修回日期: 2016-01-12
接受日期: 2016-01-19
在线出版日期: 2016-03-18
上皮-间质转化(epithelial-to-mesenchymal transition, EMT)是一个上皮细胞转分化成间质细胞的复杂生理病理过程, 参与胚胎形成、组织器官纤维化、肿瘤发生、转移等. 近年来研究显示胆管细胞发生上皮-间质转化在多种胆管病包括肝胆管结石病中发挥着重要作用, 并涉及β-转化生长因子/Smads信号通路的调节. 文章着重介绍上皮-间质转化的概念、类型, 总结胆管上皮细胞(bile duct epithelia cells, BDECs)发生EMT的研究现状及在肝胆管结石病中的作用及可能机制.
核心提示: 胆管上皮细胞在肝胆管结石病发生发展过程中, 不仅是首当其冲的被害对象, 而且他可能被激活发生上皮-间质转化(epithelial-to-mesenchymal transition)促进肝胆管纤维化.
引文著录: 赵礼金, 王芳. 上皮-间质转化与肝胆管结石病的研究进展. 世界华人消化杂志 2016; 24(8): 1153-1158
Revised: January 12, 2016
Accepted: January 19, 2016
Published online: March 18, 2016
Epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) is a complex physiological and pathological process in which epithelial cells acquire mesenchymal characteristics. EMT occurs during embryogenesis and organ development, wound healing and organ regeneration, tumor migration and invasion. In recent years, cholangiocytes have been shown to undergo EMT in different cholangiopathies including hepatolithiasis. Transforming growth factor-β/Smads signaling is considered the master regulator. The purpose of this article is to introduce the concept and type of EMT, summarize recent advances that support or refute the concept that cholangiocytes are capable of phenotype transition of hepaticlithiasis and discuss the probable mechanism.
- Citation: Zhao LJ, Wang F. Epithelial-to-mesenchymal transition and hepatolithiasis. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(8): 1153-1158
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v24/i8/1153.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i8.1153
肝胆管结石病指原发于肝内胆道系统, 存在于肝总管分叉以上的胆管内结石, 又称原发性肝内胆管结石. 该病是东亚地区的常见病, 在韩国、日本、我国均高发, 发病率达2%-25%, 我国主要分布于华东、华南及西南地区[1,2]. 肝胆管结石病病变广泛、病情复杂、复发率高, 常引起严重的并发症如胆汁性肝硬化, 胆管癌等, 是我国良性胆管疾病引起患者死亡的主要原因[3]. 目前肝胆管结石病病因尚不完全清楚, 可能与胆汁潴留、胆道感染、胆道寄生虫等有关, 临床研究[4]表明胆管内炎症是结石形成重要因素, 胆汁淤积是结石形成的必要条件. 近年来研究[5,6]发现持续炎性损伤可导致胆管上皮细胞(bile duct epithelia cells, BDECs)增殖, 同时发生上皮-间质转化(epithelial-to-mesenchymal transition, EMT), 获得间质细胞表型及功能, 参与肝胆管纤维化进程. 本文将对BDECs发生EMT的研究现状及在肝胆管结石病中的作用及可能机制作一综述.
EMT是指相互毗邻、具有极性的上皮细胞转化成缺乏细胞间连接、非极性、具有自由移动能力的间质细胞的病理生理过程[6,7]. 他涉及一系列复杂的细胞、分子事件, 最终导致基因表达及细胞表型的改变[8-10]. 在此过程中, 上皮细胞逐渐失去细胞间连接, 细胞形态发生梭形改变, 细胞表面及细胞骨架蛋白表达和分布改变, 同时获得间质细胞自由移动的能力, 甚至具有间质细胞产生细胞外基质(exra cellular matrix, ECM)的功能. 细胞发生EMT一般表现为上皮细胞标志物E-钙黏蛋白(E-cadherin)、细胞角蛋白(cytokeratin)等表达下调, 间质细胞标志物N-钙黏蛋白(N-cadherin)、纤维特异性蛋白1(fibroblast-specific protein1, FSP1)也被称作S100A4、波形蛋白(vimentin)、α-平滑肌激动蛋白(α-smooth muscle actin, α-SMA)、Ⅰ型胶原蛋白(collagen 1)以及转录因子如SNAI1(snail)、SNAI2(slug)和Twist等表达上调[6,11,12]. 近年来研究[13-15]发现多种微小RNA(microRNA, miRNA)在EMT中的作用更是极为重要, 如miRNA21、miRNA211可促进胆管癌细胞EMT的发生, 而miRNA34a则能抑制胆管癌细胞发生EMT.
EMT既是胚胎发育时期的正常生理过程, 也是促进肿瘤及纤维化疾病发展的病理过程. 根据发生过程中不同的生物学行为, EMT被分为三型[11,12,16]: Ⅰ型发生于胚胎形成及发育过程中, 参与器官、组织的生成与发育; Ⅱ型发生于组织损伤修复过程中, 可导致组织、器官的纤维化; Ⅲ型与多种肿瘤的发生、侵袭、转移、血管生成密切相关. Ⅰ型和Ⅲ型都是以后续间质-上皮转化(mesenchymal-to-epithelialtransition, MET)形成新的上皮细胞为结局, 而Ⅱ型则是以组织器官的纤维化为结局.
EMT最早发现于胚胎原肠胚及神经脊的发生过程中, 新近研究[17]表明人胚胎肝胆管发育过程中存在MET, 参与胆管的形成. EMT在各种肿瘤中的作用也极少受到争议[18], 几篇近期的综述[19,20]详细地讨论了EMT在肝脏肿瘤中的作用. 研究报道胆管癌组织也中存在EMT现象, 同时丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)核心蛋白可诱导胆管癌细胞系发生EMT, 促进其转移、侵袭能力[21]. 脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)也可诱导胆管癌细胞系发生EMT, 在胆管癌转移侵袭过程中发挥重要作用[22]. 随着EMT在各种纤维化疾病中的作用被认识, 如研究报道心脏[23]、肺[24]、肾脏[25,26]等组织器官损伤修复过程中, 均存在EMT促进器官纤维化, 目前大量体内外实验也证实了EMT在肝脏纤维化中的作用[27]. 国内外学者均有报道通过免疫组织化学技术, 体外证实了肝细胞、BDECs、肝祖细胞等肝脏细胞能通过EMT/MET参与肝脏纤维化, 此结论在体内实验通过细胞谱系示踪技术也得到一些支持, 而通过该技术对肝脏细胞在体内是否发生EMT的研究也得到了一些阴性结果[6].
早期国外学者[28-32]通过免疫组织化学方法, 检测胆汁淤积性肝硬化、慢性HCV感染、硬化性胆管炎、胆道闭锁等患者肝脏病理标本BDECs上皮间质标志物, 发现一些上皮标志物缺失、伴随间质标志物过表达, 这证明BDECs发生了EMT, 而且Ⅰ型胶原蛋白高表达还表明BDECs可能参与了ECM的分泌; 同时将大鼠胆管结扎(bile duct ligation, BDL), 观察到近端胆管BDECs增生及EMT现象. Rygiel等[33]报道慢性肝脏疾病中, 中小胆管的BDECs可对β-转化生长因子(transforming growth factor-beta, TGF-β)产生应答, 发生EMT转化成为纤维母细胞(fibroblasts). SD大鼠行肝移植术后1 wk, BDECs也如慢性淤胆性肝硬化一样发生增殖和EMT, 促进胆管纤维化[34]. 以上实验均表明EMT在各种慢性淤胆性肝脏疾病中的促纤维化作用. 但通过细胞谱系示踪技术, 将两只转基因小鼠杂交, 拟观察BDECs在体内发生EMT的情况, 结果却令人遗憾. Scholten等[35]和Chu等[36]两个实验团队通过该技术, 检测BDL、CCl4诱导肝纤维化, 均未发现BDECs发生EMT的阳性结果.
EMT是经转录及翻译水平调控的一系列复杂过程, 并非一蹴而就, 多种信号通路可介导EMT发生, 包括转TGF-β超家族、Hh、Wnt、Notch、上皮生长因子、促纤维生长因子、促血小板生长因子等[37-40]. 肝脏纤维化EMT相关信号通路的实验证实, TGF-β1是诱导EMT发生的主要调节因子[41].
TGF-β1是一个同源二聚体分子, 分子量25 kDa. TGF-β1与Ⅰ/Ⅱ型TGF-β1受体结合后, 磷酸化Smad2/3, 与Smad4形成复合物转移细胞核, 作用于SNAI1、SNAI2、Twist等控制转录的目标基因, 抑制上皮细胞标志物表达, 诱导间质细胞标志物表达[42]; TGF-β1还可通过活化丝裂原活化蛋白激酶、三磷酸酶、磷脂酰肌-3激酶促进EMT[43]. 骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein 7, BMP-7)作为TGF-β超家族的一员, 可与Smad2/3竞争性结合Smad4从而拮抗TGF-β1信号通路, 阻断各种类型器官损伤后EMT过程, 抑制器官的纤维化. 在CCl4诱导的肝脏损伤动物模型中, BMP-7通过阻断TGF-β激发的EMT过程, 减弱了肝脏纤维化的表现[44].
我们早期研究[45]发现, 肝胆管结石病患者胆管组织中上皮标志物E-cadherin、α-catemin出现缺失, 伴随间质标志物vimentin、α-SMA、S100A4出现, 这说明肝胆管结石病作为一种常见的胆汁淤积型疾病, 也存在EMT现象, 而且其转化程度与肝胆管结石病的病理分级呈正相关. 该实验还检测到TGF-β、Smad高表达, 表明此过程可能是通过TGF-β/Smads信号通路介导. 随后体外试验[46,47]利用LPS与人肝内胆管细胞共培养模拟胆道感染的微环境, 观察到BDECs上皮标志物下调, 间叶标志物上调, 证实了BDECs具有发生EMT的潜能; 该过程可能是由增高的TGF-β水平诱导Smad2/3后, 导致下游间质标志物基因及蛋白的表达; 通过TGF-β阻断剂紫杉醇干扰该信号通路, 可使EMT发生逆转也证明了TGF-β在胆管纤维化EMT中的重要作用. 最终, 体外动物实验中经LPS刺激SD大鼠胆管, 证实了BDECs发生EMT的能力[48]. 国外学者Sung等[49]报道肝胆管结石病患者肝组织中小胆管的BDECs可发生增殖, 通过EMT样现象, 或与肌纤维母细胞相互作用, 促进疾病的发生发展. 根据以上实验我们认为BDECs通过EMT获得纤维细胞特性主动参与了胆管周围纤维化的过程, 这对阐明原发性肝胆管结石的发生、发展具有重要提示意义, 同时TGF-β及Smads可作为预防胆管纤维化的潜在靶点.
目前体外实验采用免疫组织化学技术检测肝胆管结石病患者肝胆管组织标本以及一定条件诱导体外培养肝胆管细胞提供了大量数据, 支持BDECs在肝胆管结石病发生发展过程中, 不仅是首当其冲的被害对象, 而且他可能被激活发生EMT, 参与胆汁淤积性肝胆管纤维化, 研究其信号通路的实验也不少, 但在体内实验通过细胞谱系示踪技术得出的结论却背道而驰, 这可能与以下原因密切相关: (1)EMT是一个连续发生的可逆过程, 因而细胞可能在较短时间外界刺激下未完全发生EMT, 或者解除刺激后, 发生了MET可逆过程继续表达上皮细胞特性; (2)用于判断EMT发生的标志物不同, 而不同的细胞可能表达不同的间质标志物, 且一些标志物缺乏特异性; (3)免疫组织化学技术检测某个时间点细胞表达几种蛋白标志物存在技术上的挑战, 可能一个细胞同时表达了两种不同的标志物实际上是相邻的两个不同细胞的表现; (4)体外的培养条件未必能反应体内的情况, 因此, 体外细胞培养得出的结论不能用来推断在体内的结果; (5)遗传谱系示踪技术作为一种强有力的工具, 通过遗传标记细胞, 能在任何经遗传标记的细胞后代中都可以检测到标志物, 但该技术仍然存在一定的缺陷, 如重组效率问题, 依赖免疫组织化学技术的检测、标志物缺乏特异性或者表达过少导致检测不到等; (6)发生EMT转化后的胆管细胞, 不一定获得了间质细胞产生细胞外基质的能力, 因此BDECs是否通过EMT最终促进胆管纤维化值得商榷. 各种机械性损伤、微生物诱导BDECs发生EMT的作用可能涉及多种细胞因子的参与, 同时受多种信号通路的复杂调控. 因而肝胆管结石病是否通过EMT导致肝胆管纤维化以及其全面的调节机制还需要更多更深入的实验研究证实. 这将有助于从新的角度了解肝胆管结石病的发生机制, 以及选择可能的作用靶点预防、甚至逆转胆管纤维化.
近年来研究发现持续损伤可导致胆管上皮细胞(bile duct epithelia cells, BDECs)增殖, 同时发生上皮-间质化转化(epithelial-to-mesenchymal transition, EMT), 获得间质细胞表型及功能, 参与肝胆管纤维化进程. EMT既是胚胎发育时期的正常生理过程, 也是促进肿瘤及纤维化疾病发展的病理过程.
陈晓鹏, 教授, 主任医师, 皖南医学院附属弋矶山医院肝胆外科; 元海成, 主治医师, 天津市南开医院微创外科
Sung等报道肝胆管结石病患者肝组织中小胆管的BDECs可发生增殖, EMT样现象, 或与肌纤维母细胞相互作用, 促进疾病的发生发展.
本文着重介绍EMT的概念、类型, 总结BDECs发生EMT的研究现状及在肝胆管结石病中的作用及可能机制.
BDECs通过EMT获得纤维细胞特性主动参与了胆管周围纤维化的过程, 这对阐明原发性肝胆管结石的发生、发展具有重要提示意义, 同时转化生长因子β及Smads可作为预防胆管纤维化的潜在靶点.
上皮-间质化转化(EMT): 是指相互毗邻、具有极性的上皮细胞转化成缺乏细胞间连接、非极性、具有自由移动能力间质细胞的病理生理过程.
肝胆管结石临床复发为临床难题, 预防复发是肝胆外科医生的理想, 本文对肝胆管结石的成因提出了新的研究方向.
编辑: 于明茜 电编: 闫晋利
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