miRNAs参与肝细胞肝癌发生机制的探索与临床应用的挑战

摘要

肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是全球死亡率极高的恶性肿瘤, 严重危害着我国人民的健康. 肝癌的发生机制错综复杂、涉及诸多因素的参与. 微小RNAs(miRNAs)是一类非编码的微小RNA, 他调控人类近三分之一的基因, 在肿瘤的增殖、侵袭、转移、血管生成、细胞周期和凋亡方面发挥着重要的作用. 大量的研究发现miRNAs与HCC的发生发展密切相关, 在HCC的诊断、治疗中具有较大的临床价值, 为未来肝癌的治疗开启了新的篇章. 本文整理和归纳了目前miRNAs参与HCC发生、发展的相关信号转导通路及其临床应用价值和面临的挑战.

关键词: 肝细胞肝癌; 发病机制; 诊断; 治疗; 进展

核心提要: 微小RNAs(miRNAs)是调控人类近三分之一基因的非编码微小RNA, 参与肝癌形成的多种信号转导通路及重要靶分子的调节作用, 与肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的发生发展密切相关. 本文重点论述了对miRNAs参与肝细胞肝癌发生机制的探索, 并探讨其在HCC临床中的应用价值和面临的挑战.

Mechanisms for microRNAs in pathogenesis of hepatocellular carcinoma and challenges in their clinical application

Ge Wang, Bi-Jing Mao

Ge Wang, Bi-Jing Mao, Cancer Center, Institute of Surgical Research, Daping Hospital, Third Military Medical University, Chongqing 400042, China

Supported by: National Natural Science Foundation of China, Nos. 81572959, 81272498, 30973457, and 30901764; Municipal Natural Science Foundation of Chongqing of China, No. csct2013jjB10014.

Correspondence to: Ge Wang, Professor, Chief Physician, Cancer Center, Institute of Surgical Research, Daping Hospital, Third Military Medical University, 10 Daping Changjiang Zhilu, Yuzhong Distract, Chongqing 400042, China. wangge70@hotmail.com

Received: April 19, 2016
Revised: May 13, 2016
Accepted: June 6, 2016
Published online: November 28, 2016

Abstract

Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most deadly tumors worldwide, and it seriously endangers the health of people in China. Hepatocarcinogenesis is an extremely complex process that involves many risk factors. MicroRNAs (miRNAs) are a group of small, short and non-coding RNAs, and approximately one-third of human genes are regulated by miRNAs, which play important roles in tumor cell proliferation, cell cycle and apoptosis as well as tumor invasion, metastasis, and angiogenesis. Numerous studies have shown that miRNAs have a close relationship with hepatocarcinogenesis. In addition, miRNAs play a significant role in the diagnosis and therapy of HCC. In this review, we discuss the recent advances in the understanding of signaling pathways that are related to miRNAs in hepatocarcinogenesis, and the challenges faced in the clinical application of miRNAs.

Key Words: Hepatocellular carcinoma; Pathogenesis; Diagnosis; Therapy; Development

0 引言

肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是全球第5位最常见的生存率极低、死亡率极高的恶性肿瘤, 我国是受肝癌威胁最大的国家之一, 约占全球肝癌死亡率的一半; 然而, 随着分子生物信息学技术的大力发展和广泛应用, HCC的发生分子机制得到进一步深入的研究. 众所周知, 人类近1/3的基因被miRNAs调控, 其中超过2500个人类miRNAs已经被证实在各种生理和病理发展过程中扮演非同寻常的角色; 尤其是在肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移、血管生成、细胞周期和凋亡方面起着举足轻重的作用[1,2]. 我们课题组长期致力于miRNAs在HCC发生发展中的机制研究和临床应用. 因此, 本文重点论述了对miRNAs参与HCC发生机制的探索, 并探讨其在HCC临床中的应用价值和面临的挑战.

1 miRNAs与HCC的相关性-如漆似胶

miRNAs在肿瘤中常常异常表达, 研究发现miRNAs在HCC中也不例外, 其中一部分异常高表达, 一部分异常低表达; 同时, miRNAs凭借作用于不同或相同的靶基因调控肿瘤细胞的增殖、侵袭、迁移、细胞周期和凋亡等方面, 从而在HCC中扮演着癌基因或抑癌基因的角色. 我们课题组将miRNAs在HCC中的表达情况进行了总结归纳, 划分为低表达和高表达两类, 并对不同miRNAs在HCC中的功能特性做了详细描述(详如表1, 2)[3]. 如表1所示, miRNAs主要是通过对靶基因的调控行使着抑癌基因的功能, 并且大多数低表达的miRNAs在HCC中与肿瘤的进展和不良预后密切相关; 而异常高表达的miRNAs(表2)同样与肿瘤的转移和不良预后密切相关. miR-21是miRNAs在恶性肿瘤中研究最为广泛的miRNA, 在HCC中miR-21也不例外, 异常高表达, 通过研究我们发现miR-21与肝癌细胞的增殖、侵袭、细胞周期和凋亡方面密切相关, 且已证实miR-21对B细胞易位基因2(B-cell translocation gene 2, BTG2)存在靶向调控机制, 因而针对miR-21参与肝癌细胞发生发展的作用机制极有可能是通过其调控BTG2来完成的[4]. 总之, 大量研究已证实miRNAs的确参与了HCC发生发展的某些环节, 这一发现预示着miRNAs对于HCC患者的诊断、治疗具有巨大潜在的临床意义; 然而, 如前所述, 异常低表达或高表达的miRNAs均与HCC的转移和预后密切相关, 因此, 进一步深入探索miRNAs参与HCC发生发展的机制显得尤为重要.

表1 miRNAs在HCC中表达下调及其调控的相关功能特性.

miRNAs	分子改变	靶基因	相关特性
Let-7g	下调	K-Ras/HMGA/Snal	增殖和侵袭
miR-1	下调	ET1	增殖
miR-7	下调	CUL5, CCNE1	肿瘤抑制基因
miR-20a	下调	Mcl-1	增殖、凋亡
miR-22	下调	NP	分化、转移和预后
miR-23a	下调	TOP1	调解化疗敏感性
miR-26a	下调	PIK3C2α	HCC靶向治疗
miR-26b	下调	USP9X, TAK1 and TAB3	上皮间质转化、化疗敏感性
miR-27a	下调	FZD7	化疗敏感性
miR-29c	下调	SIRT1	肿瘤抑制基因
miR-30a-3p	下调	NP	增殖、侵袭和转移
miR-34a	下调	Bcl-2, c-MET	增敏索拉菲尼在HCC中的疗效
miR-34b	下调	NP	肿瘤抑制基因
miR-99	下调	Ago2	潜在靶点
miR-100	下调	plk 1	潜在治疗靶点
miR-101	下调	NLK	肿瘤抑制基因
miR-122	下调	cyclin G1, Bcl-w, AKT3 and metalloproteinase 17	增殖、凋亡、肿瘤抑制基因
miR-124	下调	STAT3	肿瘤抑制基因
miR-125b	下调	eIF5A2	预后
miR-127	下调	7-Sep	肿瘤抑制基因及靶点
miR-134	下调	ITGB 1	潜在治疗靶点
miR-137	下调	AKT2	有效靶点
miR-138	下调	CCND3	细胞周期
miR-139	下调	TCF-4	治疗靶点
miR-141	下调	E2F3, ZEB2	潜在治疗靶点
miR-144	下调	E2F3	增殖、转移
miR-145	下调	ADAM17, IRS1	潜在治疗靶点
miR-148a	下调	DNMT1	肿瘤抑制基因
miR-148b	下调	NP	独立预后因子
miR-185	下调	DNMT1	预后因素
miR-181a-5p	下调	c-Met	侵袭
miR-195	下调	PCMT1, Wnt3a	潜在治疗靶点
miR-199	下调	MMP9	黏附
miR-200a	下调	CDK6	肿瘤抑制基因
miR-202	下调	LRP6	肿瘤抑制基因
miR-203	下调	survivin	增殖
miR-212	下调	RBP2	发生机制相关
miR-214	下调	FGFR-1	治疗靶点
miR-218	下调	Bmi-1, CDK6	增殖和凋亡
miR-219-5p	下调	GPC3	增殖
miR-223	下调	ABCB1	治疗靶点
miR-302b	下调	EGFR, AKT2	有效治疗靶点
miR-320	-	GNAI 1	转移
miR-363	下调	S1PR1	治疗靶点
miR-376a	下调	PIK3R1	凋亡、增殖
miR-424	下调	c-Myb	肿瘤抑制基因
miR-425-3p	-	NP	其升高预示索拉菲尼治疗HCC有效
miR-433	下调	CREB1	侵袭
miR-449	下调	SIRT1	靶点
miR-450a	下调	DNMT3a	增殖
miR-451	下调	ATF2, IKK-β	侵袭、增殖
miR-491	下调	MMP2/9, EMT	抑制肿瘤转移
miR-503	下调	cyclinD3, E2F3, ARHGEF19	细胞周期
miR-520c-3p	下调	GPC3	预后
miR-612	下调	AKT2	治疗靶标
miR-744	下调	c-Myc	潜在治疗靶点

HCC: 肝细胞癌; miRNAs: 微小RNAs.

表2 miRNAs在HCC中表达上调及其调控的相关功能特性.

miRNAs	分子改变	靶基因	特性
miR-9	上调	KLF17	HCC高转移性的指标
miR-10a	上调	EphA4, CADM1	转移
miR-17-5p	上调	p38 pathway	血管侵袭、短生存期
miR-18	上调	TNRC68	增殖、黏附
miR-21	上调	PTEN, RECK and PDCD4	侵袭、黏附
miR-24	上调	SOX7	增殖、侵袭
miR-25	上调	NP	预后
miR-135a	上调	FOXM1, MTSS1	转移
miR-143	上调	FNDC3B	转移
miR-146a	上调	NP	抗血管治疗靶标
miR-182	上调	TP53INP1	化疗靶标
miR-184	上调	INPPL1, SOX7	癌基因
miR-190b	上调	IGF-1	治疗靶点
miR-197	上调	CD82	侵袭和黏附
miR-210	上调	VMP1, AIFM3	转移、凋亡和增殖
miR-216a	上调	TSLC1	肿瘤形成
miR-221	上调	BMF, BBC3 and ANGPTL2	增殖、侵袭、凋亡
miR-222	上调	p27	增殖
miR-224	上调	PPP2R1B, NF-κB pathways, Homeobox D 10	原癌基因
miR-301a	上调	Gax	转移
miR-373	上调	PPP6C	细胞周期
miR-490-3p	上调	ERCIC3	上皮间质转化
miR-519d	上调	CDKN1A/p21, PTEN, AKT3, TIMP2	增殖、侵袭和凋亡
miR-525-3p	上调	ZNF395	侵袭和黏附
miR-550a	上调	CPEB4	转移
miR-590-5p/3p	上调	PDCD4, PTEN	原癌基因
miR-615-5p	上调	IGF-II	增殖、侵袭
miR-657	上调	TLE1, NF-jB	增殖
miR-1246	上调	CADM1	侵袭、黏附

HCC: 肝细胞癌; miRNAs: 微小RNAs.

2 miRNAs参与HCC发生发展的分子信号转导通路-错综复杂

肿瘤信号通路的研究不仅是肿瘤基础研究领域的核心, 同时也是临床药物治疗肿瘤的基石. 肿瘤信号转导通路类似复杂的网络系统, 时而有条不紊、循规蹈矩; 时而变幻莫测、波谲云诡. 我们大致将miRNAs参与HCC发生发展的机制简单分为经典型和非经典型信号转导通路.

2.1 经典型信号通路

2.1.1 Wnt信号通路: Wnt信号通路是一类在物种进化过程中高度保守的信号通路, 他在生长、发育、代谢和干细胞维持等多种生物学过程中发挥重要作用; Wnt通路的失控与肿瘤的发生密切相关, 因而自然成为研究领域的焦点, 故Wnt/β-catenin信号通路是目前研究较广泛且透彻的一条信号通路, 称之为Wnt经典信号通路. 研究[5]发现, 在肝癌形成过程中, Wnt/β-catenin信号通路异常活化是其重要的分子事件, 约90%的肝癌中可以检测出β-catenin的异常. Zeng等[6]研究表明miR-610在人类HCC细胞和组织中异常低表达, 与肿瘤增殖、形成以及患者预后密切相关; 进一步研究发现其参与机制为低表达的miR-610直接抑制脂蛋白受体相关蛋白6和转导β-样蛋白1从而导致Wnt/β-catenin信号通路的激活. 另一研究[7]表明, miR-122在HCC中异常低表达, 当过表达miR-122后能通过调节Wnt/β-catenin-TCF信号通路抑制肝癌细胞的生长, 同时促进肿瘤细胞的凋亡. 众所周知, 肿瘤的转移与上皮间质转化(epithelial tomesenchymal transition, EMT)密切相关; 然而, 在最新的一项研究[8]中发现, HCC的转移与EMT无关, 却与经典Wnt信号通路的调节密切相关, 而最终的始作俑者竟是miR-429; 同样另一研究[9]也证实了Wnt/β-catenin信号通路参与调节EMT相关干细胞转移过程. 总之, Wnt/β-catenin 信号通路在miRNAs参与HCC形成和发展机制中占有重要地位.

2.1.2 核因子-κB信号通路: 核因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)是一个转录因子蛋白家族, 包括5个亚单位: Rel(cRel)、p65(RelA, NF-κB3)、p52(NF-κB2)、RelB和p50(NF-κB1), 他参与多种生理及病理过程, 其中包括免疫、炎症、肿瘤和化疗抵抗. 研究[10,11]表明大多数的抗凋亡基因均可被NF-κB激活, 导致细胞具有抗凋亡特性从而促进肿瘤的形成, NF-κB的异常激活常见于肿瘤细胞中. 研究[12]显示, 在HCC细胞中miR-26b能够抑制NF-κB信号通路, 从而提高HCC细胞的对多柔比星诱导凋亡的敏感性, 预示miR-26b可以作为NF-κB信号通路中有效的抑制剂, 成为HCC治疗的有效靶标. 另一研究[13]也进一步证实NF-κB信号通路的激活在miRNAs参与肝细胞性肝癌形成过程中发挥重要作用, miR-657在HCC中表达异常; 同时miR-657与HCC的增殖和进展密切相关, 深入探索其机制为miR-657通过调控NF-κB信号通路从而靶向调节转录类似增强蛋白诱发肝癌的形成和发展. miR-342是众多miRNAs中的重要一员, 在乳腺癌的研究[14]中发现miR-342能调节参与他莫昔芬调控肿瘤细胞凋亡的基因, 证实在乳腺癌细胞和乳腺癌患者中, miR-342能够作为他莫昔芬治疗反应的重要调控剂, 但并未进一步阐述其机制; 在HCC中, miR-342同样扮演着非常重要的角色, miR-342能调节HCC细胞的增殖, 其机制是miR-342通过调控NF-κB信号通路实现的[15]. 综上所述, 在miRNAs参与HCC发生发展机制中, NF-κB信号通路同样发挥着重要的作用, 在HCC形成和发展中占有一席之地, 不容忽视.

2.1.3 PTEN-PI3K/AKT信号通路:PTEN是自p53后时代最重要的抑癌基因. PTEN最重要的底物为磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸[phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate, PIP3], PIP3是磷酯酰肌醇-3激酶(phospatidylinositol-3'kinase, PI3K)的产物并能介导蛋白激酶B(protein kinase B, PKB或AKT)的活化, PTEN使PIP3脱磷酸, 从而维持PIP3的低水平, 下调PI3K/AKT通路. 研究[16]证实人类多种恶性肿瘤中存在PTEN表达和功能的异常, 其中包括肝癌. PTEN的失活必然会导致PI3K/AKT通路的激活, 而激活的AKT具有促进肿瘤生长、增殖、抑制凋亡和促进侵袭和转移的功能, 可见PTEN-PI3K/AKT信号转导通路在HCC的形成和发展过程中不可小觑. Yan等[17]研究发现miR-32在HCC细胞和组织中异常高表达, 当抑制miR-32的表达后能通过调节PTEN信号通路从而抑制肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭. Xiao等[18]同样证实了在HCC中, miR-218是通过调节PTEN-PI3K/AKT信号通路来调控HCC细胞的增殖. 在其他的研究[19]中也有相似报道.

2.2 非经典型信号通路

涉及miRNAs参与HCC发生发展机制的细胞信号通路还有很多, 包括: AKT-mTOR信号通路[20]、AKT/ERK信号通路[21,22]、c-MET信号通路[23]等, 这些通路同样也是肝癌发生、发展过程中的重要调控通路. 而通路中参与的miRNAs有望成为肿瘤诊断、治疗的生物靶点应用于临床, 成为肝癌早诊断、早治疗的新方向.

3 miRNAs在HCC中的临床应用-机遇与挑战并存

3.1 miRNAs在HCC的诊断和预后

临床中大多数的肝癌患者诊断时已为晚期, 这大大地增加了肝癌患者的死亡率; 因此, 如何提高肝癌患者的早期诊断率已成为研究者关注的焦点. 众所周知, 甲胎蛋白是临床中常用的肝癌诊断指标, 但是其可信度及准确度仅为中度, 并不令人十分满意; 而miRNAs能够抵抗RNA酶的活性以及PH和温度, 即在肿瘤组织或血浆/血清中非常稳定; 同时, 方便取材、易于检测, 基于大量的基础及临床研究[3]发现异常表达的miRNAs与HCC的发生、发展及预后密切相关(表3), 因此, miRNAs对于HCC的早期诊断具有非常重要的价值.

表3 HCC的循环miRNAs.

miRNAs	样品	临床指标	相关特性
miR-1	血清	低表达	HCC独立生存期预后指标
miR-16, let-7f, miR-21	血清	低表达	预测HCC肿瘤大小和复发指标
miR-24-3p	血清	高表达	与HCC不良预后相关的独立指标
miR-122a	血清	低表达	HCC诊断的靶标
miR-139	血浆	低表达	诊断HCC的生物靶标
miR-143	血清	高表达	诊断HCC的生物靶标
miR-215	血清	高表达	诊断HCC的生物靶标
miR-221	血清	高表达(未见统计学意义)	诊断HCC的生物靶标
miR-222	血清	高表达	有效预后指标

HCC: 肝细胞癌; miRNAs: 微小RNAs.

3.2 miRNAs在HCC的治疗

大量的肿瘤基础及临床研究[24-50]发现miRNAs在HCC治疗方面具有较大的应用价值, 通过miRNAs对肿瘤细胞的增殖、细胞周期、侵袭、迁移、凋亡等方面的调控, 使其在HCC中扮演着抑癌基因或癌基因的角色; 因此, miRNAs作为HCC治疗的新靶点具有重要的临床意义和价值.

3.3 miRNAs-机遇与挑战

目前, miRNAs在肿瘤中的应用范围很广, 包括肝癌的诊断、预后监测、随访和治疗等方面. 鉴于miRNAs为基础的治疗也给HCC的治疗带来了新的希望, 毫无疑问, miRNAs在肝癌的临床应用中有着相当重要的价值地位. 然而, 很多关于miRNAs的研究仍局限于理论基础研究, 尚未完全转化为临床; 同时, 如前所述, miRNAs参与调控肝癌发生发展机制的信号通路错综复杂, 且各条信号通路之间存在交叉调节; 因此, 与临床相关的miRNAs的研究应该需要更加广泛且深入的开展. 其次, 对于检测miRNAs的技术手段和方法仍然需要进一步精确化和标准化, 避免由于技术方面的原因带来不必要的误差. 最后, 随着分子生物信息学的发展和肝癌发生发展机制的进一步阐明, miRNAs在HCC中的临床应用会最终获得新的成功.

4 结论

HCC的发生、发展机制是极其复杂的生物学过程, 涉及了诸多因素的参与调控, miRNAs只是众多因素中的一员, 但由于人类近1/3的基因被miRNAs调控, 故miRNAs在HCC发生、发展过程中具有重要的临床价值和意义. 目前, 由于很多关于miRNAs的研究仍局限于理论基础研究, 尚未完全转化为临床; 因此, 与临床相关的miRNAs的研究应该需要更加广泛且深入的开展; 并且, 随着分子生物信息学的发展, miRNAs在HCC中的临床应用终将取得新的发展.

评论

背景资料

本文将miRNAs参与肝癌形成、发展的分子信号通路, 同时在肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)中的临床表达意义, 以及在HCC的诊断和治疗的价值方面进行了全面的整理和归纳, 意在更好的为miRNAs在HCC的靶向治疗方面提供新的依据和思路.

研发前沿

miRNAs在肝癌的临床应用中有着相当重要的价值地位. 尤其是在HCC分子信号通路方面, 但很多关于miRNAs的研究仍局限于理论基础研究, 尚未完全转化为临床; 同时, miRNAs参与调控肝癌发生发展机制的信号通路错综复杂, 且各条信号通路之间存在交叉调节; 因此, 与临床相关的miRNAs的研究应该需要更加广泛且深入的开展.

相关报道

HCC的发生发展与其分子信号通路密切相关, miRNAs参与调控人类近1/3的基因, 在HCC形成的分子机制中具有重要临床意义.

创新盘点

本文不仅全面的整理和归纳了参与HCC发生、发展相关的miRNAs的临床表达及意义, 同时进一步深入的、全面的总结了miRNAs参与调控的HCC相关信号转导通路, 为HCC未来的靶向治疗提供一定理论基础.

应用要点

本文作为述评文章, 以较新颖的视角总结、归纳了miRNAs参与HCC形成的重要信号分子通路, 为未来临床HCC的靶向治疗提供了可能的方向.

同行评议者

崔杰峰, 副研究员, 硕士生导师, 复旦大学附属中山医院肝癌研究所

同行评价

本文较好地整理和归纳了参与HCC发生、发展的相关miRNAs, 以及miRNAs参与调控的HCC相关信号转导通路, 具有一定的创新性和可读性; 同时, 指出了miRNAs潜在临床应用价值及局限, 具有一定的参考价值和指导意义.

备注

手稿来源: 邀请约稿

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 重庆市

同行评议报告分类

A级 (优秀): 0

B级 (非常好): B

C级 (良好): 0

D级 (一般): 0

E级 (差): 0

编辑:郭鹏 电编:李瑞芳

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