修回日期: 2015-10-08
接受日期: 2015-10-13
在线出版日期: 2015-10-28
胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一, 但其发病机制至今不明. 大量研究表明, 胃癌的发生是多因素参与的复杂过程, 主要包括: 人口学因素、生活饮食因素、感染因素、遗传因素、社会经济因素、精神因素等. 早期预防胃癌的危险因素可以有效降低胃癌的发病率和死亡率, 本文就胃癌相关危险因素的研究进展作一综述.
© 2015年版权归百世登出版集团有限公司所有.
核心提示: 胃癌是最常见的恶性肿瘤之一, 其发生是一个多种危险因素参与的复杂过程. 人口学因素、生活饮食因素、感染因素、遗传因素、社会经济因素、精神因素等在其发生、发展过程中其重要作用.
引文著录: 孙洋, 黄晓俊, 陈鹭. 胃癌相关危险因素的研究进展. 世界华人消化杂志 2015; 23(30): 4831-4837
Revised: October 8, 2015
Accepted: October 13, 2015
Published online: October 28, 2015
Gastric cancer is one of the most common malignant tumors, and its etiology is not clear yet. Numerous studies show that the development of gastric cancer is a complex process related with many factors, such as demographic, lifestyle and diet, infectious, hereditary, socioeconomic, and mental factors. Early prevention can effectively reduce the incidence of gastric cancer. Here we make a review of the new progress in research of risk factors for gastric cancer.
- Citation: Sun Y, Huang XJ, Chen L. New progress in study of risk factors for gastric cancer. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2015; 23(30): 4831-4837
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v23/i30/4831.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v23.i30.4831
尽管近年来胃癌的全球发病率在下降, 但每年仍有大约990000人被诊断出胃癌, 发病率为14.1/10万; 大约738000人死于胃癌, 死亡率10.3/10万, 使得胃癌位居全球癌症发病率第4位, 死亡率第2位[1]. 我国是胃癌高发区, 发病率和死亡率均超过世界平均水平的2倍[2]. 此外, 由于早期胃癌患者多无症状, 大部分胃癌的诊断发生在晚期阶段, 5年生存率仅为30%左右[3], 可见早期预防十分重要, 研究胃癌发病的相关危险因素对胃癌的早期预防至关重要, 最终目的是降低胃癌的发病率和死亡率.
胃癌的发病率随着年龄的增加而增加, 在美国2005-2009年诊断出的胃癌中, 20-30岁这一年龄段的患者仅占1%, 75-84岁这一年龄段的患者却占29%[4]. 在我国, 40岁以后人群中胃癌的发病率大幅上升[5]. 与女性相比, 男性患胃癌的风险增加2-3倍, 这可能与雌激素的保护作用有关, 有研究[6]表明, 更年期推迟或多次妊娠者患胃癌风险降低, 而抗雌激素类药物, 如三苯氧胺, 可以增加胃癌的发病风险, 这一保护作用在更年期后减弱, 因此老年男女发病率可能差异不大. 此外, 白人贲门癌的患病风险约为其他人种的2倍, 而患非贲门胃癌的风险则减少50%[7]. 总体来说, 白人的胃癌患病率显著低于其他人种. 胃癌种族发病率不同可能与环境因素影响有关, 例如日本人移民美国后, 其子女胃癌患病率仍然很高, 但经过两代之后, 其后代患病率与当地美国人相近[8].
大部分研究表明, 吸烟是胃癌发病的危险因素, 据估计18%的胃癌发病与吸烟有关[9]. Koizumi等[10]发现, 相对于从未吸烟者, 当前吸烟者发生胃癌的相对危险度(relative risk, RR)为1.84, 而既往吸烟者发生胃癌的RR为1.77. 胃癌患病风险还与吸烟强度及持续时间有关, 在欧洲的一项调查研究中将吸烟者根据吸烟时间长短分为<30年、30-39年、>40年3组, 其发生胃癌的危害比分别为: 1.31、1.58和2.36[9]. 烟草的烟雾和焦油中含有多环芳烃、苯丙芘、亚硝基化合物、环氧化物、尼古丁等多种致癌物质, 这些物质随唾液进入胃内直接刺激胃黏膜上皮细胞发挥致癌作用可能与胃癌的发生有关[2].
长期大量饮酒是胃癌发病的危险因素, 在一项7150人的队列研究中, 经过30年观察, 每天饮酒超过0.5 L的人患胃癌分险增加2.95倍, 且与肠型非贲门胃癌的关系更加密切, 而少量饮酒(<60 g/d)与胃癌的发生无明显关联[11]. 据报道, 胃癌的发生还与酒的种类及酿造工艺有关, 例如啤酒和伏特加与胃癌的发生无明显关联[12]. 研究表明, 乙醛脱氢酶(acetaldehyde dehydrogenase, ALDH)2基因多态性在酒精与胃癌的关系中扮演重要角色, Shin等[13]发现在酗酒者中ALDH2*1/*2杂合子基因型胃癌患病风险较ALDH2*1/*1纯合子基因型增加4倍, 而ALDH2*2等位基因翻译出的蛋白亚单位不具备乙醛代谢能力, 导致饮酒后乙醛在胃肠道和血液中积聚, 有学者认为乙醛损伤胃黏膜上皮细胞产生慢性炎症及随后多种细胞因子损伤胃黏膜屏障增加亚硝基化合物的吸收可能与胃癌的发生有关[14].
20世纪60年代, 人们发现芬兰和冰岛的胃癌发病率很高, 而当地人经常食用熏鱼、熏肉等熏制食品, 进一步研究发现熏制食品中的多环芳烃化合物有致癌作用, 此外在烧烤、熏制过程中, 增加了亚硝基化合物的形成, 进而增加了胃癌的发病风险[15].
大量前瞻性研究表明, 新鲜蔬菜、水果、膳食纤维的摄入不足增加了胃癌的患病风险. 日本的一项研究[16]显示, 每周至少1次食用新鲜蔬菜、水果的人群胃癌患病率明显降低. Wiseman[17]发现, 每天摄入50 g葱属植物使胃癌的发病风险降低23%. 新鲜蔬菜、水果中含有丰富的维生素C、类胡萝卜素、β-胡萝卜素等抗氧化剂, 维生素C可以降低肿瘤细胞的核分裂能力, 抑制其增殖. 胡萝卜素可以使正常细胞避免自由基的损伤. β-胡萝卜素为视黄醇的前体物质, 也具有抗癌能力[18]. 膳食纤维可以降低体内亚硝酸盐的浓度, 从而降低胃癌的患病风险. 有研究表明, 膳食纤维摄入量不足者每天增加10 g膳食纤维能使胃癌的患病风险降低44%[19].
世界癌症研究基金会(World Cancer Research Fund, WCRF)和美国癌症研究所(American Institute for Cancer Research, AICR)在2008年的一项报告中指出: 食盐和腌制保藏食物的高摄入可能与胃癌的发生有关[17], 大量流行病学和实验研究也支持这一论断. 胃癌患病风险在一定范围内随食盐摄入量的增加而增加, Shikata等[20]发现当食盐摄入>10 g/d时, 胃癌的发病率明显增加. 此外, 习惯于用盐腌制保藏食物的地区胃癌患病率高, 而随着冰箱的普及, 腌制食物的食用减少, 这些地区的胃癌患病率也随之降低[12]. 关于高盐饮食增加胃癌发病风险的具体机制, 迄今为止没有统一结论. 有研究认为, 高浓度NaCl导致胃黏膜细胞发生萎缩、肠化, 提高了胃癌的患病风险, 这在许多动物实验中已被证实, 还有学者认为高盐饮食不仅可以破坏胃黏膜屏障、损伤胃黏膜细胞产生炎症反应, 促进细胞发生增殖修复, 增加基因突变的可能, 增强致癌物的致癌作用, 且高盐食物中的大量硝酸盐在胃内被还原并与食物中的胺结合后形成亚硝酸胺等N-亚硝基化合物, 从而增加了胃癌的患病风险[5,21]. 此外, 胃内高盐环境能够诱导幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)毒力因子细胞毒素相关蛋白A(cytotoxin associated protein A, CagA)的高表达, 增强其致胃癌作用[22]. 低盐饮食不仅可以降低胃癌发病率, 还对其他疾病有预防作用, 如高血压、心肌梗塞等. 世界卫生组织推荐的食盐摄入量<5 g/d, 但不应低于人体所需[23].
近几十年来, 虽然胃癌的整体发病率在下降, 但贲门癌的发病率却在不断上升, 与此同时肥胖人群也在不断增加, 二者之间是否存在联系? Hoyo等[24]发现相对于身体质量指数(body mass index, BMI)<25 kg/m2的人, BMI为30-35 kg/m2的人患贲门癌风险高2-3倍, 而与非贲门胃癌的发生无明显关联. 在全球6个国家, 11项队列研究中, 其中9项表明肥胖是贲门癌的危险因素[25]. 肥胖导致贲门癌的确切机制不明, 可能与胰岛素抵抗、胃食管反流及脂肪因子代谢异常等有关. 几乎所有的肥胖患者均有胰岛素抵抗, 胰岛素抵抗可产生高胰岛素血症, 而高胰岛素血症可以抑制胰岛素样生长因子结合蛋白的合成和激活胰岛素样生长因子的活性, 胰岛素样生长因子1过度表达可促进细胞分裂, 抑制细胞凋亡从而刺激肿瘤细胞形成[26]. 腹部脂肪增加导致腹内压增大, 食管下括约肌松弛从而提高了胃食管反流的发生几率, 后者是食管癌和贲门癌的高危因素. 此外, 肥胖者代谢活跃, 其体内代谢产物脂联素的减少、瘦素的增加能够促进细胞分裂、血管生成、抑制细胞凋亡可能与恶性肿瘤的发生有关[26].
H. pylori是一种选择性定植于胃内的革兰阴性微需氧杆菌. Marshall等[27]在1984年首先描述了H. pylori感染和消化性溃疡之间的关系, 在此之后, H. pylori感染便和胃癌的发生联系在了一起. Correa[28]最先提出了肠型胃癌的发展模型: 浅表性胃炎、萎缩性胃炎、小肠上皮化生、结肠上皮化生、异型增生, 最终发展为胃癌, H. pylori感染可能是胃癌发生、发展的重要启动因子. Watanabe等[29]在1998年首先报道了单独使用H. pylori长期感染蒙古沙鼠能成功诱导出胃腺癌, 并且观察到胃癌是由慢性活动性胃炎、溃疡、肠上皮化生、异型增生等过程衍进而来. 据流行病学调查, 全球75%的胃癌与H. pylori感染有关[30], 世界卫生组织将H. pylori列为1级致癌物. 但H. pylori感染引起胃癌的确切机制尚不完全清楚, 目前认为H. pylori的多种毒力因子在胃癌发病过程中起重要作用, 例如: CagA可以导致胃上皮细胞间连接断裂、极性丧失, 促进细胞增殖, 减少细胞凋亡, 导致肿瘤发生[31]. Held等[32]发现, CagA(+)H. pylori感染者胃癌患病危险为CagA(-)H. pylori感染者的4倍. 空泡毒素(vacuolar protein toxin -related human A, VacA)是H. pylori产生的另一毒力因子, VacA可以使H. pylori成功定殖于胃黏膜表面并诱导胃黏膜细胞发生胞浆空泡变性、线粒体膜损伤. 几乎所有H. pylori菌株均携带VacA基因, 研究发现, 携带VacA s1/m1基因型和VacA s1/m1/i1基因型的H. pylori菌株与胃癌的关系更加密切[31]. 这些毒力因子与宿主遗传因素、环境因素相互作用共同促进H. pylori的致胃癌作用. 虽H. pylori感染与胃癌的发生关系密切,但目前是否需要在大规模人群中根除H. pylori尚存在争议, 因为只有1%的H. pylori感染者最终发展为胃癌[33], 此外也考虑到大量使用抗生素对肠道菌群的影响, 以及细菌耐药性的产生. 但对于已经发生萎缩、肠化及轻、中度不典型增生的H. pylori感染者, 大部分研究主张根除H. pylori[34-36]. 有胃癌家族史的H. pylori感染者建议及早根除, 胃大部切除术后、内镜黏膜下层剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD)术后H. pylori感染者也建议根除, 预防异时癌的发生[37,38].
EB病毒(Epstein-Barr virus, EBV)与许多恶性肿瘤的发生及自身免疫性疾病密切相关, 自从Burke等[39]在1990年报道了EBV与胃癌的相关性之后, 国内外学者采用PCR、DNA原位杂交、EBV编码RNA原位杂交等技术相继在多种类型的胃癌组织中检测到EBV. 大约10%的胃癌和35%的残胃癌组织中存在EBV[40], EBV相关胃癌多发生在胃贲门部和胃体部, 男性多于女性. 与普通腺癌相比, 超过90%的淋巴上皮瘤样胃癌与EBV感染相关[41]. EBV相关胃癌的发病机制目前尚不十分清楚, 有研究[42]显示, 只有在癌变细胞内发现EBV感染, 癌旁及正常细胞均无EBV, 可能与EBV感染胃黏膜上皮细胞进而使受感染细胞不断单克隆增生, 逃避宿主免疫反应, 抑制细胞凋亡等有关.
国内、外病例对照研究显示胃癌具有一定程度的家族聚集性, 胃癌患者的一级直系亲属患胃癌风险比对照组增加1.5-3.5倍[43], 胃癌的遗传易感性有强、弱之分, 前者多见于那些遗传综合征家族, 遗传综合征包括: 遗传性弥漫性胃癌、家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis, FAP)、P-J综合征. 遗传性弥漫性胃癌由钙黏蛋白种系基因突变引起, 种系基因突变携带者一生有80%的概率发生胃癌; FAP是一种常染色体显性遗传疾病, 由腺瘤性息肉病大肠杆菌基因突变导致[44], FAP患者在35-40岁之间有100%的结直肠癌患病风险, 同时其他恶性肿瘤的患病风险也很高, 包括胃癌; P-J综合征是一种罕见的常染色体显性遗传病, 以胃肠道息肉病、口唇、颊黏膜黑色素沉着为特征, 与LKB1基因胚系突变有关. 但这些遗传综合征导致的家族性胃癌仅占1%-3%[45], 占胃癌90%以上的散发性胃癌属弱遗传易感性, 可能与单核苷酸的基因多态性(single nucleotide genetic polymorphisms, SNP)有关, 例如: 前列腺干细胞抗原基因(prostate stem cell antigen gene, PSCA)多态性、MUC1黏蛋白基因多态性与弥漫性胃癌的发生有关, 而PLCE1基因多态性可能与贲门癌的发生有关, 细胞因子基因多态性可能与胃癌前炎症反应有关[4], DNA合成和修复基因的多态性, 如亚甲基四氢叶酸还原酶、DNA修复基因、抑癌基因等亦与胃癌遗传易感性有关[46]. 但这些基因多态性导致胃癌发病的具体机制仍在进一步研究当中.
大量流行病学研究表明, 在社会经济落后地区胃癌的发病率更高, 全球70%的胃癌患者生活在发展中国家[47], 这些地区卫生条件差, H. pylori感染率高, 吸烟、酗酒者多, 新鲜蔬菜、水果摄入量低, 由于经济条件差, 冰箱的普及率低, 导致腌制、熏制食品大量食用, 增加了胃癌的患病风险. 即使在发达国家, 胃癌发病率在社会经济地位不同的人群中亦存在差异, 在西班牙, 最贫穷男性人群中胃癌的患病率升高约2倍[48]. 日本的一项调查研究[49]表明, 失业者和手工业者患胃癌的风险较职业白领人群高1.68倍. 综合世界各地36项研究结果表明, 社会经济地位与胃癌的发生率密切相关, 社会经济地位低下人群(受教育水平低, 职业环境差)胃癌的患病风险升高2.64倍[50]. 提高社会经济水平, 改善就业环境, 可以避免许多胃癌的危险因素, 从而更好、更有效的降低胃癌的发病率.
正常机体的免疫系统具有监视、抑制和杀灭肿瘤细胞的能力, 而在抑郁、焦虑、悲伤等精神压抑状态下, 机体产生的T细胞、B细胞、NK细胞等免疫细胞的数量减少, 导致机体免疫力降低, 直接对胃癌的发生、发展有促进作用[46]. 此外, 精神压抑与吸烟、酗酒等不良生活方式关系密切, 可以间接增加胃癌的发病风险. Lee等[51]发现精神压抑是胃癌发生的独立危险因素. 在我国胃癌危险因素的调查研究中亦发现, 胃癌患者中长期精神压抑者所占比例明显高于普通人群[52]. 虽然精神因素与胃癌的关系密切, 但是否对所有胃癌患者进行心理评估及如何评估目前仍在研究当中.
许多危险因素与胃癌的发生密切相关, 但具体机制尚不清楚, 此外, 免疫因素、放射暴露、饮用水污染等均可能与胃癌的发生有一定关联, 但仍需进一步研究证实. 目前, 胃癌的预防需戒烟限酒、控制体质量, 避免高盐饮食、熏制食物, 防治H. pylori、EBV感染, 多食用新鲜蔬菜水果, 保持乐观心态. 相信随着流行病学及分子生物学的不断发展, 各种危险因素导致胃癌发生的具体机制终将被揭示, 为胃癌的预防及进一步治疗打下坚实的基础.
胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一, 每年大约990000人被诊断出胃癌, 大约738000人死于胃癌, 使得胃癌位居全球癌症发病率第4位, 死亡率第2位. 在我国, 胃癌发病率和死亡率均超过世界平均水平的2倍, 研究胃癌发病的相关危险因素对胃癌的预防意义重大, 可以有效降低胃癌的发病率和死亡率.
陈卫昌, 教授, 苏州大学附属第一医院消化内科
胃癌的发生、发展是一个多因素参与、多步骤进行的发杂过程, 研究各危险因素与胃癌之间的关系, 有助于进一步明确胃癌的发病机制, 进而提高胃癌的诊断和治疗水平.
近年来, 各种危险因素相互作用促进胃癌的发生越来越引起人们的重视, 例如: 高盐饮食对于幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)增殖、黏附以及毒力因子表达均有影响, 对H. pylori感染者患胃癌有促进作用. 此外, 多个前瞻性及病例对照研究证实吸烟能增加H. pylori感染者患胃癌的风险.
本文综述了胃癌发病的各种危险因素, 以及各危险因素导致胃癌发病的可能机制, 通过有效预防这些危险因素, 可以降低胃癌的发病率和死亡率.
身体质量指数(BMI): 主要用于统计, 当需要比较及分析一个人的体质量对于不同高度的人所带来的健康影响时, BMI值是一个中立而可靠的指标, 是国际上常用的衡量人体胖瘦程度以及是否健康的一个标准.
本文就胃癌发生的相关危险因素作了一些综述, 具有一定的指导意义.
编辑:郭鹏 电编:闫晋利
| 1. | Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer. 2010;127:2893-2917. [PubMed] [DOI] |
| 4. | Karimi P, Islami F, Anandasabapathy S, Freedman ND, Kamangar F. Gastric cancer: descriptive epidemiology, risk factors, screening, and prevention. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2014;23:700-713. [PubMed] [DOI] |
| 6. | Sheh A, Ge Z, Parry NM, Muthupalani S, Rager JE, Raczynski AR, Mobley MW, McCabe AF, Fry RC, Wang TC. 17β-estradiol and tamoxifen prevent gastric cancer by modulating leukocyte recruitment and oncogenic pathways in Helicobacter pylori-infected INS-GAS male mice. Cancer Prev Res (Phila). 2011;4:1426-1435. [PubMed] [DOI] |
| 7. | Sadjadi A, Derakhshan MH, Yazdanbod A, Boreiri M, Parsaeian M, Babaei M, Alimohammadian M, Samadi F, Etemadi A, Pourfarzi F. Neglected role of hookah and opium in gastric carcinogenesis: a cohort study on risk factors and attributable fractions. Int J Cancer. 2014;134:181-188. [PubMed] [DOI] |
| 8. | Maskarinec G, Noh JJ. The effect of migration on cancer incidence among Japanese in Hawaii. Ethn Dis. 2004;14:431-439. [PubMed] |
| 9. | González CA, Pera G, Agudo A, Palli D, Krogh V, Vineis P, Tumino R, Panico S, Berglund G, Simán H. Smoking and the risk of gastric cancer in the European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition (EPIC). Int J Cancer. 2003;107:629-634. [PubMed] [DOI] |
| 10. | Koizumi Y, Tsubono Y, Nakaya N, Kuriyama S, Shibuya D, Matsuoka H, Tsuji I. Cigarette smoking and the risk of gastric cancer: a pooled analysis of two prospective studies in Japan. Int J Cancer. 2004;112:1049-1055. [PubMed] [DOI] |
| 11. | Everatt R, Tamosiunas A, Kuzmickiene I, Virviciute D, Radisauskas R, Reklaitiene R, Milinaviciene E. Alcohol consumption and risk of gastric cancer: a cohort study of men in Kaunas, Lithuania, with up to 30 years follow-up. BMC Cancer. 2012;12:475. [PubMed] [DOI] |
| 12. | Massarrat S, Stolte M. Development of gastric cancer and its prevention. Arch Iran Med. 2014;17:514-520. [PubMed] [DOI] |
| 13. | Shin CM, Kim N, Cho SI, Kim JS, Jung HC, Song IS. Association between alcohol intake and risk for gastric cancer with regard to ALDH2 genotype in the Korean population. Int J Epidemiol. 2011;40:1047-1055. [PubMed] [DOI] |
| 14. | Bartsch H, Nair J. Accumulation of lipid peroxidation-derived DNA lesions: potential lead markers for chemoprevention of inflammation-driven malignancies. Mutat Res. 2005;591:34-44. [PubMed] [DOI] |
| 15. | Nagini S. Carcinoma of the stomach: A review of epidemiology, pathogenesis, molecular genetics and chemoprevention. World J Gastrointest Oncol. 2012;4:156-169. [PubMed] [DOI] |
| 16. | Kobayashi M, Tsubono Y, Sasazuki S, Sasaki S, Tsugane S. Vegetables, fruit and risk of gastric cancer in Japan: a 10-year follow-up of the JPHC Study Cohort I. Int J Cancer. 2002;102:39-44. [PubMed] [DOI] |
| 17. | Wiseman M. The second World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research expert report. Food, nutrition, physical activity, and the prevention of cancer: a global perspective. Proc Nutr Soc. 2008;67:253-256. [PubMed] [DOI] |
| 18. | Pasechnikov V, Chukov S, Fedorov E, Kikuste I, Leja M. Gastric cancer: prevention, screening and early diagnosis. World J Gastroenterol. 2014;20:13842-13862. [PubMed] [DOI] |
| 19. | Zhang Z, Xu G, Ma M, Yang J, Liu X. Dietary fiber intake reduces risk for gastric cancer: a meta-analysis. Gastroenterology. 2013;145:113-120.e3. [PubMed] [DOI] |
| 20. | Shikata K, Kiyohara Y, Kubo M, Yonemoto K, Ninomiya T, Shirota T, Tanizaki Y, Doi Y, Tanaka K, Oishi Y. A prospective study of dietary salt intake and gastric cancer incidence in a defined Japanese population: the Hisayama study. Int J Cancer. 2006;119:196-201. [PubMed] [DOI] |
| 21. | Ge S, Feng X, Shen L, Wei Z, Zhu Q, Sun J. Association between Habitual Dietary Salt Intake and Risk of Gastric Cancer: A Systematic Review of Observational Studies. Gastroenterol Res Pract. 2012;2012:808120. [PubMed] [DOI] |
| 22. | Loh JT, Friedman DB, Piazuelo MB, Bravo LE, Wilson KT, Peek RM, Correa P, Cover TL. Analysis of Helicobacter pylori cagA promoter elements required for salt-induced upregulation of CagA expression. Infect Immun. 2012;80:3094-3106. [PubMed] [DOI] |
| 23. | Kotchen TA, Cowley AW, Frohlich ED. Salt in health and disease--a delicate balance. N Engl J Med. 2013;368:1229-1237. [PubMed] [DOI] |
| 24. | Hoyo C, Cook MB, Kamangar F, Freedman ND, Whiteman DC, Bernstein L, Brown LM, Risch HA, Ye W, Sharp L. Body mass index in relation to oesophageal and oesophagogastric junction adenocarcinomas: a pooled analysis from the International BEACON Consortium. Int J Epidemiol. 2012;41:1706-1718. [PubMed] [DOI] |
| 25. | Olefson S, Moss SF. Obesity and related risk factors in gastric cardia adenocarcinoma. Gastric Cancer. 2015;18:23-32. [PubMed] [DOI] |
| 26. | Alemán JO, Eusebi LH, Ricciardiello L, Patidar K, Sanyal AJ, Holt PR. Mechanisms of obesity-induced gastrointestinal neoplasia. Gastroenterology. 2014;146:357-373. [PubMed] [DOI] |
| 27. | Marshall BJ, Warren JR. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration. Lancet. 1984;1:1311-1315. [PubMed] [DOI] |
| 28. | Correa P. A human model of gastric carcinogenesis. Cancer Res. 1988;48:3554-3560. [PubMed] |
| 29. | Watanabe T, Tada M, Nagai H, Sasaki S, Nakao M. Helicobacter pylori infection induces gastric cancer in mongolian gerbils. Gastroenterology. 1998;115:642-648. [PubMed] [DOI] |
| 30. | de Martel C, Ferlay J, Franceschi S, Vignat J, Bray F, Forman D, Plummer M. Global burden of cancers attributable to infections in 2008: a review and synthetic analysis. Lancet Oncol. 2012;13:607-615. [PubMed] [DOI] |
| 31. | Wroblewski LE, Peek RM. Helicobacter pylori in gastric carcinogenesis: mechanisms. Gastroenterol Clin North Am. 2013;42:285-298. [PubMed] [DOI] |
| 32. | Held M, Engstrand L, Hansson LE, Bergström R, Wadström T, Nyrén O. Is the association between Helicobacter pylori and gastric cancer confined to CagA-positive strains? Helicobacter. 2004;9:271-277. [PubMed] [DOI] |
| 33. | de Vries AC, Kuipers EJ. Epidemiology of premalignant gastric lesions: implications for the development of screening and surveillance strategies. Helicobacter. 2007;12 Suppl 2:22-31. [PubMed] [DOI] |
| 34. | Correa P, Fontham ET, Bravo JC, Bravo LE, Ruiz B, Zarama G, Realpe JL, Malcom GT, Li D, Johnson WD. Chemoprevention of gastric dysplasia: randomized trial of antioxidant supplements and anti-helicobacter pylori therapy. J Natl Cancer Inst. 2000;92:1881-1888. [PubMed] [DOI] |
| 35. | Fuccio L, Zagari RM, Eusebi LH, Laterza L, Cennamo V, Ceroni L, Grilli D, Bazzoli F. Meta-analysis: can Helicobacter pylori eradication treatment reduce the risk for gastric cancer? Ann Intern Med. 2009;151:121-128. [PubMed] [DOI] |
| 36. | Toyokawa T, Suwaki K, Miyake Y, Nakatsu M, Ando M. Eradication of Helicobacter pylori infection improved gastric mucosal atrophy and prevented progression of intestinal metaplasia, especially in the elderly population: a long-term prospective cohort study. J Gastroenterol Hepatol. 2010;25:544-547. [PubMed] [DOI] |
| 38. | Asaka M, Kato M, Takahashi S, Fukuda Y, Sugiyama T, Ota H, Uemura N, Murakami K, Satoh K, Sugano K. Guidelines for the management of Helicobacter pylori infection in Japan: 2009 revised edition. Helicobacter. 2010;15:1-20. [PubMed] [DOI] |
| 39. | Burke AP, Yen TS, Shekitka KM, Sobin LH. Lymphoepithelial carcinoma of the stomach with Epstein-Barr virus demonstrated by polymerase chain reaction. Mod Pathol. 1990;3:377-380. [PubMed] |
| 40. | Wang C, Yuan Y, Hunt RH. The association between Helicobacter pylori infection and early gastric cancer: a meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2007;102:1789-1798. [PubMed] [DOI] |
| 41. | Murphy G, Pfeiffer R, Camargo MC, Rabkin CS. Meta-analysis shows that prevalence of Epstein-Barr virus-positive gastric cancer differs based on sex and anatomic location. Gastroenterology. 2009;137:824-833. [PubMed] [DOI] |
| 42. | Piazuelo MB, Correa P. Gastric cáncer: Overview. Colomb Med (Cali). 2013;44:192-201. [PubMed] |
| 43. | Yaghoobi M, Bijarchi R, Narod SA. Family history and the risk of gastric cancer. Br J Cancer. 2010;102:237-242. [PubMed] [DOI] |
| 44. | Galiatsatos P, Foulkes WD. Familial adenomatous polyposis. Am J Gastroenterol. 2006;101:385-398. [PubMed] [DOI] |
| 45. | Lynch HT, Grady W, Suriano G, Huntsman D. Gastric cancer: new genetic developments. J Surg Oncol. 2005;90:114-133; discussion 133. [PubMed] [DOI] |
| 47. | Fock KM. Review article: the epidemiology and prevention of gastric cancer. Aliment Pharmacol Ther. 2014;40:250-260. [PubMed] [DOI] |
| 48. | Aguilar I, Compés L, Feja C, Rabanaque MJ, Martos C. Gastric cancer incidence and geographical variations: the influence of gender and rural and socioeconomic factors, Zaragoza (Spain). Gastric Cancer. 2013;16:245-253. [PubMed] [DOI] |
| 49. | Kuwahara A, Takachi R, Tsubono Y, Sasazuki S, Inoue M, Tsugane S. Socioeconomic status and gastric cancer survival in Japan. Gastric Cancer. 2010;13:222-230. [PubMed] [DOI] |
| 50. | Uthman OA, Jadidi E, Moradi T. Socioeconomic position and incidence of gastric cancer: a systematic review and meta-analysis. J Epidemiol Community Health. 2013;67:854-860. [PubMed] [DOI] |
| 51. | Lee SP, Sung IK, Kim JH, Lee SY, Park HS, Shim CS. The effect of emotional stress and depression on the prevalence of digestive diseases. J Neurogastroenterol Motil. 2015;21:273-282. [PubMed] [DOI] |