非酒精性脂肪肝机制及其与慢性应激相关性的研究进展

摘要

随着非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)发病率的逐年升高, 发病人群与年龄分布逐渐扩大, 使其成为当今医学与科学研究的又一主题. 在之前研究中对于NAFLD的发病原因仅限于不健康饮食及生活习惯等, 而随着研究的逐渐展开, 提出慢性应激也是脂肪肝发病的主要因素之一. 本文通过查阅文献的方法, 探讨慢性应激对NAFLD发病的机制, 为进一步研究防治NAFLD提供理论依据.

关键词: 非酒精性脂肪肝; 慢性应激; 机制

核心提示: 基于现代社会高压力状态的普遍存在, 这种慢性心理应激状态导致非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)的高发病率的临床现象, 综合国内外社会、临床、科学研究文献论述以下丘脑-垂体-肾上腺轴亢进状态为核心的慢性应激导致NAFLD发病的相关机制, 为临床预防与治疗NAFLD提供新的思路.

Mechanisms of non-alcoholic fatty liver disease and its correlation with chronic stress

Jie Mu, Qing-Guo Wang, Xue-Qian Wang, Fa-Feng Cheng, Chang-Xiang Li, Ya-Jun Lian

Jie Mu, Qing-Guo Wang, Xue-Qian Wang, Fa-Feng Cheng, Chang-Xiang Li, Ya-Jun Lian, Department of Clinical Basis of Chinese Medicine for Typhoid, Basic Medical College, Beijing University of Traditional Chinese Medicine; "Classical Prescription Application Basic Research Innovation Team" of Beijing University of Traditional Chinese Medicine, Beijing 100029, China

Supported by: National Key Basic Research Program of China (973 Program), No. 2011CB505100.

Correspondence to: Fa-Feng Cheng, Associate Researcher, Department of Clinical Basis of Chinese Medicine for Typhoid, Basic Medical College, Beijing University of Traditional Chinese Medicine; "Classical Prescription Application Basic Research Innovation Team" of Beijing University of Traditional Chinese Medicine, 11 North Third Ring Road, Chaoyang District, Beijing 100029, China. ch5328373@sohu.com

Received: December 8, 2015
Revised: January 5, 2016
Accepted: January 11, 2016
Published online: February 18, 2016

Abstract

With the increase in the incidence of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), the distributions of area and age have gradually expanded, and it has become a hot topic in the field of medical and scientific research. Previous studies often attributed the reason of NAFLD to unhealthy diet and lifestyle. However, recent studies have shown that chronic stress is one of the main factors for the development of NAFLD. In this paper, we present the latest research achievements on the mechanism of NAFLD caused by chronic stress, with an aim to provide a theoretical basis for the prevention and treatment of NAFLD.

Key Words: Non-alcoholic fatty liver disease; Chronic stress; Mechanism

0 引言

在当今社会, 由于人们的学习、工作压力逐渐增大, 不良的饮食及生活习惯、焦虑及抑郁情绪等的作用, 非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)的发病率呈逐渐上升趋势[1,2]. 已有研究[1]表明NAFLD的发生确与饮食及不良的生活习惯相关, 而其发病与慢性应激的相关性在近年来逐渐成为科研的焦点. 在NAFLD的研究中, 围绕的焦点主要包括经典"二次打击"学说[3]、神经内分泌系统[4]、细胞凋亡[5]等方面. 在国内外学者的共同努力下, 关于NAFLD形成的机制、慢性应激导致NAFLD的机制等理论已经基本建立. 本文针对国内外对动物NAFLD的机制及其与慢性应激相关机制作综述如下.

1 NAFLD的机制研究

1.1 以胰岛素抵抗为核心的"一次打击"

1.1.1 胰岛素抵抗: Day提出的"二次打击"学说是现今较为认可的关于脂NAFLD及其病程进展机制的理论. 其中由健康机体导致NAFLD发生的核心问题以"一次打击"为主, 而"一次打击"的核心问题以胰岛素抵抗为主[6]. 胰岛素抵抗是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降, 机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症, 以维持血糖的稳定. 有研究指出促使胰岛素抵抗形成的原因主要包括了瘦素抵抗[7]、脂联素及视黄醇结合蛋白水平及其活性的异常[8,9]、甘油三酯与胆固醇的增多等.

胰岛素抵抗可以导致体内游离脂肪酸的增多(free fatty acids, FFA), 而FFA的增多是"一次打击"的中心环节. 胰岛素作为人体内最重要的抗脂解激素之一, 胰岛素的活性下降使体内脂解激素的活性相对亢进, 一方面促进了甘油三酯水解为脂肪酸和甘油, 另一方面抑制甘油三酯水解的功能活动下降, 导致体内FFA的迅速增高[10].

1.1.2 线粒体β氧化: 人体脂质代谢的主要场所即为肝脏, 所以由胰岛素抵抗形成的大量FFA在转运蛋白的协助下进入肝脏并在肝脏内进行代谢[11]. 进入肝脏的FFA进行分解的主要过程即为线粒体的β氧化[12], 其次还包括α氧化以及内质网ω氧化等[13]. 在β氧化中, FFA在线粒体外膜通过酯酰辅酶A合成酶的作用下形成焦磷酸与脂酰辅酶A, 并与肉碱酰基转化酶Ⅰ合成为酯酰肉碱, 在酯酰肉碱-肉碱转运体的帮助下进入线粒体内膜, 进入内膜后的酯酰肉碱在肉碱酰基转化酶Ⅱ的作用下形成脂酰辅酶A, 进入线粒体内的酯酰辅酶A降解为乙酰辅酶A并形成酮体或进入三羧酸循环[14]. 在此过程中, 瘦素、脂联素、视黄醇结合蛋白等通过调节过氧化物酶体增殖因子活化受体以调控β氧化过程中的酶类的蛋白表达从而实现对线粒体β氧化的调控[15]. 由于FFA入肝量持续的扩大, 线粒体β氧化过程进入超负荷阶段, FFA不再转运入线粒体内, 多余的FFA在肝脏细胞内堆积并促使肝脏细胞脂肪变性[16].

1.1.3 "一次打击"的结局: 肝脏虽作为人体脂质代谢核心场所, 但并非脂质储存场所[16], 所以大量入肝而无法经线粒体β氧化代谢的FFA转化的甘油三酯并不能长时间堆积在肝脏细胞内, 所形成的大量甘油三酯通过载脂蛋白和血浆脂蛋白作用转运入血[17]. 当载脂蛋白和血浆脂蛋白处于饱和状态时, 多余的甘油三酯不能正常在肝脏转运、代谢, 导致脂质在肝脏内堆积形成脂肪肝[16].

1.2 以氧化应激为核心的"二次打击"

1.2.1 氧化应激: 氧化应激是指是指体内氧化与抗氧化作用失衡, 倾向于氧化, 即游离原子团的产生与清除处于失衡的一种状态, 并且产生大量的氧化产物[18]. 氧化应激所引起的损害实质上是由氧化应激产生的活性氧自由基(reactive oxygen species, ROS)、活性氮自由基(reactive nitrogen free radicals, RNS)对细胞与机体造成的损害为主[19]. 细胞呼吸利用氧产生腺苷三磷酸(adenosine triphosphate, ATP), 并衍生ROS, ROS的大量产生与FFA进入线粒体进行超负荷的β氧化相关, 一方面FFA进入线粒体内膜过程与β氧化过程消耗ATP并形成大量的二磷酸腺苷(adenosine diphosphate, ADP), ADP的浓度增加直接促进氧化磷酸化的进行, 加速了氧自由基的形成[20]; 另一方面线粒体内β氧化过程, 及其产生的乙酰辅酶A进入三羧循环彻底氧化过程同样产生大量氧自由基[21]. 此外还有研究[19]表明ROS的大量产生与FFA水平增高后超氧化物歧化酶及氧化应激反应基因的表达有一定关系.

这些过量的ROS通过各种途径对机体造成的着相当的伤害, 其实质可总结为凡是能促进细胞呼吸、氧化磷酸化过程等的相关物质均可增加ROS的产生, 当ROS大量形成不能被清除时便为氧化应激的过程.

1.2.2 活性氧自由基: ROS主要包括羟基、超氧阴离子基、过氧化氢等. ROS实质为"二次打击"的关键物质, 在脂肪肝发展为脂肪性肝炎、肝纤维化进程中, ROS可以直接作用于线粒体, 开放线粒体膜通透转换孔(mitochondrial per meability transition pore, MPTP)引起线粒体膜的通透性异常[22]; ROS还可以与生物膜上的不饱和脂肪酸通过链式过氧化反应形成脂质过氧化物[7]; ROS可以通过激活Fas系统, 募集下游家族成员以促进蛋白酶促级联反应[23].

线粒体在细胞凋亡中的作用逐渐受到人们的重视, ROS通过开放MPTP增强线粒体膜通透性, 使线粒体双膜间细胞色素C(cytochrome C, CytC)和凋亡诱导因子释放入胞浆中, 凋亡诱导因子直接诱导细胞凋亡, CytC通过与凋亡蛋白酶活化因子-1、Caspase9结合为凋亡小体, 在脱氧三磷酸腺苷(deoxyadenosine triphosphate, dATP)的辅助下激活Capase9, 并通过蛋白酶促级联反应激活脱氧核糖核酸酶, 水解细胞骨架与核酸以促使细胞凋亡, 凋亡的细胞可以使炎性细胞聚集并释放炎性细胞因子[22].

有研究[24]表明, ROS与Toll样受体(Toll-like receptors, TLR), 磷酸氨基末端激酶(Jun N-terminal kinase, JNK)之间存在着密切关系. 三者以相互间循环作用在完全独立的受体家族、血管紧张素、瘦素、血小板衍生生长因子等作用下直接介导肝纤维化的形成. ROS、TLR、JNK还可以通过促进肝星状细胞(hepatic stellate cells, HSC)内活性氮自由基的增多激活Kupffer并形成恶性循环[24].

ROS与生物膜上的不饱和脂肪酸通过链式过氧化反应产生脂质过氧化物. 脂质过氧化物一方面可以直接导致抗氧化物减少, 抑制抗氧化物活性, 促进内源ROS的形成并增强其毒性[7]; 另一方面脂质过氧化物结合细胞骨架蛋白形成Mallory小体, Mallory小体可以直接介导免疫反应, 还可以通过激活Kupffer细胞和肝星状细胞(hepatic stellate cells, HSC)促使肝炎与肝纤维化形成[25].

近年来还有关于对ROS与基因、蛋白表达层面上的研究, 包括改变基因的表达、促进细胞凋亡、增加基因组不稳定性等方面, 其中p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase, p38 MAPK)作为凋亡启动、细胞周期静止的酶物质, p38 MAPK及p38 MAPK信号通路与ROS关系日益受到重视[26].

2 慢性应激

2.1 慢性应激与下丘脑-垂体-肾上腺轴

慢性应激(chronic stress, CS)包括损伤性应激和非损伤性应激即心理应激. 长期高压力、抑郁、焦虑等属于心理应激, 而心里应激对人体的影响主要体现于神经与内分泌网络的异常. 有文献表明[27]下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)在慢性应激过程中起主要调节作用.

当机体处于CS时, 应激状态信息通过神经传递给大脑, 再传递给中枢神经系统的下丘脑室周核, 刺激下丘脑并释放下丘脑调节肽, 使HPA轴处于亢奋状态以建立机体对抗CS的防御状态, 肾上腺皮质大量分泌盐皮质激素和糖皮质激素, 而HPA轴的一系列变化引起皮质激素升高的调节作用又与和下丘脑关系密切的海马体相关[27].

海马体对HPA轴在CS反应中的状态具有调节作用, 有研究指出损伤大鼠海马体, 会使HPA轴对CS的敏感性增强, 血中糖皮质激素明显升高, 可见海马体对CS状态下亢进的HPA轴有抑制作用, 使CS状态下的HPA恢复到基础水平[28]. 海马体中存在大量敏感易损的皮质激素受体, CS状态导致HPA轴功能严重失调、糖皮质激素慢性增高可导致海马CA3区神经元死亡和功能障碍、神经生长因子(NGF, TrkA)的mRNA水平明显下降, 二者互为因果[29], 损伤的海马体不能再实现对HPA轴的抑制性调控作用, 使HPA轴处于持续的亢奋状态导致体内皮质激素等大量分泌[30].

一方面高水平的皮质酮能诱导肝脏产生色氨酸吡咯化酶, 降解血液中的色氨酸, 色氨酸是5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)的前体, 其降低可导致5-TH合成不足, 从而引起抑郁症状[31]; 皮质醇升高也能诱导肝脏酪氨酸氨基转移酶, 降解血液中的酪氨酸, 酪氨酸是去甲肾上腺素(norepinephrine, NE)的前体, 其降低可减少NE的合成, 引发抑郁症状[32]; 此外皮质醇升高可提高多巴胺能神经的活动, 而多巴胺能增加与精神病症状相关联[33], 从而加剧抑郁等精神心理疾病状态形成恶性循环. 另一方面高水平的皮质激素可以影响机体脂质代谢形成NAFLD、动脉粥样硬化[34]、代谢综合征[35]等, 而肝脏作为人体脂质代谢的主要场所[7], NAFLD的"二次打击"与CS引起的高水平皮质酮便存在一定的相关性机制.

2.2 CS与"一次打击"

"一次打击"的核心即为胰岛素抵抗, 中心为FFA的增加. 在研究中发现, CS过程对"一次打击"的形成存在一定的相关性. 在CS状态下, 亢进的HPA轴不断促进肾上腺皮质的激素分泌, 使皮质激素处于高水平状态.

一方面盐皮质激素、糖皮质激素与胰岛素抵抗存在着直接相关性[36], 有研究发现随着皮质激素水平的增加, 胰岛素抵抗程度逐渐增加[29], 糖皮质激素可以通过MAPK通路增强p38 MAPK和c-JNK的磷酸化诱导胰岛B细胞凋亡并可破坏其与葡萄糖的敏感性[37], 其间接产物神经酰胺、甘油二脂可以通过PKC、PI3K通路直接影响胰岛素信号传导引起胰岛素抵抗[38], 此外盐皮质激素可导致胰岛素基因转录减少并使胰岛素受体信使RNA水平降低导致胰岛素抵抗的发生[39]. 在人体内, 二者又是在应激状态下HPA轴亢进产生的主要激素, 因此在激素水平上CS与胰岛素抵抗存在着相关性.

另一方面, 糖皮质激素、盐皮质激素作为脂解激素促进骨骼肌中甘油三酯水解为脂肪酸和甘油, 间接导致FFA的增多, FFA增多作为胰岛素抵抗形成"一次打击"的中间环节, 是脂肪肝形成的重要因素. 有研究表明, 皮质激素作为甾体激素可直接作用于核受体增加激素敏感性脂肪酶、脂肪甘油三酯脂肪酶的mRNA 表达促使周围脂肪分解[40], 糖皮质激素还可以通过上调肝内乙酰辅酶A羧化酶的表达、增加低密度脂蛋白的装备促进肝内脂肪堆积直接导致NAFLD发生[41]. 此外皮质激素为脂解激素, 功能上抑制作为抗脂解激素的胰岛素的作用, 间接加剧胰岛素抵抗的水平.

2.3 CS与"二次打击"

"二次打击"的中心环节即为氧化应激, 而氧化应激又以ROS、RNS的明显增多为核心. 有文献表明, CS过程的神经、内分泌系统的紊乱所导致的激素紊乱状态对于氧化应激的加剧、ROS与RNS的持续增高存在着直接或间接的相关性[42], 且体内高水平的ROS、RNS还可以通过作用于胰岛素受体底物IRS1、IRS2从而阻滞胰岛素信号通路加剧胰岛素抵抗程度[43].

CS所产生的大量盐皮质激素、糖皮质激素一方面可以直接导致FFA的大量增多, FFA的增多引起的细胞超负荷直接加剧氧化应激过程[13]; 另一方面糖皮质激素、盐皮质激素的明显升高可以直接加剧氧化应激过程[44]. 有研究表明, 醛固酮可以通过多种途径促进并激活HSC[45], HSC可以诱发自身免疫、促进ROS的产生并引起机体抗氧化力下降, 是"二次打击"中的关键因素之一[46]. 此外, 醛固酮还可以通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活HSC[47], 而HSC促使生成的ROS又可以反作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统形成恶性循环.

CS过程中所产生的皮质激素可直接加剧氧化过程导致ROS、RNS的增多. 此外有研究发现生理浓度的糖皮质激素可以降低体内RNS的水平, 而高浓度的糖皮质激素会使RNS显著增加[48,49], 且高剂量的糖皮质激素会导致总抗氧化能力(T-AOC)耗尽[50]、ROS总体水平的明显增加[51], 又由于在CS状态下, 体内皮质激素明显升高而非处于生理浓度, 即CS通过激素间接导致了体内ROS、RNS水平的增高.

3 结论

现代人由于高强度学习、工作压力, 不健康的饮食及生活习惯, 这些各样的环境因素和心理因素被视为对机体的一种CS过程. 在社会普遍性长期CS状态下, 导致临床中NAFLD发病率与年龄、范围分布的扩大, 探讨CS状态下导致NAFLD的可能相关机制, 为临床预防与治疗NAFLD具有一定的支持.

在CS过程中, 神经、内分泌系统的异常引起的激素异常是导致NAFLD"二次打击"过程形成与加剧的主要因素. CS状态下, HPA轴异常导致皮质激素过量分泌, 长期处于应激状态而致皮质激素持续处于高水平状态, 这种激素高水平状态破坏高位中枢海马体而导致皮质激素的无限制高水平分泌. 皮质激素在"一次打击"与"二次打击"过程中均起到了一定的作用, 在相关诸多研究中可以确定皮质激素的异常升高与NAFLD的形成存在着关联性, 而CS直接导致的结果便是皮质激素的亢进性分泌. 综合诸多研究结果暂可以通过CS引发NAFLD机制说明临床中抑郁症、焦虑等心理状态的患者多发NAFLD的原因, 而这种CS引发的NAFLD的机制有待进一步研究与发掘以为临床解决相关问题提供与拓展新的思路.

评论

背景资料

结合社会、临床、科学研究, 以慢性应激(chronic stress, CS)与非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)的机制相关阐释临床中NAFLD发病率与年龄、范围分布的扩大. 以CS引起下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)亢进形成的皮质激素高水平状态、NAFLD发病机制"二次打击"学说为基点, 通过皮质激素与胰岛素抵抗、氧化应激的机制相关性阐释CS与NAFLD的联系, 并以此为临床中预防与治疗NAFLD提供新的思路.

同行评议者

李树德, 副教授, 昆明医科大学基础医学院生物化学与分子生物学系; 刘旭东, 副主任医师, 广西中医学院附属瑞康医院肝病科

研发前沿

以CS致HPA轴亢进引起的高水平皮质激素通过多条通路如PKC、MAPK等诱发胰岛素抵抗与氧化应激为研究热点. 全面系统阐释CS引起NAFLD的机制尚未建立, 而临床中治疗NAFLD药物也尚在研究中.

相关报道

虽然CS引起NAFLD高发现象存在, 但CS引起的NAFLD机制研究尚处于探索阶段, 其研究多处于分段性研究.

创新盘点

将过往CS-HPA-皮质激素-胰岛素抵抗、氧化应激-NAFLD的分段性研究模式进行整合, 通过结合不同分段研究的内容阐释CS导致NAFLD的机制过程与结局.

应用要点

通过阐释CS与NAFLD的机制相关性解释临床中社会高压力心理状态普遍性与NAFLD高发病率与分布范围的正相关, 为临床中预防与治疗NAFLD提供新思路.

同行评价

本文阐述NAFLD发生的常见的分子机制以及与CS的相关性, 具有一定的科学依据. 在论文的撰写过程中语言表达比较流畅, 观点较为清晰.

备注

编辑:郭鹏 电编:都珍珍

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