肠内营养对重症急性胰腺炎患者免疫功能影响的研究进展

摘要

重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)是临床常见的急危重症, 病死率高, 其发生、发展和转归与机体免疫功能失衡密切相关. SAP患者免疫功能失衡, 表现为早期免疫过激及后期的免疫抑制. 肠内营养不仅能提供机体代谢所必须的营养要素, 而且可以从肠道免疫、全身免疫、体液免疫及细胞免疫等方面调节机体的免疫功能, 成为SAP综合治疗的重要组成部分. 本文就肠内营养对SAP机体免疫功能的影响及最新研究成果进行综述.

关键词: 肠内营养; 重症急性胰腺炎; 免疫功能

核心提示: 重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)的发生、发展和转归与机体免疫功能失衡密切相关. 本文通过肠内营养(enteral nutrition, EN)对SAP机体免疫功能的影响及最新研究成果进行综述. 本文分别对SAP患者免疫功能失衡, 肠道免疫、全身免疫、体液免疫及细胞免疫的变化进行介绍, 重点探讨EN对SAP患者的免疫功能的改善及其影响机制. EN在改善SAP患者营养状态、降低感染风险、降低病死率等方面有重要意义, 为SAP的研究和临床治疗提供新的参考.

Effect of enteral nutrition on immune function in patients with severe acute pancreatitis

Zhao Li, Yue-Qiu Qin, Zan-Song Huang, Gui-Liu Huang

Zhao Li, Yue-Qiu Qin, Zan-Song Huang, Gui-Liu Huang, Department of Gastroenterology, the Affiliated Hospital of Institute of Digestive Diseases, Youjiang Medical College for Nationalities, Baise 533000, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China

Supported by: National Natural Science Foundation of China, No. 81460131; the Natural Science Foundation of Guangxi Zhuang Autonomous Region, No. 2014GXNSFAA118143; the Key Project of Education Department of Guangxi Zhuang Autonomous Region, No. 2013ZD051; the Scientific Research and Technological Development Program of Baise, No. [2014]9.

Correspondence to: Zan-Song Huang, Professor, Chief Physician, Department of Gastroenterology, the Affiliated Hospital of Institute of Digestive Diseases, Youjiang Medical College for Nationalities, 98 Chengxiang Road, Baise 533000, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China. 1019846481@qq.com

Received: January 10, 2016
Revised: January 30, 2016
Accepted: February 18, 2016
Published online: March 28, 2016

Abstract

Severe acute pancreatitis (SAP) is a common acute critical illness with high mortality. The occurrence, progression and prognosis of SAP are closely related to the imbalance of the immune system which is aggressive in early stage and immunosuppressive in lately stage. Enteral nutrition not only can provide the necessary nutrients for metabolism, but also regulate the immune function including intestinal immunity, systemic immunity, humoral immunity and cellular immunity. Enteral nutrition has become an important part of comprehensive treatments for SAP. This article reviews the latest research data on enteral nutrition and its impact on various immune functions in SAP patients.

Key Words: Enteral nutrition; Severe acute pancreatitis; Immune function

0 引言

重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)是临床上常见的急危重症之一, 该病发病急, 病情凶险, 常并发严重的多器官功能损害, 病死率可高达30%-40%[1], 程吉云等[2]研究资料显示SAP组治疗无效(未愈或死亡)率为43.5%. 在其病程发展过程中, 各种因素刺激机体的免疫系统, 引起全身性的非特异性和特异性炎症反应, 大量炎症介质被释放, 体内的促炎因素和抗炎因素失衡, 引发"瀑布样级联反应", 发生全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS), 持续存在的SIRS, 则可能进一步发展成为多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)[3]. 由于SAP机体存在以糖异生、脂肪动员增强和蛋白质分解为特征的超高代谢反应和应激反应[4], 患者逐渐出现负氮平衡、营养不良及免疫功能减退, 并增加感染率和病死率. 大量研究[5-7]表明, 免疫功能失调在SAP患者出现MODS和其他感染性并发症的过程中发挥了重要作用. 肠内营养(enteral nutrition, EN)在20世纪初期开始应用于SAP患者, 1998年Windsor等[8]首次报道EN可显著降低SAP患者的SIRS和器官衰竭的发生率, 调节急性期反应, 保留内脏蛋白代谢, 下调内脏细胞因子反应, 引起了人们的广泛关注. 进一步研究[9]发现EN不仅为SAP机体提供营养支持, 而且可以调节机体免疫功能, 成为近年研究的新热点. 关于EN对SAP患者免疫功能调节作用的研究, 近年来国内外学者进行了大量实验与临床研究, 取得较大进展, 现结合相关文献予以综述.

1 EN

EN是当机体胃肠道功能允许, 血流动力学稳定, 无肠梗阻等禁忌症, 用管饲的方法通过胃肠道为机体提供营养物质的支持治疗, 其方式可分为鼻胃管、鼻空肠管、经胃造瘘和空肠造瘘等. 营养成分包括氨基酸类、糖类、脂肪、维生素、微量元素及膳食纤维等. 此外, 还有在普通EN基础上补充了谷氨酰胺、精氨酸、鱼油的生态免疫营养. 而早期EN(early enteral nutrition, EEN)是指在发病后48 h内给予EN, 特别是通过鼻空肠滴注适量的营养液, 使患者能较好的耐受和吸收.

2 SAP患者免疫功能改变

SAP患者机体的免疫系统在不同的病程阶段表现为截然不同的反应. 在SAP早期, 即急性反应期, 在发病后2 wk内, 机体的免疫系统表现为免疫过激状态, 以SIRS为特征; 而在SAP后期, 即感染期, 在发病2-3 wk后, 机体的免疫系统表现为免疫抑制状态, 以脓毒症、脓毒性休克、MODS为特征. T细胞亚群是构成机体免疫系统的重要部分, 辅助性T细胞(CD4⁺ T细胞)正向调节免疫功能, 抑制性T细胞(CD8⁺ T细胞)负向调节免疫功能. 正常情况下, CD4⁺ T细胞在抗原刺激后分化为Th0细胞, 在局部微环境作用下分化为Th1细胞或Th2细胞, 并分泌不同的细胞因子, 以维持机体正常细胞免疫和体液免疫[10]. 当机体受到异己抗原攻击时, Th1和Th2细胞中某一亚群功能升高, 另一亚群功能降低, 导致细胞因子分泌失衡, 该现象即为Th1/Th2漂移. 在SAP早期, 外周血淋巴细胞激活, CD14、CD25、CD31、CD69增强表达[11], 肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α, TNF-α)、干扰素-γ(interferon-γ, IFN-γ)、白介素(interleukin, IL)-1β、IL-6、IL-8、IL-10等细胞因子大量增加, 并促使大量炎症介质释放, 引发"瀑布样级联反应", 最终可形成SIRS. 同时, Th1/Th2平衡向Th2漂移, Th2细胞产生大量的促炎细胞因子, 加剧SIRS, 使机体处于免疫过激状态. 在SAP后期, 随着SAP病程进展, 各种细胞因子大量释放, 外周血淋巴细胞经过激活-反应-凋亡等一系列过程逐渐耗竭, 出现以T淋巴细胞低反应性、Th1细胞增生减低、抗原呈递无效等为特征的代偿性抗炎反应综合征, 最终引起免疫抑制[12].

3 EN与肠外营养对SAP机体免疫调节作用的比较

"胰腺休息"为SAP治疗的基本原则, 因此, 传统观念认为, 肠外营养(parenteral nutrition, PN)是治疗急性胰腺炎的必要治疗措施, PN支持治疗可以最大程度地减少对胰腺的刺激, 但长期的PN容易导致肠道黏膜萎缩, 肠道屏障功能受损, 通透性增加, 肠道免疫监视功能下降, 促使肠道细菌移位及导管相关性感染的发生. 早期研究[13]发现, SAP患者由于本身补体功能下降, 脂质对免疫系统的抑制, 以及SAP本身引起的免疫抑制状态, 在接受PN后, 感染性并发症发生的概率增加了. 因此, EN逐渐成为了SAP肠道治疗研究的重点. EN, 尤其是EEN能减少肠道细菌移位, 降低了细菌毒素, 减少氧化应激和炎症因子释放, 从而降低SIRS和随后MODS的发生率[14]. 多个随机对照研究发现, EN可明显减少SAP并发症的发生[15-17]. 洪军等[18]研究发现, EEN可以有效改善机体免疫功能, 而PN不利于机体免疫功能恢复.

4 EN对SAP免疫功能的影响

4.1 对肠道免疫功能的影响

肠道是机体防御的最前线, 他的黏膜屏障及其分泌性抗体都发挥着重要的局部免疫功能. 正常状态下, 肠上皮细胞紧密连接以确保肠道屏障功能的完整性, 以有效阻断肠道寄生虫、真菌和从肠道至其他组织和器官的毒素的易位. 肠内分泌免疫球蛋白和胆盐可阻止细菌黏附肠黏膜而引起的细菌移位. 肠腔内的营养物质用于营养肠道黏膜、维护肠道黏膜结构和功能的完整性, 而且一些营养物质只能通过EN途径给予, 而不能通过肠外途径. SAP患者由于长期禁食, 肠道黏膜因缺乏食物刺激及营养而发生萎缩, 肠道屏障完整性受到损害, 肠道细菌群发生易位, 增加感染机会. EN的实施, 模拟人体正常进食, 其营养物质的吸收过程更符合正常生理状态, 可维持胃肠黏膜完整性及内脏血流的稳定, 并减少对胰腺的刺激. EN可能通过以下途径加强肠道局部防御功能: (1)激活胃肠道神经-内分泌免疫轴[19], 刺激胃肠道激素分泌, 促进胃肠蠕动, 胆囊收缩, 胃肠黏膜生长, 有助于维护肠道黏膜细胞结构与功能完整性. 增加回肠黏膜厚度, 绒毛高度, 隐窝深度和正常肠绒毛的百分比[20]; (2)可以降低肠渗透性, 防止小肠细菌过度生长, 以及细菌移位[21]; (3)分泌型IgA(secretory immunoglobulin A, SIgA)是肠道中最丰富的免疫球蛋白, 在肠道免疫系统中起核心作用, EN可增加肠道SIgA生成[22]; (4)减轻SIRS, 加强免疫调控, 抑制氧化应激反应[23]. 此外, 郑亚珍等[24]发现, EN的物质成分和进入消化道的部位不同, 对胰腺的刺激也不同. 为了最大的抑制对胰腺的刺激, 使胰腺保持静止修复状态, 可予以元素饮食或寡肽食物的鼻空肠营养[25].

4.2 对全身免疫系统的影响

在SAP病程中, 存在着免疫功能紊乱或双向免疫异常状态, 即免疫过激和抑制的先后并存. 促炎因子损害胰腺局部, 胰腺局部炎症引起机体应激, 促炎因子与抑炎因子失衡, 而导致系统性炎症反应, 最终导致胰腺外脏器功能损害, 而其中具有关键性作用的是炎症细胞释放炎症介质, 包括内毒素、TNF-α、IL-6、IL-10[26]. 机体免疫过激时, EN能从某种程度上改变患者生理机能, 向下调节全身免疫功能, 降低机体的氧化应激[27,28], 并且能够降低细胞因子及炎症介质释放, 降低SAP患者血清IL-6、TNF-α水平, 升高患者血清IL-10水平, 降低或阻断细胞因子与炎症介质释放的发生与发展[29,30]. Sun等[31]发现EEN可以缓和SAP早期阶段的过度免疫反应而不会导致随后的免疫抑制. SAP患者在应激、高分解状态下, 机体对蛋白质的需求远远超过内源性合成的能力, 出现负氮平衡, 从而导致免疫球蛋白及补体系统蛋白质水平下降, 影响免疫功能. 通过EN补充L-氨基酸、蛋白质及其水解产物, 可迅速改善机体氮平衡[32], 有利于患者高代谢状态的化解, 提高血浆蛋白水平, 改善机体营养状态, 改善机体免疫抑制状态.

有研究[33]发现, 已经给予PN的长期禁食患者, 实施EN初期部分患者可能发生发热, 白细胞计数升高, 肝酶增加和腹泻等全身炎症反应, 这种现象称为肠道再灌食综合症. 其发生机制可能在由于长期禁食的肠道黏膜萎缩, 血流减少, 而恢复EN后, 肠道血流增加从而导致了再灌注损伤的发生, 另一方面由于长期禁食使肠道黏膜处于通透性高的状态, 予EN治疗后肠道蠕动增强, 门静脉血流增加, 从而使细菌移位, 内毒素进入血液, 从而激活免疫炎症反应, 加重全身炎症反应, 进一步增加肠道通透性. 但随着EN继续进行, 肠道功能逐步渐得到恢复, 肠道通透性恢复, 使得内毒素及细菌等进入血液逐渐减少, 全身炎症反应症状减轻, 从而使各促炎因子水平下降, 而且可使患者免疫功能得到改善[34,35].

4.3 对细胞免疫功能的影响

EN不仅能提供机体代谢所必需的营养要素, 改善机体营养状况, 而且能增强细胞免疫应答[36], 减少淋巴细胞凋亡[37]. 肠上皮内淋巴细胞是人体内最大的淋巴细胞群, 而且他的位置接近肠腔, 因此成为肠道内细胞免疫主要力量. 细胞免疫功能的改变由T淋巴细胞亚群的变化来反映. CD3⁺、CD4⁺ T淋巴细胞数及CD4⁺/CD8⁺比值下降表示机体处于免疫抑制状态[38], 而上调CD4⁺/CD8⁺比值可增强细胞免疫功能, 同时促进B细胞活化和分化, 增强体液免疫. EN能补充机体所需要的必须氨基酸、微量元素、矿物质、脂肪酸, 促使机体细胞免疫功能改善, 表现为淋巴细胞总数增加, 粒细胞趋化能力和对细菌的杀伤能力增强. 有研究[39,40]发现, 予EN后患者在第4、7天CD3⁺ T淋巴细胞、CD4⁺/CD8⁺比值较PN组有显著升高, 而CD8⁺显著下降, 机体细胞免疫功能增强. 戴丽星等[41]研究发现EN治疗8 d和14 d后SAP患者CD3⁺、CD4⁺ T淋巴细胞比例增加, CD8⁺ T淋巴细胞比例降低, CD4⁺/CD8⁺比值升高. EN治疗能降低SAP的感染发生率, 对照组、EN组感染率分别为30.77%(8/26)、11.54%(3/26)(P<0.05). 此外, SAP患者出现脓毒血症等严重感染时, 可出现外周血单核细胞HLA-DR表达显著降低[42], 而EN可以使单核细胞HLA-DR表达降低得到改善[43]. Han等[44]研究发现, SAP时IL-2释放减少, 可能减弱免疫调节, 导致细胞免疫受损, 予EN后, IL-2明显升高. 研究[45]还发现, EN不仅可以维持肠上皮细胞的完整性, 而且可以诱导血红素氧合酶-1(heme oxygenase-1, HO-1)表达, 该酶是免疫稳态的一种重要酶, 具有抗炎、免疫调节以及抑制黏附分子表达活性等作用.

4.4 对体液免疫功能的影响

SAP患者可能由于营养不良, 蛋白质大量丢失, 导致继发性体液免疫功能减低. 体液免疫分泌抗体主要为IgG、IgM、IgA, 其中SIgA是机体黏膜局部抗感染的主要抗体. EN可以刺激肠道局部免疫, 增加小肠上皮细胞中产生SIgA的B淋巴细胞的比例, 促进黏膜产生SIgA及其他免疫球蛋白, 并减慢蛋白的分解代谢速度. 有研究[46,47]发现, 治疗前和应用EN 1 wk后, 患者血清IgG、IgM、IgA水平有明显增加, 机体体液免疫功能增强. 谷氨酰胺(Gln)是一种条件必需氨基酸, 是人体内最丰富的氨基酸, 补充Gln可以维持分泌性免疫球蛋白的水平, 并维持肠道的淋巴组织功能, 从而增强体液免疫功能[48]. 刘钰等[49]研究发现, 含谷氨酰胺的EN和标准EN相比, 前者使患者血清IgA水平升高, 差异有统计学意义, 可明显改善患者体液免疫功能. 而精氨酸(Arg)是另一种条件必需氨基酸, 补充Arg可以通过提高IgE、IgG的浓度, 为氮源提供者, 可增加机体内氮潴留, 改善机体氮平衡; 促进蛋白质的合成, 改善机体的体液免疫功能[50].

5 结论

目前的研究表明对SAP患者给予EN治疗, 能起到维持SAP患者的肠道屏障功能、降低内毒素和/或肠道细菌移位、减少感染的发生和降低病死率, 能缩短SAP患者的住院时间、降低住院费用等作用[51], Meta分析[52,53]发现在SAP的治疗中, EN效果优于PN, 能显著降低SAP患者的感染率、器官衰竭率、手术干预率及病死率, 如无EN禁忌症, SAP患者应首选EN作为常规治疗[54]. EN从肠道免疫、全身免疫、细胞免疫及体液免疫各方面改善SAP患者免疫功能, 降低全身炎症反应, 在改善SAP患者营养状态、降低感染的风险及帮助患者渡过险恶的病程等方面有重要意义, 已成为SAP综合治疗的重要组成部分[55]. 近年国内外关于EN对SAP患者免疫功能调节作用的研究取得了较大进展, 但机体免疫状态变化错综复杂, 许多问题仍未明确: (1)在SAP发生、进展和转归过程中, 机体免疫系统的变化及其具体机制有待进一步阐明; (2)EN对SAP患者的免疫系统作用的具体机制尚需进一步研究明确. 今后随着大规模随机对照实验研究的发展及免疫学的发展, 有望进一步明确SAP免疫系统变化机制及EN对免疫系统的影响机制, 提高EN治疗的效能, 使其更好的应用于临床.

评论

背景资料

重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)患者机体存在营养不良及免疫功能失调, 增加感染率和病死率, 探索有效的治疗方法一直是研究的热点, 近年来这方面的研究取得新进展.

同行评议者

李勇, 教授, 河北医科大学第四医院普外科, 河北省肿瘤研究所; 陈伟, 副主任医师, 中国医学科学院北京协和医院肠外肠内营养科

研发前沿

肠内营养(enteral nutrition, EN)作为SAP营养支持治疗, 可以调节机体免疫功能, 成为近年研究的新热点, 但其调节具体机制有待进一步研究明确.

相关报道

Windsor等首次报道EN可调节SAP急性期反应, 下调内脏细胞因子反应. Doley等研究报道, EN不仅为SAP机体提供营养支持, 而且可以调节机体免疫功能.

创新盘点

目前, EN对SAP患者免疫功能调节的研究不断增加, 但本文提出的EN可以从肠道免疫、全身免疫、细胞免疫及体液免疫各方面改善SAP免疫功能等鲜有报道.

应用要点

本文通过介绍EN对SAP患者免疫功能调节的研究进展, 对探讨SAP免疫系统的变化机制及EN对免疫功能的调节机制, 降低感染率和病死率, 具有重要的理论指导意义和临床应用价值.

名词解释

EN: 是当机体胃肠道功能允许, 血流动力学稳定, 无肠梗阻等禁忌症, 用管饲的方法通过胃肠道为机体提供营养物质的支持治疗; 免疫功能失调: SAP病程中, 存在着免疫功能紊乱或双向免疫异常状态, 即免疫过激和抑制的先后并存.

同行评价

SAP发病急、发展变化复杂、病死率高, 目前该病的治疗仍有许多困难. 该文选题较新、紧密结合临床、写作思路清晰, 文章全面综述了EN对SAP患者免疫功能调节的研究新进展, 对临床相关医师有较好的指导作用, 具有较大临床参考价值.

备注

编辑:郭鹏 电编:都珍珍

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