修回日期: 2016-04-29
接受日期: 2016-05-09
在线出版日期: 2016-08-18
母婴传播是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染的主要传播方式, 阻断母婴传播是控制乙型肝炎流行的重要手段. 然而目前妊娠期乙型肝炎管理尚存在诸多问题, 如缺乏有关母婴乙型肝炎诊治的统一指南策略等. 尽管目前我国对新生儿采取注射乙型肝炎免疫球蛋白和乙型肝炎疫苗的主-被动联合免疫来阻断母婴传播, 但仍有新生儿感染HBV. 近年来随着抗HBV药物的使用, 人们积累了核苷类药物阻断乙型肝炎母婴传播的成功经验. 本文系统总结分析了目前用于阻断HBV母婴传播的各种方案, 旨在使母婴传播的阻断策略更加规范有效.
核心提示: 母婴传播是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染的主要传播方式, 阻断母婴传播是控制乙型肝炎流行的重要手段. 本文系统总结分析了目前用于阻断HBV母婴传播的各种方案, 旨在使HBV母婴传播的阻断策略更加规范有效.
引文著录: 孙维会, 赵尚飞, 赵波, 辛永宁. 乙型肝炎母婴阻断策略. 世界华人消化杂志 2016; 24(23): 3439-3444
Revised: April 29, 2016
Accepted: May 9, 2016
Published online: August 18, 2016
Mother-to-child transmission is the main way of hepatitis B virus (HBV) infection. Thus, blocking mother-to-child transmission is an important means to control the epidemic of HBV. However, the management of pregnant women with HBV still has many problems, such as the lack of uniform guidelines on the treatment. Although passive-active immunoprophylaxis, including hepatitis B immunoglobulin and hepatitis B virus vaccine, is widely used at birth to interrupt HBV transmission, mother-to-child transmission of HBV still occurs in some infants. In recent years nucleoside analog has been widely used in clinical practice. This paper summarizes and analyzes a variety of programs of blocking mother-to-child transmission, aiming to make strategies to prevent mother-to-child transmission of HBV more standardized and effective.
- Citation: Sun WH, Zhao SF, Zhao B, Xin YN. Strategies to prevent mother-to-child transmission of hepatitis B. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(23): 3439-3444
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v24/i23/3439.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i23.3439
乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染是全球最常见的传染病之一, 在全世界3.5亿感染HBV的患者中, 每年约有100万人因HBV导致的肝衰竭、肝硬化及肝癌而死亡[1,2]. 其中, 女性感染者约为1.5-1.7亿, 约5%的妊娠女性为慢性HBV感染者[3,4]. 在我国, 现有约9300万慢性HBV感染者, 其中约2000万为慢性乙型肝炎患者[5]. 母婴传播是HBV感染的主要途径, 由于婴幼儿时期HBV感染常易形成慢性感染, 因此做好妊娠期HBV感染的预防与管理对于阻断HBV母婴传播、降低慢性感染率至关重要[6-9]. 随着我国放开二胎政策, 将有许多HBV携带的育龄女性有生育需求, 这些育龄女性构成围产期传播的病毒库, 可能会增加HBV传播的风险. 然而目前妊娠期乙型肝炎管理尚存在诸多问题, 如缺乏有关母婴乙型肝炎诊治的统一指南策略, 缺乏大量的临床随机试验数据评估妊娠期抗病毒治疗的安全性与有效性等. 在采取联合免疫以前, HBeAg阳性母亲生产的婴儿高达80%-90%将成为慢性HBV感染[10,11]. 随着乙型肝炎疫苗(hepatitis B vaccine, HepB)的使用, 母婴传播的几率逐年降低. 目前, 对新生儿采用HepB和乙型肝炎免疫球蛋白(hepatitis B immune globulin, HBIG)的主-被动免疫措施已广泛应用于临床, 是预防HBV母婴传播最为安全有效的措施. 但是, 即使采取了上述联合免疫策略, HBeAg阳性孕妇所生的婴儿仍有5%-15%感染HBV[12,13]. 近年来随着抗乙型肝炎病毒药物的临床使用, 人们逐渐积累了核苷类药物用于阻断HBV母婴传播的成功经验, 实现完全HBV母婴阻断的目标已近实现.
健康宣教是育龄期HBsAg阳性妇女能否成功阻断母婴垂直感染的关键. 对于备孕或已怀孕女性进行乙型肝炎有关科普知识宣教, 内容需包括疾病分期、自然病史、血清学标志物含义、传播感染及病情加重风险等[14]. 此外, 医生还应向患者解释在早孕期和晚孕期使用抗病毒药物治疗的可能性、药物选择问题、预防措施及母乳喂养的利弊, 与孕妇协商合理的分娩方式, 并制定计划, 提高依从性. 在围产期阶段, 应确切落实母亲治疗随访时间表及婴儿疫苗接种计划. 产后阶段需解决产妇产后继续治疗与病情复发及婴儿感染情况监测的问题. 美国预防医学工作组(United States Preventive Services Task Force, USPSTF)在2004年明确提出, 强烈推荐孕妇在首次产检时接受HBV产前筛查. 中华医学会妇产科学分会产科学组于2015年制定的《乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南》明确指出, 所有孕妇均需产前筛查乙型肝炎血清学标志物[15]. 慢性HBV感染妇女计划妊娠前, 首先应由专业医师评估其肝脏的功能: 若肝功能始终正常, 可正常妊娠; 若肝功能异常, 经治疗恢复正常, 且停药6 mo以上复查肝功仍正常者, 则可妊娠. 另外, 孕前及产前检查HBeAg和HBV DNA载量来判断母婴传播的风险. 出于HBV母婴传播风险的考虑, HBV感染的妇女孕期尽量避免行产科有创操作及检查[16].
若不采取任何干预措施, HBsAg阳性孕妇生产的新生儿约40%-90%感染HBV, 发展为慢性HBV感染的风险为90%[17,18]. 采用HepB和HBIG的主-被动免疫措施可有效阻断HBV的母婴传播. 如果对HBsAg、HBeAg阳性孕妇的新生儿在出生后24 h内接种HepB和HBIG, 阻断HBV母婴传播的概率可达85%-95%; 对HBsAg阳性、HBeAg阴性孕妇的新生儿保护率为98%-100%[19-22]. 2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》针对HBV母婴传播的阻断策略, 建议对HBsAg阳性产妇的新生儿同时接种HepB和HBIG[4,5]. 我国目前已开展孕妇产前HBsAg筛查的地区或医院, 对HBsAg阳性孕妇的新生儿多按照该建议进行接种.
中华医学会妇产科学分会产科学组制定的《乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南》建议早产儿[15]: 若出生体质量≥2000 g, 可无需特别处理; 若体质量<2000 g, 应等体质量达2000 g后, 给予注射第1针乙型肝炎疫苗, 然后1-2 mo后再按0、1、6 mo 3针方案执行. 孕妇HBsAg阴性时, 若早产儿身体状况良好, 则按上述处理; 若健康状况不好, 应先治疗相关疾病后再给予疫苗注射. 孕妇HBsAg阳性时, 无论早产儿健康状况如何, 应在12 h内给予注射1针HBIG, 然后分别在出生后24 h内、3-4 wk、2-3 mo、6-7 mo给予注射乙型肝炎疫苗, 并密切随访. 当其他家庭成员HBsAg阳性时, 如果新生儿与其密切接触, 就必须注射HBIG, 如果不密切接触, 可不必注射.
根据感染HBV的孕妇情况制定不同的治疗策略. 区分孕妇是HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性的HBV感染者, 抑或是HBsAg阳性、HBeAg和HBV DNA阴性的孕妇; 还要区别孕妇是慢性乙型肝炎患者(肝炎发作), 抑或是慢性HBV感染和非活动性HBsAg携带者. 对于病毒携带的孕妇, 还要区别是高病毒载量, 亦或是低病毒载量的携带者.
2.1.1 慢性乙型肝炎孕妇: 2015年《慢性乙型肝炎防治指南》提出妊娠期间乙型肝炎发作的孕妇, 应该及时进行抗病毒治疗, 而不是需要观察或评价风险[5]. 及时的抗病毒治疗, 可以降低新生儿HBV感染的风险, 还可以避免由于肝炎发作出现肝功能衰竭从而对孕妇造成危险[23]. 抗病毒药物可选择替比夫定或替诺福韦, 治疗时间及停药同一般的慢性乙型肝炎患者[24]. 从药物的可及性及成本效益而言, 目前国内报道文献使用主要是替比夫定. 因为替诺福韦目前在我国刚刚上市, 在许多省份尚未进入或正在进入招标目录, 加之价格高, 目前在中国远未普及应用.
2.1.2 慢性HBV感染孕妇: 如果HBeAg阳性且为高病毒载量, 尽管孕妇没有肝炎发作, 但其所产新生儿联合免疫阻断失败率较高[25-27]. 因此, 在妊娠中、晚期应该进行抗病毒治疗, 目的主要是为了降低新生儿HBV的感染. 对于病毒载量的要求, 亚太肝病学会(Asian Pacific Association for the Study of the Liver, APASL)的乙型肝炎指南建议HBV DNA>106 IU/mL[28,29]. 由于宫内感染等因素影响阻断效果, 有学者建议将抗病毒时间提前, 由于目前缺乏大样本量数据, 故有效性及安全性有待进一步确定[30-32].
国内外研究均已证实HBV母婴传播率与母亲HBV DNA水平正相关, 降低母亲HBV DNA水平, 就意味着降低新生儿感染风险, 这也是核苷(酸)类药物用于阻断HBV母婴传播的理论基础[33]. 核苷(酸)类药物抗病毒治疗在妊娠期的安全性数据, 主要参考了全球艾滋病患者母婴阻断计划中的妊娠妇女接受替诺福韦和/或拉米夫定治疗所获得的人类安全性数据. 根据美国抗反转录酶药物妊娠登记处(Antiretroviral Pregnancy Registry, APR)发布的抗反转录酶药物在妊娠妇女中的使用情况和新生儿出生缺陷(neonate birth defects, NBD)的数据显示, 妊娠早期和中晚期暴露于上述药物的孕妇, 其NBD的发生率与同期美国疾病控制中心(Centers of Disease Control, CDC)报道的总体人群NBD之间的差异无统计学意义[34]. 另外目前国内大量替比夫定在乙型肝炎母婴阻断中的报告数据也未发现NBD与正常人群有统计学差异[35-38]. 根据药物对妊娠妇女的安全程度, 美国食品和药品管理局(Food and Drug Administration, FDA)将药物分为5类, 妊娠期间孕妇可使用B类以上药物. 目前抗乙型肝炎病毒药物只有替比夫定、替诺福韦为妊娠B类[39-41]. 干扰素、恩替卡韦、阿德福韦为妊娠C类, 对胎儿发育有不良影响或致畸作用, 不建议孕妇使用[42]. 拉米夫定属于C类药, 但妊娠早、中、晚期用于预防HIV母婴传播时, 不增加新生儿出生缺陷[15]. 2015年《慢性乙型肝炎防治指南》提出若干扰素使用期间意外怀孕应建议终止妊娠, 备孕女性在干扰素停用6 mo后可怀孕, 干扰素治疗期间应注意避孕[5]. 欧洲肝病研究学会(European Association for the Study of the Liver, EASL)制定的乙型肝炎指南指出如果意外妊娠时孕妇正在服用C类的药物如阿德福韦酯或恩替卡韦, 这时均应停止原治疗方案, 转换为妊娠B类药物如替诺福韦、替比夫定等, 其中替诺福韦强效、高耐药屏障可作为首选[29,43,44]. 由于拉米夫定的高耐药风险, 替比夫定或替诺福韦可作为阻断HBV母婴传播的抗病毒药物首选[45-47].
产后停药时机及哺乳等问题目前还没有完全达成共识, 许多争议尚需进一步研究. 例如, 由于担心产后立即停药会导致孕妇肝炎发作, 一般建议产后1-3 mo停药, 但这样又会影响产后哺乳[48]. 还有专家建议, 口服替诺福韦的孕妇可以哺乳, 而一些指南则推荐口服药物期间最好不哺乳. 由于替比夫定的有效蓄积半衰期为大约15 h , 终末消除半衰期为40-49 h, 以原形完全由尿排出大约100 h, 因此理论上可以在孕妇分娩前100 h停药后可哺乳[49].
一旦发生HBV母婴垂直传播, 90%的感染新生儿将成为慢性感染者. 因此, 产科医生应充分评估孕妇分娩方式及其风险. 然而, 关于HBV感染孕妇实施剖宫产是否降低新生儿HBV感染率, 研究结果并不一致[50-53]. 2015年版《乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南》明确指出, 剖宫产分娩不能减少母婴传播, 不能以阻断HBV母婴传播为目的而选择剖宫产分娩[15].
母婴传播是HBV感染的主要传播途径, 目前我国育龄期妇女的慢性HBV感染率达7.18%. 育龄期妇女如此高的HBV感染率带来的问题之一就是增加了HBV母婴垂直传播的机会. 感染HBV时的年龄是影响慢性化的最主要因素, 婴儿感染HBV常常导致慢性化. 目前, 对新生儿采用HepB和HBIG的主-被动免疫措施是预防HBV母婴传播的有效措施, 但是HBeAg阳性孕妇所生的婴儿仍有5%-15%感染HBV. 抗乙型肝炎病毒药物的选择, 首先要考虑孕产妇和胎儿的安全性, 也要考虑药物的有效性. 免疫阻断HBV母婴传播与抗病毒药物阻断HBV母婴传播的策略联合实施, 将更有效的阻断乙型肝炎母婴传播, 为将来消灭乙型肝炎带来希望.
目前对新生儿采用乙型肝炎疫苗(hepatitis B vaccine, HepB)和乙型肝炎免疫球蛋白(hepatitis B immune globulin, HBIG)的主-被动免疫措施是预防乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)母婴传播的有效措施. 但即使采取了上述联合免疫策略, HBeAg阳性孕妇所生的婴儿仍有部分感染HBV. 核苷类药物阻断HBV母婴传播也逐步应用于临床.
陈小勇, 主任医师, 兰州市第二人民医院肝病科; 程书权, 教授, 主任医师, 研究生导师, 桂林医学院第三附属医院(桂林市传染病医院, 桂林市第三人民医院)肝病科
对新生儿采用HepB和HBIG的主-被动免疫措施已广泛应用于预防HBV母婴传播, 但是HBeAg阳性孕妇所生的婴儿仍有部分感染HBV. 联合免疫与抗乙型肝炎病毒药物联合可更有效阻断乙型肝炎母婴传播.
目前国内外研究一般建议在妊娠中、晚期使用抗病毒药物进行抗病毒治疗, 但也有部分学者建议将抗病毒时间提前, 可于妊娠12 wk给予抗病毒治疗, 但是由于目前缺乏大样本量数据, 故有效及安全性有待进一步确定.
本文系统总结分析了目前用于阻断HBV母婴传播的各种方案, 包括产前准备及筛查、新生儿联合免疫策略、抗病毒药物阻断HBV母婴传播策略、HBV感染产妇产后应对策略、分娩方式对阻断HBV母婴传播的影响, 旨在使母婴传播的阻断策略更加规范有效.
免疫阻断HBV母婴传播与抗病毒药物阻断HBV母婴传播策略联合实施, 将更有效的阻断乙型肝炎母婴传播, 为将来消灭乙型肝炎带来希望.
慢性HBV感染: 是指HBsAg阳性持续6 mo以上. 如果肝功能正常, 称为慢性HBV携带; 如果肝功能异常, 且排除其他原因, 则诊断为慢性乙型肝炎;
乙型肝炎母婴阻断: 是指通过分娩前、分娩时和分娩后采取一系列措施对新生儿进行保护以减少感染HBV机会的方法.
乙型肝炎的母婴垂直传播是HBV感染和流行的重要原因, 本文综述了母婴HBV垂直传播阻断的策略, 对于指导临床阻断HBV母婴传播有一定的意义.
手稿来源: 邀请约稿
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 山东省
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编辑:郭鹏 电编:闫晋利
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