠中用高脂饮食诱导早NAFLD病理模型, 发现急性期NAFLD期间, 小鼠形成了显著的肝脏炎症和病理学改变, 其与增加的大脑中活化的小胶质细胞数目, 增加的炎症细胞因子谱和增加的Toll样受体的表达是一致的. 慢性期NAFLD在小鼠中出现了AD的晚期病理学体征, 并且伴随有神经元凋亡; 同时, 小鼠进行喂食高脂饮食后, 脑组织低密度脂蛋白受体相关蛋白-1(low-density lipoprotein receptor-related protein-1, LRP-1)表达降低, 而LRP-1表达与慢性NAFLD过程中AD的进展体征相关, 并可清除β-淀粉样蛋白. 在急性NAFLD期间, 停止喂食HFD, 可逆转小鼠肝脏病理学, 同时, 活化的小胶质细胞和神经炎症也减少, β-淀粉样蛋白斑块降低. 这可能和在没有遗传倾向的情况下, 大脑外诱导的慢性炎症诱导神经变性有关[51].
NAFLD也诱导脑组织的分解代谢酶类和能量代谢酶类变化[52]. 在本研究中, 大鼠3次/wk腹膜内注射CCl4溶液持续4 wk, 测量炎症标志物乙酰胆碱酯酶, 单胺氧化酶(monoamine oxidase, MAO), 前氧化剂/抗氧化剂状态, ATP酶, 脂质分布, 葡萄糖水平, IL-6和肿瘤坏死因子α和胰岛素. 研究结果表明诱导NAFLD和胰岛素抵抗中, 伴随高血糖, 高脂血症的出现, 脑葡萄糖水平出现降低, ATP酶, 氧化剂状态(TBARS水平, 黄嘌呤氧化酶和细胞色素2E1活动)和炎症标记活性升高. 此外, 与对照相比, MAO活性在脑和肝组织中显着增加, 但在血清中降低. 脑组织病理NAFLD显示出严重的神经变性, 固缩和空化, 从而论证了伴随氧化应激和代谢障碍的同时, 进展的NAFLD可诱导干扰分解代谢酶和能量产物的神经递质的活性; 随着与年龄相关的神经变性疾病如阿尔茨海默氏病的进展, NAFLD成为脑功能障碍和损伤的相对危险因素[52].
NAFLD的发展过程中, 一定程度上可能对全身各个系统造成影响. 尽管我们现在看到的这些影响只是临床中的表象或实验中观察到的现象, 相关的机制还不是很确切, 其影响的严重程度也没有评估, 但是, 从预防角度出发, 认识到NAFLD对多系统可能风险, 有助于我们更好地从人体整体角度认识NAFLD这种现代社会高发, 但不被人们重视的慢性疾病, 更好的早期预防严重的相关系统疾病. 另外, 进一步完善NAFLD的发病机制, 加强慢性局部疾病的整体效应研究, 将是我们以后需要进行的一个研究方向, 这可能为临床指导治疗及判断NAFLD的进展提供重要理论和实践依据.
非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)的发病率越来越高, 其作为代谢综合征的一部分, 也属于全身性疾病的局部改变, 其是否会对全身其他系统造成影响是需要大家关注的.
本文虽对NAFLD在多个系统方面的影响作了述评, 但就文中涉及的研究, 如对呼吸功能、胃肠活动、肾功能以及神经系统影响方面的研究尚处于起步阶段, 仍然以观察到的现象为主, 深入的机制方面的研究有待加强.
NAFLD与冠心病、糖尿病的关系是被研究较多的领域, 而越来越多的研究显示了一些不为人熟知的方面, 如与呼吸功能降低, 与老年痴呆、帕金森病的发生, 与肾功能不全, 与胃肠动力减低等等方面有关.
该文是对非酒精性脂肪性肝病对全身多系统影响的一次较好的归纳和述评. 以往尚未发现相似的完整报道.
文章系统的总结了现有NAFLD对全身多系统影响的相关研究, 可能为早期预防, 诊断治疗及判断NAFLD的进展提供重要理论和临床依据.
刘长征, 副教授, 中国医学科学院基础医学研究所; 孙维会, 副主任医师, 青岛市城阳人民医院感染科; 展玉涛, 主任医师, 首都医科大学附属北京同仁医院消化科
本文较为全面评价了NAFLD对机体的系统性影响. 手稿的科学性、创新性和可读性能非常好地反映目前关于NAFLD对全身多系统影响的研究水平.
手稿来源: 邀请约稿
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 广西壮族自治区
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编辑:闫晋利 电编:李瑞芳
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