述评 Open Access
Copyright ©The Author(s) 2016. Published by Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved.
世界华人消化杂志. 2016-08-08; 24(22): 3329-3336
在线出版日期: 2016-08-08. doi: 10.11569/wcjd.v24.i22.3329
胃神经内分泌肿瘤的诊断与治疗进展
谭煌英
谭煌英, 中日友好医院中西医结合肿瘤内科 北京市 100029
谭煌英, 教授, 主任医师, 硕士生导师, 主要从事消化系恶性肿瘤的诊断和中西医结合治疗, 尤其在胃肠胰腺神经内分泌肿瘤方面, 具有丰富的诊治经验
作者贡献分布: 本述评由谭煌英独立完成.
通讯作者: 谭煌英, 教授, 主任医师, 硕士生导师, 100029, 北京市朝阳区樱花东路2号, 中日友好医院中西医结合肿瘤内科. tanhuangying@263.net
收稿日期: 2016-04-18
修回日期: 2016-06-11
接受日期: 2016-06-20
在线出版日期: 2016-08-08

胃神经内分泌肿瘤(gastric neuroendocrine neoplasms, g-NENs)是起源于胃的内分泌细胞的一组异质性肿瘤. 由于发病率低, 临床误诊误治时有发生. 本文从流行病学、病理诊断、肿瘤分期、临床分型、诊断流程、分型治疗及预后, 全面阐述了该病的诊断和治疗规范及研究进展. 本文使用g-NENs的四型分类法, 详述了1型g-NENs的诊断和多种治疗方法. 提出1型g-NENs属于复发性疾病, 需要长期内镜随访. 1型g-NENs复发的分子机制及相关药物治疗研究是神经内分泌肿瘤领域重要的研究方向.

关键词: 胃神经内分泌肿瘤; 临床分型; 1型; 诊断; 治疗

核心提示: 本文将胃神经内分泌肿瘤(gastric neuroendocrine neoplasms, g-NENs)分为四型, 其中分化好的g-NENs分为1型、2型和3型, 分化差的神经内分泌癌属于第4型. 1型g-NENs患者预后好, 罕见转移, 但易复发, 治疗首选内镜下切除并长期随访.
引文著录: 谭煌英. 胃神经内分泌肿瘤的诊断与治疗进展. 世界华人消化杂志 2016; 24(22): 3329-3336
Subtype classification and management of gastric neuroendocrine neoplasms
Huang-Ying Tan
Huang-Ying Tan, Department of Integrative Oncology, China-Japan Friendship Hospital, Beijing 100029, China
Correspondence to: Huang-Ying Tan, Professor, Chief Physician, Department of Integrative Oncology, China-Japan Friendship Hospital, 2 Yinghua East Road, Chaoyang District, Beijing 100029, China. tanhuangying@263.net
Received: April 18, 2016
Revised: June 11, 2016
Accepted: June 20, 2016
Published online: August 8, 2016

Gastric neuroendocrine neoplasms (g-NENs) are a group of heterogeneous tumors arising from endocrine cells in the stomach. Because of the low incidence, clinical misdiagnosis and mismanagement of g-NENs may occasionally occur. In this review, I summarize the epidemiology, pathology, tumor staging, clinical classification, diagnostic algorithm, treatment and prognosis of g-NENs, to explain the standard diagnosis and management, as well as the latest advances in g-NEN research. The author advocates the four-type classification of g-NENs, and emphasizes that type 1 g-NENs are a recurrent disease which needs long-term follow-up. Molecular mechanism of recurrence of and medical therapy for type 1 g-NENs are the future research direction for neuroendocrine neoplasms.

Key Words: Gastric neuroendocrine neoplasms; Clinical classification; Type 1; Diagnosis; Treatment
0 引言

胃神经内分泌肿瘤(gastric neuroendocrine neoplasms, g-NENs)是起源于胃的内分泌细胞的一组异质性肿瘤, 包括分化好的神经内分泌瘤(neuroendocrine tumor, NET)和分化差的神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma, NEC). 大部分g-NENs发展缓慢, 病程长, 但有些g-NENs生长迅速, 类似于胃腺癌的发展进程[1]. g-NENs临床表现复杂多样, 其预后和治疗策略与临床亚型、病理分级、肿瘤分期等因素密切相关[2,3]. 由于低发病率及检测条件的限制, 目前多数医生对g-NENs的临床分型认识不足, 过度治疗或治疗不足时有发生, g-NENs规范化诊治有待进一步推进.

1 流行病学

美国SEER数据库显示1950-1969年g-NENs在所有神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm, NEN)中占2.2%, 在2000-2007年升高至6%[4]. g-NENs的发病率不断上升, 与胃镜的广泛应用, 早期患者诊出率的提高有关[1]. 奥地利一项前瞻性研究, 收集2004-05/2005-04一年内新诊断的消化道神经内分泌肿瘤病例共285例, 年发病率为2.39/10万, 其中g-NENs占所有消化道神经内分泌肿瘤的23%[5]. 韩国一项回顾性研究[6], 收集2000-2009年十年间消化道神经内分泌肿瘤患者共4951例, g-NENs占14.6%, 胃为第二常见部位, 仅次于直肠. 阿根廷的研究结果表明, g-NENs占所有消化道NEN的6.9%[7]. 目前中国尚缺乏多中心前瞻性的g-NENs流行病学数据.

2 病理诊断标准

诊断g-NENs, 除了胃镜肉眼观察外, 组织病理学是必不可少的. 病理学诊断原则可参看NCCN神经内分泌肿瘤指南[8], 病理报告应包含肿瘤的分化和分级(核分裂像和Ki-67指数). 根据2010年世界卫生组织(World Health Organization, WHO)胃肠胰神经内分泌肿瘤分级标准[9], 分为NET G1、NET G2、NEC G3和MANEC. 其中NET G1和NET G2属于分化好的神经内分泌瘤, NEC G3属于分化差的神经内分泌癌, 包括小细胞癌和大细胞神经内分泌癌. 但近年来国内外学者发现有部分患者组织形态学分化良好, 但Ki-67达到G3(Ki-67超过20%, 一般不超过60%), 按目前WHO分类系统无法归类, 中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识(2013版)[10], 将这种情况命名为"高增殖活性的NET", 以区别于NEC G3. 越来越多的证据[11-13]表明, 从病理上区分NET G3和NEC G3对临床治疗决策与预后判断非常重要, 与NEC G3相比, NET G3患者对铂类化疗不敏感, 而生存期更长.

3 肿瘤分期

肿瘤的分期是重要的预后因素, 胃NEN也不例外. 胃NEN的TNM分期系统最先由ENETS于2006年发布, 此后AJCC分期系统对胃NEN的TNM也有界定, 但两个分期系统在T定义上稍有不同[14,15](表1). 两个分期系统孰优孰劣尚无定论, 在临床研究中应注明分期系统.

表1 ENETS和AJCC对胃神经内分泌肿瘤T定义和分期系统.
定义ENETS TNM分期[14]AJCC TNM分期[15]
T定义
Tx原发肿瘤无法评估原发肿瘤无法评估
T0无原发肿瘤证据无原发肿瘤证据
Tis原位肿瘤/异型增生(大小<0.5 mm)原位肿瘤/异型增生(大小<0.5 mm), 限于黏膜层
T1肿瘤侵及黏膜固有层或黏膜下层且大小≤1 cm肿瘤侵及黏膜固有层或黏膜下层且大小≤1 cm
T2肿瘤侵及肌层或浆膜下层或大小>1 cm肿瘤侵及肌层或大小>1 cm
T3肿瘤侵透浆膜肿瘤侵及浆膜下层
T4肿瘤侵及邻近结构肿瘤侵及浆膜或其他器官或邻近结构
N定义
Nx区域淋巴结无法评估区域淋巴结无法评估
N0无区域淋巴结转移无区域淋巴结转移
N1区域淋巴结转移区域淋巴结转移
M定义
Mx远处转移无法评估-
M0无远处转移无远处转移
M1远处转移远处转移
分期定义TisN0M0TisN0M0
Ⅰ期T1N0M0T1N0M0
Ⅱa期T2N0M0T2N0M0
Ⅱb期T3N0M0T3N0M0
Ⅲa期T4N0M0T4N0M0
Ⅲb期任何TN1M0任何TN1M0
Ⅳ期任何T任何NM1任何T任何NM1
4 临床分型

除了病理分级和肿瘤分期, g-NENs正确的临床分型非常重要. g-NENs不同分型, 其预后及治疗策略完全不同. 国内外对g-NENs的临床分型, 有三型分类法和四型分类法两种建议. 三型分类法将分化好的胃NET分为3型[2,16,17]: 1型(与慢性萎缩性胃炎相关)、2型(与胃泌素瘤/MEN-1相关)和3型(无相关疾病背景, 散发性). 1型和2型都有高胃泌素血症, 两者的主要区别在于1型胃NET患者胃酸缺乏, 而2型胃NET患者胃酸分泌过多. 分化良好的胃NET, 不伴有胃体萎缩性胃炎或胃泌素瘤, 血清胃泌素不高者属于第3型.

四型分类法, 是在三型分类的基础上, 将分化差的胃神经内分泌癌(NEC G3)以及混合性腺神经内分泌癌(MANEC)归于第4型[18-22]. 我们认为四型分类法更实用, 涵盖了所有的胃NEN患者. 各型患者的临床病理特点不同, 详见"g-NENs的分型诊断和治疗"[21].

5 诊断流程
5.1 胃镜检查及活检原则

通过胃镜仔细评估肿瘤以及背景胃黏膜对胃NEN的分型诊断非常重要. 肿瘤病灶取活检多块, 无肿瘤的胃底、胃体、胃窦黏膜各取活检2块以上[23]. 对于直径>1 cm的肿瘤, 建议超声内镜以确定肿瘤侵犯胃壁的深度及周围淋巴结的情况.

5.2 病理诊断

g-NENs病理诊断, 可参照NCCN神经内分泌肿瘤指南及中国胃肠胰腺神经内分泌肿瘤病理诊断共识(2013版)标准[8,10]. 值得注意的是, 1型胃NEN患者, 镜下可出现胃底胃体萎缩性胃炎、神经内分泌细胞增生、神经内分泌肿瘤, 胃窦部G细胞增生等多种表现[24]. 1型和2型患者胃NET病理分级以NET G1为主, 3型患者病理分级为NETG1或G2, 少数为NETG3.

5.3 血清胃泌素和血清CgA

胃镜活检病理提示g-NENs以后, 首先要检测血清胃泌素. 血清胃泌素升高者属于1型或2型, 分化好的g-NENs若血清胃泌素正常则属于3型. 血清CgA作为神经内分泌肿瘤的通用标志物, 对g-NENs患者的辅助诊断及病情监测有一定意义[25,26]. NSE在低分化的神经内分泌癌(4型患者)中可升高.

5.4 胃24 h pH监测

血清胃泌素升高的患者, 可考虑行胃24 h pH监测, 有利于进一步分型[27]. 1型患者胃酸缺乏(pH>4), 2型患者胃酸分泌过多(pH<2), 3型患者胃酸分泌正常(pH<4). 临床实践中, 2型患者可以通过典型的症状, 有胃泌素瘤/MEN-1病史, 有时不做胃酸监测也可明确分型.

5.5 其他化验

怀疑1型g-NENs的患者, 可行胃壁细胞抗体、内因子抗体、血清VitB12、甲状腺功能及抗体测定. 大约80%的1型患者壁细胞抗体阳性, 部分患者血清VitB12缺乏或伴贫血. 部分1型胃NET患者, 同时伴有自身免疫性甲状腺炎. 怀疑2型g-NENs, 除化验血清胃泌素和CgA外, 还应做垂体激素、甲状旁腺激素及血钙检测, 排查MEN-1.

5.6 临床症状

通过分析临床症状对分型诊断有一定帮助. 1型患者有的无症状, 若有症状者, 往往诉饭后饱胀, 嗳气, 多数便秘, 无反酸烧心. 2型患者有典型的卓-艾综合征: 常年的烧心反酸, 上腹疼痛, 有的患者还伴有腹泻. 服PPI能缓解, 停药后症状反复.

5.7 核医学检查

核医学影像在神经内分泌肿瘤诊治中具有重要作用. 包括生长抑素受体显像(somatostatin receptor scintigraphy, SRS)、68Ga-DOTANOC PET/CT和18F-FDG PET/CT检查. SRS和68Ga-DOTANOC PET/CT均用于高分化的神经内分泌肿瘤, 后者敏感性更高[28]. 而18F-FDG PET/CT用于低分化的神经内分泌癌(如4型患者)更为适宜[29].

6 分型治疗
6.1 1型胃NET

临床应重视g-NENs的临床分型, 不同分型胃NEN, 治疗原则不同. 1型胃NET是慢性(自身免疫性)萎缩性胃炎, 壁细胞破坏, 胃酸缺乏, 胃窦G细胞增生, 继发高胃泌素血症引起. 胃镜通常表现为胃底/体多发的、小的(<1-2 cm)、息肉样病灶. 其特点是胃内病灶发展缓慢, 复发常见, 但罕见转移, 患者总体预后良好[30,31].

对于1型胃NET患者的处理, 保守治疗(内镜下切除并随访)优先于外科手术已成共识指南[1]. 而对于内镜下切除的处理方式, 有主张对于胃内<1 cm的病灶进行内镜随访, 只对≥1 cm的病灶给予内镜下切除(内镜下黏膜剥离切除术或内镜黏膜下层剥离术); 也有主张内镜下钳除所有可见的小病灶, ≥0.5 cm的病灶内镜下切除[30,32]. 对于是采取积极的内镜下处理还是选择性的内镜切除(只切除较大的病灶)需要进一步的比较研究.

对于胃多发性、小病灶、内镜下无法切净的患者, 或内镜切除后反复复发者, 可考虑使用生长抑素类似物(somatostatin analogues, SSA), 其主要机制是降低血清胃泌素, 使肿瘤退缩, 减少复发[33]. SSA治疗1型胃NET应长期使用, 中断治疗疾病可复发[34]. 如何长期、间断用药, 以维持疗效, 降低费用及不良反应, 也是临床工作中需要探索的问题.

新药Netazepide是一种口服的胃泌素受体拮抗剂, 治疗8例1型多发性胃NET患者, 用药12 wk, 使肿瘤的数目和大小减少, 血清CgA正常, 但血清胃泌素没有变化, 该药耐受性良好[35,36]. Netazepide的二期临床研究进一步证实了疗效, 未来不久1型胃NET患者有望多一种药物治疗选择.

由于1型胃NET转移罕见(<5%), 外科手术仅用于胃内病灶侵及肌层, 或区域淋巴结转移, 或肝转移的病例[31]. 对于多发性、反复复发、无转移的1型胃NET, 胃窦切除术也是一个可供选择的治疗方法[37,38], 通过手术可使血清胃泌素降低, 胃内肿瘤退缩, 减少复发.

6.2 2型胃NET

2型胃NET患者相对少见, 明显升高的血清胃泌素是由于(胰腺或十二指肠)胃泌素瘤分泌引起. 胃镜多表现多发、息肉样病灶, 伴肥厚性胃炎, 与1型患者胃体萎缩性胃炎表现不同. 治疗上主要针对胃泌素瘤治疗. 通过外科手术, 切除胃泌素瘤及转移灶, 如肝转移病灶无法完全切除, 可给予生长抑素类似物(奥曲肽或兰瑞肽)治疗, 胃泌素水平下降, 胃内病灶可能消退; 2型患者常需要给予PPI抑酸对症治疗. 临床上2型胃NET常发生在有胃泌素瘤的MEN-1患者[8].

6.3 3型胃NET

对于胃泌素正常分化良好的3型胃NET患者, 局限期治疗原则与胃腺癌相同, 常采取胃部分切除或全胃切除加淋巴结清扫术; 如果肿瘤≤2 cm, 也可内镜下切除[39]或胃楔形切除术.

对于有远处转移的3型患者, 一线治疗为生长抑素类似物奥曲肽、兰瑞肽[40,41], 这类药物不良反应较小, 多数患者耐受性良好, 长期使用须定期复查B超, 注意胆囊结石. 二线治疗可使用依维莫司, RADIANT-4研究表明依维莫司可延长晚期胃肠肺NET的PFS[42], 须注意合并严重的糖尿病或肺部疾患者不宜使用依维莫司. 对于药物治疗失败、SRS阳性的晚期患者可考虑使用肽受体介导的放射性核素治疗(peptide receptor radionuclide therapy, PRRT)[43].

6.4 4型胃NEN

胃低分化神经内分泌癌, 恶性度高, 局限期患者可行胃部分或全胃切除+区域淋巴结清扫, 术后需行辅助化疗. 但多数4型患者确诊时已发生远处转移, 无手术机会, 治疗首选化疗, 常用EP方案作为一线治疗, 有效率67%[44]. 在日本, IP方案也常用做一线治疗[45], 国内也有小样本的报道[46], IP方案治疗16例胃肠胰神经内分泌癌, 有效率57.1%. 二线化疗方案选择包括FOLFOX和FOLFIRI[47,48]. 胃混合性腺神经内分泌癌非常罕见, 化疗建议以顺铂为基础的方案[49]. SSA不适用于4型患者控制肿瘤, 对于部分患者伴SRS阳性, SSA的应用价值如何目前尚存争议.

7 预后及随访

1型g-NENs患者预后良好, 极少转移, 但胃内复发常见, 建议每6-12 mo化验及胃镜随访, 如发现直径>0.5 cm的病灶建议内镜下切除. 2型患者预后稍差, 转移率10%-30%, 死亡率<10%. 2型患者应每年复查1次胃镜. 3型患者的预后取决于诊断时肿瘤大小以及有无转移. 能内镜下切除或外科切除的早期患者预后良好, 但半数以上的3型患者确诊时有转移, 肿瘤相关死亡率25%-30%. 3型晚期患者的随访及影像学复查可参照胃腺癌. 4型患者(胃NEC及MANEC)预后最差, 确诊时80%-100%有远处转移, 生存期短, 治疗期间每2-3 mo进行疗效评估.

8 结论

g-NENs是一组异质性肿瘤, 分型不同, 治疗策略及预后完全不同. 临床医生应重视及规范胃NEN的临床分型. 1型胃NET属于复发性疾病, 治疗首选内镜下切除并长期内镜随访; 并非所有1型胃NET患者需要SSA治疗, 对于多发性、反复复发的患者, 可考虑使用SSA, 但高昂的治疗费用及潜在不良反应限制了该类药物的长期应用; 胃窦切除术的应用仍存争议; 新药胃泌素受体拮抗剂Netazepide已显示出良好的临床应用前景. 开展1型g-NENs复发的分子机制研究, 寻找安全、有效的药物包括中药来控制1型胃NET复发, 是g-NENs研究领域的重要方向[50,51].

评论
背景资料

胃神经内分泌肿瘤(gastric neuroen-docrine neoplasms, g-NENs)是一组异质性很强的恶性肿瘤, 同时又属于罕见疾病. 根据不同的病因和病理分级, g-NENs可分为4种不同的亚型, 不同临床亚型, 预后及治疗决策不同. 提高分型诊断意识, 可预防临床漏诊、误治.

同行评议者

华海清, 教授, 主任医师, 解放军第八一医院全军肿瘤中心肿瘤内三科; 霍介格, 主任中医师, 江苏省中医药研究院肿瘤科

研发前沿

本文系统介绍了g-NENs的分型诊断和治疗. 对1型胃NET的临床特点、诊治方法进行了重点阐述. 针对1型胃NET易复发问题, 通过药物或外科手术来抑制高胃泌素血症, 以及对抗胃泌素受体的新药研发, 仍是今后重要的研究方向.

创新盘点

本文g-NENs四型分类法, 第3型并不包含胃神经内分泌癌G3, 与ENETS指南(2016版)g-NENs临床分型关于第3型的界定不同; 本文侧重讨论分化好的胃神经内分泌瘤诊治进展, 可结合国内胃神经内分泌癌研究的临床、基础报道.

应用要点

本文结合了作者的临床工作经验, 对各型g-NENs的临床病理特点及治疗预后进行了系统阐述, 对指导临床有实际的参考价值.

名词解释

多发性内分泌腺瘤病1型(MEN-1): 属于遗传病. 最常见的MEN-1肿瘤是甲状旁腺增生(98%), 胰腺内分泌瘤(50%), 垂体腺瘤(35%). 2型g-NENs常发生在有胃泌素瘤的MEN-1患者, 而胃泌素瘤通常发生在十二指肠和胰腺. 怀疑或临床诊断MEN-1患者应做MEN-1基因检测.

同行评价

本文文笔流畅, 文稿内容对临床指导价值较大.

手稿来源: 邀请约稿

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 北京市

同行评议报告分类

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编辑:于明茜 电编:闫晋利

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