修回日期: 2015-10-31
接受日期: 2015-11-09
在线出版日期: 2015-12-18
炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是由环境、遗传和免疫因素共同参与所导致的复杂的慢性炎性疾病, 炎症性肠病的病因和发病机制至今仍未明确. 近年来, 有越来越多致力于研究维生素D的学者逐渐将目光由传统骨代谢疾病转向免疫系统相关疾病(如IBD), 维生素D除参与钙、磷代谢外, 还可通过调节机体免疫细胞因子, 诱导表达抗菌肽以及维持肠黏膜屏障的完整性, 缓解炎症性肠病的疾病程度. 鉴于维生素D的抗感染和免疫调节作用, 本文就维生素D在炎症性肠病中的相关作用机制做一初步探讨.
核心提示: 维生素D可通过调节机体免疫细胞因子, 诱导表达抗菌肽以及维持肠黏膜屏障的完整性, 参与纠正机体免疫紊乱, 改善肠道菌群失衡, 从而缓解炎症性肠病的疾病程度. 本文就维生素D在炎症性肠病中的相关作用机制做重点阐述.
引文著录: 王宽, 黄任佳, 吴焕淦, 刘慧荣, 王硕硕, 赵继梦, 黄艳, 林晓映, 吴璐一. 维生素D在炎症性肠病中的作用机制. 世界华人消化杂志 2015; 23(35): 5655-5661
Revised: October 31, 2015
Accepted: November 9, 2015
Published online: December 18, 2015
Inflammatory bowel disease (IBD) is a complex chronic inflammatory disorder caused by the interaction of environmental, hereditary and immune factors. The etiology and pathogenesis of IBD remain unveiled. In recent years, growing attention has been paid to the role of vitamin D in immune-related diseases like IBD from traditional bone metabolism. Vitamin D not only participates in calcium and phosphorus metabolism but also alleviates IBD via regulating the immune cell factors, inducing antimicrobial peptide expression and maintaining the integrity of intestinal mucosal barrier. In view of anti-inflammatory and immunomodulatory activities of vitamin D, this article discusses its role in IBD.
- Citation: Wang K, Huang RJ, Wu HG, Liu HR, Wang SS, Zhao JM, Huang Y, Lin XY, Wu LY. Mechanisms of action of vitamin D in inflammatory bowel disease. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2015; 23(35): 5655-5661
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v23/i35/5655.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v23.i35.5655
炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一组病因尚未完全清楚的慢性非特异性肠道炎症性疾病, 包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(Crohn's disease, CD). IBD流行病学调查显示[1-4], IBD在北美、欧洲北部以及其他一些西方国家中的发生率和患病率较亚洲、欧洲南部及非洲国家高出很多, 然而近些年, 随着亚洲国家IBD患者病例报道数量的增加, IBD在亚洲国家的发病率已经呈现出了逐年上升的趋势. 众所周知, IBD的发病机制是以遗传易感性为基础, 环境因素参与, 黏膜免疫系统对肠腔内抗原物质的异常免疫应答造成肠道损伤, 其中肠道感染和免疫异常被认为是IBD发病的关键. 维生素D除了参与经典的钙、磷代谢外, 对调节机体免疫系统紊乱、改善肠道菌群失衡以及维持肠黏膜屏障完整也具有十分重要的作用. 正因为维生素D广泛的抗感染和免疫调节作用, 其在炎症性肠病中的作用机制被越来越多的国内外学者所关注并投入研究.
维生素D是人体所必需的营养物质, 主要通过摄取食物以及皮肤合成两大途径获得. 维生素D家族成员中最重要的主要是维生素D2和维生素D3. 人体经肠道系统消化吸收从食物中获取的维生素D2、维生素D3以及皮肤中7-脱氢胆固醇经紫外线照射生成的维生素D3进入人体血液循环, 所获得的维生素D3通过与血浆中维生素D结合蛋白(vitamin D binding protein, DBP)结合, 被转运至肝脏, 经肝细胞内25-羟化酶的羟基化作用形成25-(OH)D3, 此为维生素D在人体内主要的存在形式, 25-(OH)D3后又与α球蛋白结合并转移至肾脏被1-α羟化酶(CYP27B1)再次羟基化, 最终转化为具有生物活性的1,25-(OH)2D3, 发挥生物学功能[5-9]. 而1,25-(OH)2D3的生物效应的发挥需依赖于细胞内特异的维生素D受体(vitamin D receptor, VDR)介导调节靶基因转录来实现[10,11]. VDR是核内生物大分子, 广泛存在于体内各组织细胞中, VDR在维生素D发挥生物效应过程中扮演了重要的角色[12]. VDR分为细胞核受体(nVDR)和细胞膜受体(mVDR), 其中nVDR属于核受体超家族成员, 由甾体类激素核受体、甲状腺激素核受体和类视黄醇X受体组成. 1,25-(OH)2D3与nVDR结合后激活nVDR, 与视黄醇X受体(RXR)结合形成VDR/RXR异二聚体, 该二聚体复合物进而与维生素D效应元件(VDRE)特异性结合, 来调控靶基因转录与表达[6,13], 促进细胞的增殖分化, 从而最终起到免疫调节作用, VDR主要介导的是维生素D对靶细胞的生物效应. VDR和CYP27B1基因敲除小鼠的CD4 T细胞较野生型小鼠具有更多的活化表型和高表达的干扰素-γ(interferon-γ, IFN-γ)及白介素(interleukin, IL)-17[14]. VDR基因敲除小鼠较野生型小鼠有正常数量的FoxP3+Treg细胞, 而1,25-(OH)2D3治疗可诱导FoxP3+Treg细胞的分化[14,15].
固有免疫是机体的一种天然免疫防御功能, 固有免疫细胞能够吞噬、杀灭病原微生物, 对侵入人体的病原体迅速做出应答, 产生非特异免疫作用, 构成了机体抵御病原微生物入侵的第一道防线. 维生素D可调节机体的固有免疫应答, 释放相关细胞激素和趋化因子, 以抵抗病原微生物的侵害[16]. 目前已经证实, 维生素D对多种细菌感染具有明显的抗炎作用[17], 早在20世纪80年代, Rook等[18]就已经证明维生素D可以增强机体巨噬细胞的杀菌活性, 以对抗结核分枝杆菌. 有研究[19]表明, 维生素D可改善实验性结肠炎小鼠肠道的微生物异常. 机体内一些模式识别受体的表达可诱导抗菌肽产生并消灭细菌. 识别受体NOD2可识别细菌的肽聚糖, 并通过细胞内细菌的自我吞噬以及促进抗菌肽产生来消灭侵入机体的细菌[20], 而1,25-(OH)2D3可作用于机体的单核细胞, 诱发表达NOD2[21,22]. 病原识别受体Toll-like受体(Toll-like receptors, TLRs)识别细菌衍生出的配体, 通过细胞内一系列的信号转到途径, 诱导VDR及1-α羟化酶表达增加, 进而体内的25-(OH)D3在1-α羟化酶羟基化作用下转化为1,25-(OH)2D3, 1,25-(OH)2D3与VDR结合后激活VDR, 从而诱导表达抗菌肽[23-25], 参与机体的固有免疫应答[26]. 在抗菌肽基因敲除的实验性结肠炎小鼠中, 疾病的发展程度要比野生型小鼠更加严重[27]. 抗菌肽具有广谱抗菌活性, 对细菌有很强的杀伤作用, 能促进机体的固有免疫应答作用. 在体循环中足量的1,25-(OH)2D3是诱导抗菌肽产生的必要条件[28]. 抗菌肽可通过与黏膜表面细菌相互作用, 使内皮细胞等免受细菌侵害, 对维持肠道菌群的平衡具有十分重要的作用[29].
在与IBD发生发展相关的众多因素中, 感染和免疫异常是其发病的关键. 维生素D除参与经典钙、磷代谢和抗感染的作用外, 还具有调节机体免疫系统紊乱的功能. 近些年来, 维生素D与免疫系统间的关系越来越受到国内外研究学者的关注[30,31]. 适应性免疫是经后天感染或人工预防接种而使机体获得的抵抗感染的能力. 机体内具有抗原特异性的T/B淋巴细胞在接受抗原刺激后, 经自身增殖分化为效应细胞, 从而产生一系列的免疫应答反应. 维生素D除对机体固有免疫系统具有调节作用, 对机体适应性免疫系统也具有重要作用[22]. 目前普遍认为, 维生素D对机体免疫系统相关疾病(如IBD)的发生发展起到非常重要的调节作用[32]. 已有研究证实[33,34], 体内的维生素D水平与一些免疫紊乱性疾病和炎症性疾病之间有着较高的易感性[35], 在IBD患者中普遍存在维生素D缺乏, 且维生素D的缺乏与病情的活动程度存在相关性. 1,25-(OH)2D3可分别通过影响活化的T、B淋巴细胞以及巨噬细胞和树突状细胞(dendritic cells, DC)来调节机体的固有免疫应答和适应性免疫应答. 1,25-(OH)2D3可以直接作用于Th1和Th17细胞等, 抑制T细胞增殖分泌IL-2、IL-6、IL-17、肿瘤坏死因子-α及IFN-γ等促炎细胞因子的能力[36-40], 同时可促进Th2和Treg免疫调控反应[12], 诱导Th2/Treg细胞分化, 上调相关免疫细胞因子IL-4、IL-10等[41-43], 并能促使T细胞由Th1向Th2转化, 抑制Th1功能, 并且限制因Th1引起的免疫反应而造成的潜在的组织损害, 从而抑制体内的炎症反应. DC是维生素D调节适应性免疫应答反应重要的靶细胞, 是目前所知最强的抗原提呈细胞[44], DC通过表达不同类型的细胞因子和趋化因子对T细胞增殖分化产生作用. 1,25-(OH)2D3可抑制单核细胞增殖分化为DC, 从而生成不成熟的DC, 这样就降低了DC刺激T细胞增殖分化的能力[45]. 维生素D可诱导DC表达和分泌IL-10, 而IL-10可抑制多种炎症因子的合成和生物活性, 是一种重要的炎症与免疫抑制因子. 维生素D可以调节免疫系统发育和功能, 其活性形式通过直接或间接抑制IBD致病T细胞的功能, 诱导抑制IBD发展的Treg细胞, 对维持机体内由Th1/Th17细胞介导的炎性反应以及由Th2/Treg细胞介导的免疫抑制反应之间的平衡具有重要作用[12,35,46]. 有研究[47]发现, 在T细胞、单核细胞和巨噬细胞中存在1,25-(OH)2D3对核因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)信号通路的抑制作用. 体外实验表明[48,49], CD4+T细胞在缺乏维生素D时, 分泌IL-17细胞因子的量会增多, 而1,25-(OH)2D3的介入可以抑制Th17细胞, 下调IL-17mRNA水平, 改善Th1细胞介导的炎症反应.
肠黏膜屏障是机体屏障系统的一个重要组成部分, 他由机械屏障、化学屏障、微生物屏障和免疫屏障组成, 构成了机体和周围环境之间的一道屏障, 他们各自具有不同的结构和调控机制, 从而发挥不同的生物学功能, 肠黏膜屏障能够有效地阻止致病微生物和毒素侵入机体的组织和器官, 以保证机体处于健康状态[50,51]. 肠黏膜屏障功能异常是IBD发病的重要环节[52], 因此, 维持肠黏膜屏障功能的完整性在IBD的防治过程中具有重要地位. 肠上皮细胞间的紧密连接(tight junction, TJ)是肠道机械屏障的重要组成部分, 是肠黏膜上皮细胞之间的主要连接方式, 对维持肠黏膜屏障结构的完整和正常功能的发挥起着决定性的作用, 而细胞间的紧密与否和微环境中的钙离子关系密切, 上皮细胞中存在维生素D依赖性的钙通道, 对维持肠上皮屏障的功能具有重要作用. 致病菌及其抗原成分入侵机体, 进而破坏肠道黏膜屏障, 发生细菌移位, 导致肠道疾病的发生. 维生素D可通过调控抗菌肽表达来消灭细菌, 钙离子也可作用于细胞间的紧密连接, 既能维持肠道黏膜表层屏障的完整, 又可修复改善肠黏膜通透性. VDR敲除的实验性结肠炎小鼠在维持肠黏膜屏障完整方面的能力明显减弱[53], 主要表现为TJ蛋白(occludin、claudin、E-cadherin、ZO-1)表达较野生型小鼠明显降低[19,54], 1,25-(OH)2D3还可诱导肠上皮细胞表达E-cadherin[55]. 维生素D缺乏可使肠黏膜屏障受到损害, 而补充维生素D则可通过调节肠上皮细胞间的紧密连接蛋白促进肠上皮完整, 从而修复受损的肠黏膜屏障[54,56]. 维生素D可通过刺激上皮细胞迁移, 提高上皮细胞紧密连接蛋白的表达和单层细胞电阻, 调控上皮细胞内抗菌肽的表达, 修复受损的肠黏膜, 维持肠黏膜屏障结构的完整性.
维生素D在炎症性肠病中通过多种方式发挥其生物学作用, 目前的研究方向主要集中于维生素D对机体相关免疫细胞因子、肠道微生物以及肠黏膜屏障的调节作用. 目前已证实, 在IBD患者中普遍存在维生素D缺乏, 而且维生素D的缺乏与炎症性肠病的疾病程度呈相关性. 近年来, 随着国内外学者对IBD发病机制研究的不断深入, 有关维生素D抗感染和免疫调节作用在IBD发病中的作用机制研究也取得了长足的进展, 说明维生素D在IBD的预防和治疗方面具有一定的应用价值, 也正是由于IBD的病因和发病机制尚不明确, 维生素D介入IBD的相关研究就显得尤为重要, 这可作为IBD发病机制研究的新方向和新路标, 为今后IBD的防治开辟一条新的路径. 机体的免疫系统极其复杂, 维生素D参与IBD的免疫调节作用机制难以完全阐明, 因此, 仍需不断地深入开展维生素D相关免疫学机制的研究, 以期能进一步揭示IBD的发病机制. 对于维生素D疗效和补充标准的规范及其安全性仍需更多大样本、多中心的随机对照临床试验研究加以补充和完善.
炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病, 其病因和发病机制至今仍未明确. 近年来, 维生素D在调节机体免疫功能方面的作用备受关注, 相关研究热点也由传统的骨代谢疾病转向免疫系统疾病(如IBD), 鉴于维生素D具有广泛的抗感染和免疫调节作用, 深入研究维生素D在IBD中的作用机制显得尤为重要.
郅敏, 副教授, 中山大学附属第六医院
维生素D除参与钙、磷代谢作用外, 还具有抗感染和免疫调节作用. 在IBD中, 肠道感染和免疫异常被认为是其发病的关键, 越来越多的国内外研究学者也在关注维生素D与IBD的关系. 因此, 仍需不断开展维生素D相关免疫学机制的研究.
维生素D在IBD中主要通过调节机体免疫细胞因子、改善肠道微生物以及维持肠黏膜屏障完整来发挥其生物学作用. 已证实, 在IBD患者中普遍存在维生素D缺乏, 而且维生素D的缺乏与IBD的疾病程度呈相关性.
本文从维生素D与IBD之间的密切联系出发, 以维生素D参与抗感染和免疫调节作用为主要依据, 分别从肠道微生物、机体免疫细胞因子以及肠黏膜屏障3个方面详细阐述了维生素D在IBD中的作用机制.
近年来, 随着对IBD发病机制认识的不断深入, 有关维生素D在IBD发病中的作用机制研究也取得了长足的进展. 维生素D介入IBD的相关研究可作为IBD发病机制研究的新方向和新路标, 为今后IBD的防治开辟一条新的路径.
本文对维生素D在IBD发病机制中的作用机制进行了综述, 文章内容较系统, 观点明确, 条理清晰, 文献复习较为全面, 可对维生素D在IBD中的防治提供一定的理论支持.
编辑:于明茜 电编:都珍珍
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