Copyright
©The Author(s) 2016. Published by Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved.
基于中医体质学说研究中医药防治胃癌优势人群的作用和意义
吴成亚, 冯颖, 李杰
吴成亚, 冯颖, 李杰, 中国中医科学院广安门医院肿瘤科 北京市 100053
李杰, 主任医师, 主要从事中医药防治肿瘤转移及免疫调节的机制研究.
ORCID number: $[AuthorORCIDs]
作者贡献分布: 本文由吴成亚与冯颖共同完成; 李杰审校.
基金项目: 国家自然科学基金资助项目, Nos. 81273946, 81473463; 北京市科技计划重大基金资助项目, No. D131100002213006; 中药新药临床研究技术平台规范建设基金资助项目, No. 2013ZX09303301.
通讯作者: 李杰, 主任医师, 100053, 北京市西城区北线阁5号, 中国中医科学院广安门医院肿瘤科. drjieli2007@126.com
电话: 010-88001500
收稿日期: 2016-03-14
修回日期: 2016-05-12
接受日期: 2016-05-16
在线出版日期: 2016-08-28
中医药是胃癌综合治疗中的重要组成部分之一, 既往的研究显示在减轻化疗期间不良反应、延缓术后复发转移等方面具有一定的作用特点, 但治疗的优势人群仍有待明确. 近年来的研究表明中医体质与人体对致病因素、治疗敏感性与预后密切相关. 顺应现代医学模式的转变而确定研究方向, 从中医体质的角度出发, 明确中医药防治胃癌优势人群, 可能有助于中医药在胃癌防治领域中发挥更大的作用.
关键词: 中医药; 胃癌; 中医体质; 优势人群
核心提要: 中医药是胃癌预后独立的保护因素, 但目前其有效的作用靶点及机制有待明确, 以中医体质为切入点, 筛选中医药防治胃癌的有效人群, 将有助于中医药在胃癌防治领域中发挥更大的作用.
引文著录: 吴成亚, 冯颖, 李杰. 基于中医体质学说研究中医药防治胃癌优势人群的作用和意义. 世界华人消化杂志 2016; 24(24): 3543-3549
Understanding the promising role of TCM in gastric cancer treatment and prevention from the perspective of TCM physical constitution theory
Cheng-Ya Wu, Ying Feng, Jie Li
Cheng-Ya Wu, Ying Feng, Jie Li, Department of Oncology, Guang'anmen Hospital, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100053, China
Supported by: National Natural Science Foundation of China, Nos. 81273946 and 81473463; Key Project of Beijing Science and Technology Program, No. D131100002213006; TCM New Drug Clinical Research Technology Platform Construction Specification Fund, No. 2013ZX09303301.
Correspondence to: Jie Li, Chief Physician, Department of Oncology, Guang'anmen Hospital, China Academy of Chinese Medical Sciences, 5 Beixian'ge, Xicheng District, Beijing 100053, China. drjieli2007@126.com
Received: March 14, 2016
Revised: May 12, 2016
Accepted: May 16, 2016
Published online: August 28, 2016
0 引言
胃癌是严重危害人类健康的消化道恶性肿瘤之一, 在我国位居癌症死因的第3位[1]. 目前其治疗仍以多学科的综合治疗为主, 而中医、中西医防治胃癌是我国的特色和优势, 大量临床实践显示中医药在胃癌防治中具有积极作用, 特别是在阻止胃癌癌前病变进一步发展、胃癌术后预防复发转移、对化疗的减毒增效等方面显示了一定的优势[2].
目前循证医学所提供的研究数据初步证明了中医药在胃癌治疗的不同阶段可以发挥不同的治疗作用, 在依据循证研究数据形成的指南中, 界定了不同阶段的中医治疗大法, 但仍然不能回答的是: 是否所有胃癌患者都能从中医治疗中获益? 究竟哪一类胃癌患者更适合接受中医药的哪种方法治疗? 本文结合目前中医药防治胃癌的进展及中医体质学说与胃癌之间的研究现状, 阐述中医药防治胃癌可能的优势人群, 为发挥作用优势提供依据, 与同道共商, 以其抛砖引玉.
1 基于循证医学依据的中医药防治胃癌的作用及特点
几十年的临床应用和研究表明: 中医药是治疗胃癌的重要手段之一, 广泛应用于胃癌癌前病变、化疗期间、胃癌术后、老年体弱多病的晚期胃癌及术后并发症等方面, 对提高我国胃癌的临床疗效, 改善患者的生存起到了一定的积极作用.
1.1 癌前病变阶段: 阻止甚至逆转癌前病变
癌前病变是胃癌发生过程中的重要环节[3], 现代医学已经证实二者的相关性, 且部分癌前病变是可逆的, 因此, 能否有效阻止甚至逆转癌前病变发展对胃癌的二级预防有重要意义[4,5]. 在癌前病变中施以中药干预, 部分肠上皮化生(intestinal metaplasia, IM)和异型增生(dysplasia, Dys)减轻和消失, 使胃癌的药物预防成为可能[6,7]. 益气活血清热法是胃癌癌前病变的重要治疗法则之一, 基于益气活血清热法的仁术健胃颗粒(黄芪、白术、薏苡仁、黄芩、仙鹤草、莪术、半边莲、白花蛇舌草)与胃复春相比较, 结果显示试验组治疗后病理有效率、胃镜有效率、中医证候有效率以及综合疗效总有效率分别为72.2%、86.1%、83.3%以及66.7%, 对照组分别为50.0%、67.7%、63.9%以及47.2%, 差异显著(P<0.05)[8]; 仁术健胃颗粒治疗后P16、Fas蛋白表达上升、Survivin蛋白表达降低较治疗前差异显著(P<0.05), 可能通过增强胃黏膜组织中P16、Fas蛋白表达, 降低Survivin蛋白表达发挥逆转癌前病变作用[9]. 化浊解毒法是胃癌癌前病变的另一重要治疗法则, 孟宪鑫[10]采用化浊解毒法治疗胃癌癌前病变115例, 治疗组给予化浊解毒方(白花蛇舌草15 g、半枝莲15 g、茵陈15 g、黄连15 g、藿香15 g、全蝎9 g以及蜈蚣4 g), 对照组予胃复春, 治疗组临床综合疗效总有效率、内镜总有效率、病理总有效率分别为86.7%、85.0%以及83.3%, 对照组分别为67.2%、56.4%以及65.5%, 增高胃蛋白酶原Ⅰ、降低胃蛋白酶原Ⅱ优于对照组, 全血黏度高切值改善优于对照组(P<0.05), 化浊解毒方通过降低胃蛋白酶Ⅱ表达和降低血黏稠度, 改变胃黏膜环境状态, 阻止癌前病变进一步发展. 单味中药方面, 铁皮石斛通过降低胃组织及血浆中EGF、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR) mRNA, 升高Bax mRNA表达, 降低Bcl-2 mRNA表达, 诱导细胞凋亡, 发挥抑制癌前病变作用[11].
1.2 胃癌术后阶段: 防复发转移
我国早期胃癌确诊率仅约占5%, 超过70%患者就诊时已处于进展期, 进展期胃癌根治术后复发率为50%-70%, 其中超过70%在术后2年内复发, 超过90%在术后5年内复发[12,13]. 西医在胃癌根治术后行辅助化疗在一定程度上可以提高无复发生存率和总生存率, 但因不良反应明显, 限制了总体防治效果的提高[14]. 中医通过扶正培本类中药提高术后机体免疫力, 同时改善痰、瘀、毒、虚等所致的机体微环境发挥其防复发转移作用[15]. 姚良佳[16]对120例胃癌根治性术后患者进行回顾性研究显示: 持续服用中药(66例)、间断服用中药(32例)、未服用中药(22例)患者的中位生存时间分别为53、48、38 mo, 三者差异显著(P<0.05), 服用中药组5年无病生存率为17.5%, 未服用中药组5年无病生存率6.7%, 认为长期持续服用中药可以延长胃癌术后患者的生存时间. 扶正解毒法是防治胃癌复发转移的重要法则, 我们课题组以615小鼠前胃癌术后复发模型为对象, 分为模型组、中药组、中西结合组、化疗组, 中药组给予扶正解毒方(黄芪、党参、生白术、枸杞子、土茯苓、制何首乌、藤梨根), 化疗组给予5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-Fu), 中西结合组给予扶正解毒方联合5-Fu, 模型组给予安慰剂作空白对照, 结果显示中西结合组、中药组、化疗组、模型组肿瘤复发率分别为14.29%、42.86%、37.50%、75.00%, 中西结合组、中药组、化疗组、模型组肺转移率分别为42.84%、57.14%、62.50%、85.71%, 中西医结合组、中药组、化疗组、模型组淋巴结平均转移等级分别为3.75%、10.75%、9.58%、15.50%, 中西结合组、单纯中药组、单纯化疗组生存期延长率分别为16.91%、7.42%、11.87%, 扶正解毒方对小鼠移植性前胃癌术后局部肿瘤复发及远处肺、淋巴结转移有一定的抑制作用, 并能够延长生存期[17].
1.3 晚期胃癌化疗期间: 联合化疗, 减毒增效
中医药联合化疗在无手术指征的晚期胃癌综合治疗中具有重要的地位, 中医在扶正培本的总原则指导下配合活血化瘀、清热解毒等治法发挥对化疗的减毒、增效作用, 从而提高生活质量, 改善预后[18,19]. 张巍等[20]将养胃抗瘤冲剂联合FORFOX4方案与单纯化疗方案相比, 结果显示治疗组3年生存率56.7%、临床综合疗效总有效率62.2%, 均明显高于对照组48.6%、48.6%(P<0.05), 而在不良反应方面如骨髓抑制、胃肠道反应、手足综合征、神经毒性等方面低于对照组(P<0.05); 我们课题组前期基础研究显示: 养胃抗瘤冲剂治疗后外周血T淋巴细胞核仁形成区嗜银蛋白(Ag-NORs)升高、凋亡相关蛋白(Fas/FasL)表达降低较治疗前差异显著(P<0.01), 可能与降低外周血T淋巴细胞的凋亡能力, 增强增殖能力, 提高机体细胞的免疫功能有关[21]. 马亚丽[22]将ⅢB-Ⅳ期胃癌患者66例随机分为治疗组和对照组, 治疗组给予参虎半夏汤(生晒参10 g、壁虎6 g、重楼6-15 g、姜半夏10 g、炙甘草6 g)联合CF或DCF化疗方案, 对照组单纯给予CF或DCF化疗方案, 结果显示治疗组KPS评分、症状积分、瘤体稳定率均高于对照组, 而治疗组骨髓抑制程度低于对照组(P<0.05); 实验室指标方面, 治疗组血浆中E-钙黏蛋白的浓度高于对照组, 血浆中波形蛋白浓度低于对照组, 在一定程度上发挥了抑制肿瘤复发转移的作用.
2 筛选优势人群是提高中医药防治胃癌疗效水平的重要前提
既往的研究显示: 中医药通过多靶点、多途径、多方位作用在胃癌癌前病变、术后化疗后、晚期胃癌中确实有一部分患者获益, 生活质量和生存期分别得到提高, 但确切的作用靶点欠明确, 而且中医药具体对哪部分胃癌人群有效仍有待明确. 目前欠缺中医药治疗受益人群的筛选研究, 给中医治疗胃癌的精准性带来一定的影响, 不可避免的夸大了中医药的疗效, 导致临床一线医生无法更规范应用中医药治疗, 一方面严重影响中医药治疗的临床疗效, 无法提高其在综合治疗中的地位, 另一方面, 也可能因过度治疗造成患者家庭经济负担加重及社会医疗资源的浪费.
近年来, 分子靶向药物因独特的精准作用优势成为目前肿瘤研究领域的热点[23], 其研究为中医药治疗胃癌优势人群的筛选提供了重要依据[24]. 分子靶向药物突破了传统化疗的一线或者二线思维模式, 将研究重点由关注肿瘤本身转向得病的人, 注重个体化治疗, 首选特定人群作为治疗对象, 只"青睐"于患有某种特定肿瘤的特定人群(优势人群), 吉非替尼适用于EGFR突变型非小细胞肺腺癌人群、甲磺酸伊马替尼适用于Ph染色体阳牲的慢性粒细胞白血病和c-Kit阳性的胃肠道基质细胞瘤人群、利妥昔单抗适用于CD20阳性的弥漫性B细胞淋巴瘤人群、曲妥珠单抗适用于Her-2中高度表达的转移性乳腺癌人群[25]. 临床中一种药物治疗某种疾病, 识别出其临床获益特征人群至关重要, 通过筛选优势人群是提高中医药防治胃癌疗效水平的重要前提.
3 以中医体质为切入点是筛选中医药防治胃癌优势人群的重要方面
随着现代分子生物学的发展, 胃癌的治疗越来越趋向个体化、规范化, 其致病因素在人群中的个体差异性也受到越来越多的关注[26]. 人群基因多态性差异表现为个体对疾病的不同易感性及临床表现和治疗反应的多样性, 这与中医体质学说相一致[27]. 中医体质学说作为中医学中一门古老而新兴的学科, 在注重调节人体整体机能的基础上, 更加重视个体之间的差异性, 以人为中心的中医体质学与当今4P医学模式相一致[28].
中医体质学说研究的对象是人群中的个体差异性, 以"人"为背景, 从整体和本质上把握疾病, 张景岳曰"当识因人因证之辨. 盖人者, 本也; 证者, 标也. 证随人见, 成效所由, 故当以人为先, 因证次之". 一方面, 体质是内因, 体质在疾病的发生发展中起决定性作用[29], 疾病呈现地域、人种分布, 或暴露于同一危险因素中, 有的人发病, 有的人不发病, 这其中的个体差异在于体质; 同时体质因素主导疾病的传变趋势, 影响病机, 叶天氏云: "在阳旺之躯, 胃湿恒多, 在阴盛之体, 脾湿亦不少". 另一方面, 体质是在先后天和环境基础上共同作用形成的人类生命的重要表现形式, 具有相对的稳定可调性, 其中禀赋、遗传、年龄、性别等因素使体质表现出一定的稳定性, 后天内外环境如精神、营养、锻炼、疾病诸多因素使体质发生变化, 使其具有相对的稳定性, 药物及有关治疗方法可纠正机体阴阳失衡, 使其又具有可调性[30]. 与体质相比, 证指向的目标是"病", 是对疾病发生和演变过程中某一阶段病理本质的反映, 因疾病是时时刻刻处于动态变化的, 证具有不稳定性, 其疗效也不具有重复性, 且证的主观性大, 受人为因素影响, 目前临床关于胃癌的辨证分型仍不具有统一性. 从体质学角度出发, 证候是致病因子作用于人体体质以后形成的临床类型, 即体质是证形成的物质基础, 证候是内在之病变形之于外的"象", 证的形成主要与体质的个体差异有关[31].
在个体化医学发展趋势下, 个体在生理、病理方面的差异错综复杂, 面对错综复杂的现象, 要进行科学研究, 首先必须做出必要的筛选分类[32]. 体质差别是人体结构与机能差异性的体现, 代表了个体的整体特征[33], 且体质决定发病与否及发病类型的倾向性, 体质较证候的变化速度缓慢, 具有相对的稳定可调性, 正是基于这些特点我们认为以体质为切入点, 富集优势人群, 争取获益最大化的前瞻性研究意义十分突出.
4 中医体质与胃癌之间的研究现状
4.1 体质内虚、脏腑失调决定胃癌的易感性
胃癌属中医"反胃"、"癥瘕"等范畴, 古代文献表明胃癌的发生先由体质内虚所致, "壮人无积, 虚人则有之". 《灵枢经•五变》曰: "人之善病肠中积聚者, 何以候之?" 少俞答曰: "皮肤薄而不泽, 肉不坚而淖泽, 如此则肠胃恶, 恶则邪气留止积聚". 其中脾胃虚弱是体质内虚产生的重要机制, 李杲曰: "元气之充足, 皆由脾胃之气无所伤, 而后能滋养元气, 若胃气本弱, 饮食自倍, 则脾胃之气即伤, 而元气亦不能充, 而诸病之所由生". 脾胃为后天之本, 气血生化之源, 脾胃虚弱引起机体免疫力下降, 而肿瘤的发生与免疫力低下密切相关; 且脾虚是胃癌发生发展的始动因素, 陈静等[34]从病因病机、辨证分型、方证相应等方面进行胃癌发病的总结, 发现脾虚存在于胃癌癌前疾病、癌前病变到胃癌的整个过程中.
4.2 体质偏颇是胃癌患者的基本特征
体质是疾病发生发展的"共同土壤", 胃癌的发生就是一种体质性的变化过程[35]. 胃癌病性为本虚标实, 全身属虚, 局部癌肿属实, 癌毒顽固, 正邪斗争中正气逐渐亏虚, 加之手术、放化疗的损伤, 其体质容易出现偏颇失调. 胃癌的体质在总体上表现为虚中有实, 但仍以虚弱、失调为主. 既往的研究表明以气虚、阳虚为主的虚性体质是胃癌患者常见的体质类型. 郭亚蕾等[36]对80例胃癌患者的中医体质进行调查, 发现胃癌患者平和质仅占2.5%, 偏颇质占97.5%, 偏颇质中又以阳虚质、气虚质为多见. 张向农等[37,38]通过对古代文献的总结和结合自身的临床研究, 认为胃癌以气虚质、阳虚质、气郁质为基本特征, 在此三者偏颇体质基础上逐步发展复合有痰湿质、血瘀质、阴虚质. 许海霞等[39]对86例胃癌患者体质特点进行观察, 结果显示86例中无平和质和特秉质, 以气虚质、阴虚质、阳虚质、痰湿质多见, 共占胃癌患者的85.09%.
4.3 体质与胃癌证型的相关性
体质与证型之间具有相关性[40], 周微红[41]对广东岭南地区87例胃癌患者进行中医体质与证型的调查研究, 以体质类型为应变量, 以各证候类型作为自变量, 运用Logistic回归分析方法分析, 结果显示气虚质与气血双亏证相关性大, 阳虚质与脾胃虚寒证相关性大, 阴虚质与胃热伤阴证相关性大, 瘀血质与瘀毒内阻证相关性大, 气郁质与肝胃不和、痰湿凝结、瘀毒内阻证相关性大(P<0.05).
4.4 体质与胃癌治疗、预后的相关性
胃癌的治疗、预后与体质密切相关, 郭秋均[42]基于中医体质学说, 对85例Ⅲ期胃肠癌术后患者中西医结合治疗及预后进行分析, 结果显示: 肿瘤组织病理分级、复发转移、生存时间、化疗周期等因素与体质偏颇密切相关. 萧百圆[43]的研究显示平和质、阳虚质、气虚质的肿瘤患者化疗后更容易出现骨髓抑制、消化系反应、脱发、疲乏等不良反应, 预后较差. 既往相关研究[44]表明, 100例胃癌术后患者运用三草薏覆汤(仙鹤草60 g, 白花蛇舌草60 g, 凤尾草30 g, 薏苡仁50 g, 覆盆子15 g, 枸杞子15 g, 全蝎5 g, 蜈蚣5 g)配合中医体质辨证法治疗后, 患者的舌质、舌苔、脉象均趋于好转, 5年生存率以气阴两虚质和阴虚质最高, 分别为90%和80%. 纪立秋[45]的研究显示: 90例恶性肿瘤患者单纯接受中医药治疗3 mo后, 气虚质、气郁质较治疗前明显减少, 以气虚质、气郁质改善最明显(P<0.05).
肿瘤的预后与体质密切相关[46,47], 杨小兵等[48]对151例原发性肝癌进行中医体质辨识及生存期的观察, 结果显示气虚质是原发性肝癌4种主要体质中预后最差的一种, 其中位生存期为3.7 mo, 而平和质的生存期最长, 13.3 mo(P<0.05), 认为中医体质与生存期具有一定的相关性; 随后龙顺钦等[49]的研究进一步表明气虚质是影响原发性肝癌预后的强独立危险因素. 吴晓龙[50]的研究显示, 89例三阴性乳腺癌患者中, 血瘀质无论是在复发比例还是在DFS比较上, 预后最差. 既往体质与肿瘤其他病种预后相关性的研究为筛选中医药治疗胃癌优势人群提供了重要借鉴依据.
5 结论
已有的研究[51]表明, 中医药是胃癌预后独立的保护因素, 但是目前的研究循证医学证据不充分, 也没有清晰地揭示何种证候或者体质类型在胃癌预后中能够独立发挥作用, 相对于病理类型、浸润程度、手术和放化疗、基因类型等对于预后重要性, 我们还需要直接的证据证实证侯/体质的生物学基础, 更多高质量临床研究来支持中医药与胃癌防治体系. 而中医体质学说理论体系的构建, 为中医基础理论的发展与应用拓展了新的学术领域[52]. 目前体质和胃癌之间的一些研究结果证实了体质与胃癌之间具有相关性、总结出了胃癌常见的病理性体质及体质与胃癌预后的相关性, 但是关于中医体质与胃癌优势人群这一方面的研究罕有报道. 今后加强对人群个体的中医体质研究, 使中医理论与现代医学治疗手段相结合, 深入地从胃癌病理类型、分期, 性别、年龄、细胞分类、基因分型、蛋白表达、免疫功能等角度进行体质分层研究, 将中医药防治胃癌优势人群进行分层归类, 研究不同体质类型的胃癌患者对不同治疗手段的获益情况, 筛选出中医药防治胃癌的优势人群, 从而更好地帮助临床医师制定治疗方案, 有助于中医药在胃癌防治领域中发挥更大的作用.
评论
背景资料
近年来研究显示,中医药是防治胃癌的重要手段之一, 但具体有效的作用靶点和确切的作用机制欠明确, 如何突破自身局限和转变研究方向, 成为提高中医药防治胃癌疗效水平的关键.
同行评议者
季光, 教授, 主任医师, 上海中医药大学脾胃病研究所; 王富春, 教授, 长春中医药大学
研发前沿
体质代表了个体的整体特征; 体质决定发病与否与发病的倾向性, 具有相对的稳定可调性, 基于这些特点, 以中医体质为切入点, 富集优势人群的前瞻性研究意义十分突出.
相关报道
本文总结了循证医学依据下中医药防治胃癌的作用及特点, 结合目前体质与胃癌之间的研究现状, 创新性地提出今后的研究方向从中医体质着手, 深入地从胃癌病理类型、分期, 性别、年龄、细胞分类、基因分型、蛋白表达、免疫功能等角度进行体质分层研究, 为筛选胃癌治疗优势人群提供科学依据.
创新盘点
本文提出了胃癌优势人群的概念, 首次将体质与优势人群相结合, 创造性地提出通过体质研究来界定优势人群特征.
应用要点
体质是疾病发生发展的"共同土壤", 体质与人体对致病因素、治疗敏感性与预后密切相关, 以体质为切入点, 界定中医药防治胃癌优势人群的特征, 将有助于中医药在胃癌防治领域中发挥更大的作用.
名词解释
胃癌优势人群: 即中医药治疗胃癌的有效人群, 通过中医体质研究界定其特点.
同行评价
本文从体质的角度出发, 明确中医药防治胃癌优势人群, 立题新颖, 条理清晰.
