修回日期: 2016-07-21
接受日期: 2016-08-01
在线出版日期: 2016-08-28
肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)因发病隐匿、预后极差而严重影响患者生存期, 是常见的恶性肿瘤之一. 研究发现β肾上腺素能受体信号通路与多种肿瘤的发生和发展密切相关, 尤其以β2肾上腺素能受体(β2-adrenergic receptor, β2-AR)信号通路为主参与的肿瘤细胞的分化、增殖和凋亡, 参与肿瘤的血管生成、肿瘤的生长和转移. 本综述拟探讨β2-AR信号通路在HCC发生与发展的调控机制, 为进一步开展HCC相关的发病机制、诊断、治疗方面的研究提供新思路和方法.
核心提要: β2肾上腺素能受体(β2-adrenergic receptor, β2-AR)信号通路参与肝细胞癌发生与发展的血管生成、肿瘤细胞的增殖、凋亡、细胞自噬等过程, 阻断β2-AR信号通路可能为肝细胞癌的诊断和治疗提供新思路.
引文著录: 王芳, 王凤梅, 吕洪敏, 韩涛. β2肾上腺素能受体信号通路在肝细胞癌发生发展中的作用. 世界华人消化杂志 2016; 24(24): 3598-3606
Revised: July 21, 2016
Accepted: August 1, 2016
Published online: August 28, 2016
Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common malignancies characterized by insidious onset and poor prognosis. Studies have shown that β adrenergic receptor signaling, especially β2 adrenergic receptor (β2-AR) signaling, regulates multiple cellular processes that contribute to the initiation and progression of cancer, including differentiation, proliferation and apoptosis. β2-AR signaling is also involved in tumor angiogenesis, progression and metastasis in HCC. Therefore, understanding of the role of the β2 adrenergic receptor signaling pathway in HCC progression and metastasis will be of great value in developing therapeutic strategies for this maliganancy. In this paper, we will discuss the role of β2 adrenergic receptor signaling pathway in HCC.
- Citation: Wang F, Wang FM, Lv HM, Han T. Role of β2 adrenergic receptor signaling pathway in hepatocellular carcinoma. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(24): 3598-3606
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v24/i24/3598.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i24.3598
肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一, 居男性肿瘤相关死亡率的第2位, 2012年约有782500个新增肝癌病例和745500个肝癌死亡病例, 这些病例中约有50%来自中国[1], 因此积极寻找新的治疗方向是目前我国乃至全球HCC诊治中的重要任务. 研究表明, β肾上腺素能受体(β-adrenergic receptor, β-AR)信号通路, 尤其以β2肾上腺素能受体(β2-adrenergic receptor, β2-AR)为主, 参与了肿瘤发生和发展的多个过程, 包括炎症、血管生成、细胞凋亡及失巢凋亡、细胞免疫应答、细胞的运动及细胞自噬等, 与肿瘤的发生和发展密切相关[2]. 本文拟就β2-AR在HCC发生及发展过程中的多方面作用展开综述, 分析近年来β2-AR信号通路在HCC诊治方面的研究进展.
美国药理学家Ahlquist在1948年首次将肾上腺素能受体(adrenergic receptor, AR)分为α受体和β受体两大类. 研究表明β-AR与多种肿瘤的发生发展密切相关, 尤其以β2-AR信号通路为主, 主要参与了肿瘤细胞的增殖、凋亡, 参与肿瘤生长和血管生成过程和转移进展.
AR为肽链7次跨膜受体, 属于G蛋白偶联受体(guanosine-binding protein coupled receptor, GPCR)超家族. GPCR蛋白只有一条肽链, 由疏水的跨膜区和易变的亲水环构成. 跨膜区有7个长度相近的α螺旋, 肽链氨基端(N端)在胞外, 羧基端(C端)在胞内(多包含磷酸化位点), 还有3个胞内环、3个胞外环. 几乎所有的GPCR在跨膜螺旋区的氨基酸序列都比较保守, 而C端、N端和回环区域的氨基酸序列则有显著差异, 因此会形成不同种类和功能的GPCR. 环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)依赖的蛋白激酶A(cAMP dependent protein kinase A, PKA)的磷酸化位点位于胞内的第三个环. 在细胞内GPCR的羧基端和连接第5、第6个跨膜螺旋的胞内环上都有G蛋白的结合位点. G蛋白由3个亚单位(Gα、Gβ、Gγ)组成, 易与GPCR蛋白结合或分开, 也可解离成3个独立亚单位.
人类β2-AR是参与肿瘤形成过程的最常见的AR, 由ADRB2基因编码, 位于染色体5q31, 全长为1.8 kb. 该基因结构中无内含子, 其开放读码框编码的蛋白由413个氨基酸残基组成. ADRB2通常有三种单核苷酸多态性: G-1023A, G-654A和A46G(Gly 16 Arg), 这些ADRB2基因的多态性与多种疾病相关, 包括哮喘、肥胖和肿瘤[3]. 人皮肤、肾、胃肠的血管平滑肌以α受体为主, 肝脏、心脏及骨骼肌的血管平滑肌以β受体为主. 在急性应激反应时, 分布在肝和骨骼肌上的β2-AR的激活对于血流的重新分布和能量的流动起了非常重要的作用.
β2-AR-AC-cAMP-PKA/EPAC信号通路为经典通路. β2-AR结合到Gs或Gi蛋白上会分别激活或抑制腺苷酸环化酶(adenylate cyclase, AC), 调节细胞内cAMP的水平并激活cAMP依赖的效应蛋白, 包括PKA和cAMP直接激活的交换蛋白(exchange protein directly activated by cAMP, EPAC). 具体的过程为: 当β2-AR激活后, 可催化Gs蛋白耦联受体的GDP与GTP交换, 导致Gs蛋白的α亚基与βγ亚基解离, 释放出Gsα-GTP. Gsα-GTP能使AC活化, AC将ATP转化为cAMP, 使细胞内cAMP浓度增高, 并通过下游效应系统进一步调节细胞活动. 一方面, cAMP可特异性活化PKA, PKA被cAMP激活后, cAMP与PKA调节亚基结合并改变其构象, 使PKA调节亚基与催化亚基解离, 释放出催化亚基, 活化的PKA催化亚基可使细胞内cAMP反应单元结合蛋白(cAMP response element binding protein, CREB)、GATA转录因子以及β-AR激酶(β-AR kinase, BARK)等相关蛋白的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化, 从而完成信息传递, 改变蛋白活性及相关基因的表达[4]. 另一方面, 由于鸟苷酸交换因子(guanine nucleotide exchange factor, GEF)含有cAMP结合位点, 受cAMP调控, 也称为EPAC. EPAC可激活Ras样鸟苷三磷酸酶Rap1A, 后者进一步激活B-Raf基因、MAPK/ERK1/2, 从而对细胞形态、移动等发挥重要的作用[5]. 研究发现, 炎症、肿瘤血管生成以及细胞侵袭的作用主要是通过β-AR-cAMP-PKA通路发挥作用[6], 而β-AR-cAMP-EPAC则从不同方面对细胞形态学和移动性产生影响.
β2-AR的信号通路除了经典的由GPCR启动的通路外, 还存在非G蛋白依赖的信号通路, 即由β-arrestin介导的信号通路. β-arrestin是GPCRs信号通路的重要负调节因子, 与G蛋白偶联受体激酶(G-protein-coupled receptor kinases, GRK)联合作用, 可以使GPCR对激动剂的敏感性下降, 发生受体的脱敏反应, 调节受体内吞、信号转导及细胞凋亡等. β-arrestin不只参加β2-AR的减弱和受体的内化, 也有信号转导的功能, 连接肾上腺素能受体和多条信号通路, 如p38和MAPK/ERK1/2和NF-κB. β-arrestin也有调控GPCR信号通路和MAPK信号通路的作用[7]. 使用β2-AR阻滞剂可阻断Ras和Scr酪氨酸激酶依赖的MAPK和PI3K-AKT通路, 抑制ERK及AKT磷酸化, 促使细胞色素C释放, 从而激活Caspase 3和Caspase 9, 诱导凋亡[8].
肝脏接受交感神经和副交感神经的支配, 其中交感神经成分约占80%, 与肝脏的关系最为密切. 支配肝脏的交感神经是由脊髓发出到腹腔神经节, 再发出神经纤维经肝神经丛进入肝脏. 进入肝脏后的交感神经广泛分布于小叶间和肝实质内, 肝细胞和窦状隙细胞周围, 肝门区血管和中央静脉周围. 肝脏的交感神经参与了肝脏的各种病理生理过程, 如肝脏的血液循环, 糖代谢和酮体的生成, 以及肝损伤、肝再生和肝纤维化等[9]. 交感神经节后纤维释放的神经递质主要以去甲肾上腺素(norepinephrine, NE)为主, 作用于α和β肾上腺素能受体发挥调控作用. 交感神经系统人肝脏的血管平滑肌以β受体分布为主. β-AR存在于许多肿瘤生长和转移的部位, 如肝、肾、肺、乳腺、卵巢、前列腺等, 并在肺、乳房、卵巢、胰腺等肿瘤组织中广泛表达, 与肿瘤的发生发展有着密切的关系. 交感神经递质能够作为配体并激活表达在肿瘤细胞表面上的β2-AR, 从而促进肿瘤的生长[10].
肝细胞是肝脏的实质细胞, 是组成肝脏的主要细胞, 占肝脏体积及数量的80%. 人肝细胞癌中, β2-AR的表达上调[11,12]. 比较人肝癌细胞系HepG2和MHCC97H和正常肝细胞系HL-7702(L-02)细胞表面肾上腺素能受体的表达[13], 只有β2-AR在HCC中明显升高, β2-AR mRNA的表达在HepG2中上升3.9倍, 在MHCC97H上升3.1倍, 而β2-AR蛋白表达在HepG2中上升3.3倍, 在MHCC97H上升3.1倍; 其余β1-AR及β3-AR未检测到相应的变化; α1A-AR和α1B-AR在肝癌细胞系和正常细胞系中均有表达, 且α1B-AR的表达在HCC中是减低的. 邬福全等[14]通过检索一个包含有247例人肝细胞癌样本的数据库, 发现在8种不同的肾上腺素能受体中, 肝细胞癌特异性地高表达β2-AR; 并分析了HepG2、MHCC-LM3、SMMC-7721及PVTT这4种不同的肝癌细胞系发现β2-AR在这4种肝癌细胞系当中均特异性地高表达.
肝脏的非实质细胞中, Kupffer细胞表面分布有肾上腺素能受体, 交感神经激动释放NE时, 作用于Kupffer细胞的肾上腺素能受体, 调控炎症因子的释放, 在肝脏形成炎症微环境[15], 促进了肝癌的形成[16]; 肝星状细胞(hepatic stellate cells, HSC)可表达β1-AR、β2-AR、β3-AR mRNA和相对应的蛋白[17], 活化HSC是肝癌微环境中主要的间质细胞, 在体内外促进肝癌的增殖和进展[18].
β2-AR信号通路参与调节多种肿瘤发生和进展的细胞过程, 激活后广泛调节肿瘤相关的通路, 一方面可以直接作用于含β2-AR的肿瘤细胞, 另一方面可以调节肿瘤微环境中含β2-AR的其他类型细胞, 如Kupffer细胞、HSC和血管内皮细胞.
心理因素与肿瘤的发生发展密切相关, 恶性肿瘤患者抑郁和焦虑的发生率可高达60%, 并直接影响到疗效和疾病的预后[19]. 2015年台湾国民健康保险研究数据库的研究表明[20], 在HCC患者中抑郁症的发病率是2.5%, 为6.13每千人每年, 而同期台湾普通人群则为1.89-2.58每千人每年, HCC患者中抑郁症的发病率明显升高. 紧张的心理因素及不良情绪会使人体肾上腺和交感神经末端释放大量儿茶酚胺类物质, 正常人循环血浆中NE的水平仅为l nmol/L, 应激情况下可升至100 nmol/L, 而在肿瘤微环境中, 儿茶酚胺的浓度可高达10000 nmol/L, 儿茶酚胺类物质可刺激肿瘤细胞增殖, 并提高肿瘤细胞的侵袭转移及促血管生成能力[21].
长期慢性应激可导致DNA损伤, 并诱发肿瘤; 慢性应激产生的儿茶酚胺类物质与β2-AR结合, 促进Gs蛋白依赖的PKA的活化, 并进一步募集β-arrestin至细胞膜表面, 从而削弱DNA的损伤修复功能并降低p53的表达水平[22,23]. 随着肝纤维化进展, β2-AR mRNA及蛋白的含量均明显增加, 慢性应激通过β2-AR的介导, 能加速慢性肝炎和肝硬化病程, 促进实验动物肝癌的形成[24]. 慢性行为应激可使组织儿茶酚胺的水平增高, 主要通过β2-AR-cAMP-PKA信号通路介导, 促进肿瘤生长[25].
β2-AR-cAMP-PKA信号通路是慢性应激时主要的肿瘤血管生成机制, 使血管生成明显增加, 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、金属基质蛋白(matrix metalloproteinase 2, MMP 2) 和MMP 9的表达增强; 而β2-AR阻滞剂能有效逆转在此基础上的血管形成, 提示β2-AR介导的信号通路与肿瘤血管生成密切相关[25]. 儿茶酚胺通过β2-AR刺激肿瘤细胞释放促血管生成因子或作用于肿瘤微环境从而诱导肿瘤新生血管形成[26]. 新近研究表明, 儿茶酚胺激活β2-AR-PKA-mTOR信号通路, 诱导乳腺癌细胞Jagged-1表达上调, 进而激活与肿瘤细胞相邻的血管内皮细胞中Notch信号通路活化, 从而促进了肿瘤新生血管生成[27].
VEGF是促进肿瘤血管生成的重要因子, HCC中主要的分泌类型为VEGF 165和VEGF 121. 在HCC患者中VEGF表达明显增加[28]. VEGF可以促进HCC的血管生成, 肝癌组织中VEGF的表达与术后复发、肝外转移、临床分期、门静脉癌栓、肿瘤直径有关, 且其表达水平与肝癌组织的微血管密度正相关[29]. VEGF的水平与HCC预后相关, 过表达VEGF的HCC死亡率升高[30]. 在黑色素瘤肝转移的模型中也检测到由肿瘤细胞激活的HSC高表达VEGF, 促进转移瘤的生长发展[31]. 晚期肝癌的靶向治疗药物索拉非尼是多激酶抑制剂, 可以通过VEGFR抑制肿瘤血管生成, 发挥抗肿瘤作用.
NE和肾上腺素(epinephrine, E)以β-AR依赖的方式刺激肿瘤细胞增殖, 上调VEGF、MMP-9水平[32]. β-AR促进细胞增殖作用中, β2-AR发挥了主要作用. 研究发现安替洛尔(β1-AR阻滞剂)和ICI 118551(β2-AR阻滞剂)能阻断NE、异丙肾上腺素(isoprenaline, ISO)促进HT-29细胞株增殖的作用, 当ISO作用于细胞后, 激活AC, 使cAMP浓度升高, 而这一作用能被ICI 118551阻断[33].
HCC中, E通过激活β2-AR能够促进DEN诱导的HCC的发生及进展; 阻断β2-AR信号通路能够在体外抑制肝癌细胞系的增殖和存活[14]. 研究显示, 肾上腺素显著促进人肝癌细胞HepG2和MHCC97H的增殖, 癌细胞中β2-AR表达明显增高, 使用ISO可以通过β2-AR激活MAPK/ERK1/2通路, 通过类似有丝分裂的方式促进肝癌细胞增殖; 这种促细胞增殖作用可以被β2-AR特异性的阻断剂ICI 118551阻断[13,34].
Oben等[35]发现肾上腺素活性降低可以抑制HSC的活化, 而给予NE后HSC活化增加, NE对体外培养的HSCs具有明显的促增殖、促活化作用; 而加入β受体抑制剂普萘洛尔可使HSC数量下降20%, 抑制HSC增殖. 国内刘娜等[36]的研究与Oben结论一致, 不同浓度的NE均对HSCs增殖均具有明显的促进作用; NE作用于HSCs 24、48和72 h检测, 发现NE的促增殖作用亦呈时间依赖性.
凋亡参与肿瘤的发病机制. ISO通过与β2-AR的相互作用减少了肿瘤细胞对凋亡的敏感性, 这种抗凋亡效应包括通过cAMP依赖的蛋白激酶作用的前凋亡蛋白BAD的磷酸化和失活[37]. 儿茶酚胺能够通过激活β2-AR诱导肝细胞癌的侵袭和凋亡抑制, 同时激活EGFR信号通路[38]. 国内刘娜等[36]使用β2-AR特异性阻滞剂ICI 118551可以明显拮抗 NE对HSCs的凋亡抑制作用, 证实了NE通过β2-AR实现抗凋亡作用. 分离肝癌的瘤内肝星状细胞(intratumoral HSC, tHSC), 并在体外与T淋巴细胞进行相互作用研究, tHSC通过促进凋亡抑制T细胞反应[39].
结肠癌肝转移时[40]肝脏的β2-AR-cAMP通路受损, 通过放射性配基结合和竞争性结合分析方法, 研究肝转移灶组织、转移灶癌旁组织以及正常肝脏组织和结肠癌组织以及正常结肠组织, 结果发现β2-AR在肝转移组织较转移灶癌旁组织以及正常肝脏组织的最大结合能力明显降低, 在结肠癌组织以及正常结肠组织中也得到相同的结论, 并且ICI-118551的抑制浓度曲线与β2-AR分布呈现相关性.
NE可以驱动肿瘤细胞转移, 而β-AR阻滞剂具有抗肿瘤侵袭转移的作用[41]. 研究[42]发现β-AR在SW480结肠癌细胞中表达, 用NE治疗将肿瘤细胞的自发移动从25%增加到65%; 使用普萘洛尔可以增强抑制, 而使用β1受体的阻滞剂阿替洛尔则没有这样的效果. 这也说明了β2受体在肿瘤中的重要作用.
细胞自噬对维持细胞稳态及代谢应激下细胞的存活至关重要; 自噬的异常调节与许多病理状态密切相关, 包括肿瘤[43]. 细胞自噬对肿瘤具有抑制作用, Beclin l是一个很重要的自噬相关基因, 在自噬诱导和肿瘤生长抑制过程中起了非常重要的作用[44]. 最近的研究也显示通过EGFR通路或PI3K-AKT通路介导Beclin l的磷酸化和肿瘤的抑制相关联[45,46].
在肝细胞癌中, 通过Hedgehog信号通路或Toll样受体2激活均可通过细胞自噬对于HCC发挥抑制作用[47,48]. 邬福全[14]研究证实, ADRB2信号通路能够依赖AKT的激活促进Beclin l同源二聚体的形成, 从而负调控自噬. 而自噬活性的抑制又进一步导致HIF lA表达的稳定, 进而引起肿瘤的生长和进展.
临床流行病学观察可知, 压力性生活环境和肿瘤的进展多数情况下是一致的. 交感神经对肿瘤细胞生物学和肿瘤微环境的调节有清楚的分子基础, 可考虑作为肿瘤辅助治疗干预的目标. 在HCC患者β2-AR表达升高, 研究表明仅仅β2-AR单独激活对于肿瘤的进展可能就已经足够[3]. 王美冰等[49]对138例肝癌组织及癌旁组织检测发现β2-AR阳性表达率为63.8%, 肝癌组织中β2-AR蛋白的表达高于癌旁组织, 且β2-AR蛋白的表达与患者术前AFP水平、肝癌中主瘤大小、卫星结节、缺乏肿瘤包膜、侵犯血管及肿瘤分化程度有关, 提示β2-AR蛋白的表达与肿瘤发展、转移和复发相关; β2-AR表达水平是肝癌患者术后总生存期与无复发生存期的独立危险因素之一. 通过选择性抑制β2-AR, 抑制肝癌细胞的生长及转移, 从而延长HCC患者的生存期和减少复发率.
在对使用β受体阻滞剂(Beta blockers, BB)与减少肿瘤进展的临床流行病学研究中, 人们发现BB减少乳腺癌[50]、肺癌[51]、直结肠癌[52]、前列腺癌[53]的进展、转移、复发及肿瘤相关的死亡率, BB联合常规治疗对抑制肿瘤的进展和转移具有积极的作用[54], 为BB作为一种临床肿瘤学的新的辅助治疗奠定了基础. 在这些研究中, 以对非选择性β受体阻滞剂(non-selective beta blocker, NSBB)普萘洛尔研究为主. 除了传统的治疗高血压、心律失常、缺血性心脏病等疾病外, 近来研究发现普萘洛尔有阻断血管生成过程[55]、诱导微血管内皮细胞的凋亡[56]等作用机制, 对处于增殖期与消退期的婴幼儿血管瘤均有显著疗效[57], 已被国内外指南推荐为婴幼儿血管瘤治疗的一线药物[58]. 40 多年临床实践证实普萘洛尔安全、耐受性好, 因其对β-AR尤其是β2-AR的阻断作用, 在肿瘤的治疗中应有进一步的发展.
我国的HCC多是在肝硬化尤其是乙型肝炎肝硬化基础上发展而来, 而肝硬化患者交感神经系统活性升高、NE及E的含量明显升高, 存在儿茶酚胺代谢紊乱[59], NSBB可能作为抗肝硬化患者肿瘤生成药物有独到之处. 肝脏炎症促进肿瘤生成, NSBB减少细菌异位, 因此减少来自于肠道的前炎症细胞因子进入肝脏. NSBB抑制驱动肿瘤细胞的迁移、肿瘤血管生成、侵袭和增生的儿茶酚胺. NSBB是抗血管源性的, 因此可以抑制HCC生长. 一项Meta分析也显示NSBB减少肝硬化患者的死亡率, 不仅仅是通过减少胃肠道出血率可以解释的, 一部分好处可能在于降低HCC的发生率[60].
目前在HCC 中的临床研究多为回顾性研究. 回顾分析291例代偿期丙肝相关肝硬化患者, 在使用和未使用普萘洛尔治疗组HCC的3年和5年发生率分别为4%和4%, 10%和20%; 普萘洛尔的治疗减少了HCC的发生率(HR = 0.25; 95%CI: 0.09-0.65; P = 0.004), 是伴有食管静脉曲张患者发生HCC唯一独立的预测因素[61]. 新近的一个Meta分析纳入在肝硬化患者中评价NSBB的23个随机实验, 694例随机实验使用NSBB患者中有47例进展为HCC, 而对照组697例中有65例发展为HCC, 得出结论NSBB可能预防肝硬化患者的HCC[62]. 我们可以看出, 目前针对β2-AR信号通路及NSBB如普萘洛尔在HCC中的研究急需大规模的前瞻性临床研究来证实.
肾上腺素能信号通路与HCC的发生、发展的密切相关, 基础研究和临床研究初步揭示了β-AR尤其是β2-AR, 参与了促进HCC血管生成、细胞增殖、凋亡、自噬和细胞转移等多个过程, β2-AR有望成为HCC诊断、判断预后、监测治疗效果等方面的生物标志物之一. HCC的治疗虽然近年来有了长足的进展, 但是目前的治疗方案包括手术等仍面临着肝癌复发率高、生存期短等问题; 且HCC发病隐匿, 多数患者就诊时已为进展期, 治疗方案有限. 而是否可以以β2-AR及其通路为治疗靶向, 使用临床应用多年、药理机制清楚、安全性高、耐受良好的BB如普萘洛尔等药物作为HCC辅助治疗的药物, 尚需进一步深入研究, 但也有望成为HCC治疗上的新的方向.
β2肾上腺素能受体信号通路参与肿瘤的生长和转移, 与多种肿瘤的发生和发展密切相关. β2肾上腺素能受体在肝细胞癌中上调表达. 使用β受体阻滞剂联合常规治疗对于抑制肿瘤的进展和转移具有积极的作用.
代智, 副研究员, 上海市复旦大学附属中山医院肝癌研究所; 朱小三, 主治医师, 福建省厦门市厦门大学附属成功医院消化内科
有效的乙型肝炎抗病毒治疗后仍有一定数量的肝硬化患者进展为肝癌, 肝癌切除术后患者仍有一定比例的复发, 如何预防肝癌发生, 如何减少肝癌术后患者的复发、转移, 是当前肝癌研究领域的热点问题和重点问题.
压力性生活环境和肿瘤的进展多数情况下是一致的, 交感神经对肿瘤细胞生物学和肿瘤微环境的调节有清楚的分子基础, 抑制交感神经递质儿茶酚胺类的活性, 可能作为一种临床肿瘤学中新的辅助治疗方案.
β2肾上腺素能信号通路与肝癌的发生、发展的密切相关, β2-肾上腺素能受体有望成为肝癌诊断、判断预后、监测治疗效果等方面的生物标志物之一, 阻断β2-肾上腺素能受体可能为肝癌的治疗提供新的思路和方法.
我国肝癌多是在肝硬化基础上发展而来, 长期以来β受体阻滞剂已经用于肝硬化伴食管胃静脉曲张破裂出血的一线治疗, 同时β受体阻滞剂也是抗血管源性的, 有可能作为抗肝硬化患者肿瘤生成药物以降低肝癌的发生率.
普萘洛尔的应用: 除了传统的治疗高血压、心律失常、缺血性心脏病等疾病外, 近来研究发现普萘洛尔有阻断血管生成过程、诱导微血管内皮细胞的凋亡等作用机制, 被国内外指南推荐为婴幼儿血管瘤治疗的一线药物.
本文抓住当前肝癌研究领域的热点问题, 从基础研究和临床实验研究阐明了β2肾上腺素受体在肝癌发生发展中的作用, 选题很好, 有一定的新颖性, 组织结构合理, 为肝癌的研究提供更具价值的方案.
手稿来源: 自由投稿
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 天津市
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编辑:马亚娟 电编:李瑞芳
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