修回日期: 2015-06-26
接受日期: 2015-07-14
在线出版日期: 2015-08-18
胰高血糖素样肽-2(glucagon-like peptide-2, GLP-2)是由肠道L细胞合成分泌的、由33个氨基酸残基组成、分子量为3.9 kDa的单链多肽类激素. 他是一种肠上皮特异性生长因子, 具有促进肠道营养物质的吸收, 增强肠道屏障功能, 并且可促进损伤肠黏膜的生长与修复及抑制细胞凋亡, 对维持肠黏膜的连续性与完整性具有重要的意义. 这些特点使GLP-2迅速成为了当今肠屏障功能领域的研究热点. 目前的研究多关注GLP-2在营养吸收与保护肠道机械屏障方面的作用, 对于其在肠道黏膜免疫中的保护作用报道相对较少. 本文就GLP-2在肠道黏膜免疫系统中的作用及其可能机制作一阐述.
核心提示: 胰高血糖素样肽-2(glucagon-like peptide-2)可提高肠道黏膜免疫, 其相关机制可能是: (1)促进肠淋巴细胞增殖及抑制其凋亡; (2)提高精氨酸、瓜氨酸和谷氨酰胺的代谢水平以促进Th2细胞因子产生, 从而增强T、B淋巴细胞的活性和分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A)的分泌.
引文著录: 雷秋成, 王新颖. 胰高血糖素样肽-2与肠道黏膜免疫. 世界华人消化杂志 2015; 23(23): 3736-3741
Revised: June 26, 2015
Accepted: July 14, 2015
Published online: August 18, 2015
Glucagon-like peptide-2 (GLP-2) is a single chain polypeptide hormone with a molecular weight of 3.9 kDa, which is secreted by L cells of the intestine. GLP-2 is a specific intestinal epithelial growth factor, and it can promote the repair of intestinal mucosa injury, inhibit apoptosis, improve the intestinal absorption of nutrients, and strengthen the intestinal barrier function. GLP-2 also plays an important role in maintaining the continuity and integrity of the intestinal mucosa. These characteristics make GLP-2 become the current research hotspot in the field of gastrointestinal barrier function. The main focus of previous studies is on nutrient absorption and protection of the intestinal mechanical barrier, and there have been relatively scarce studies on the protective effect of GLP-2 on intestinal mucosal immune barrier. This article reviews the role of GLP-2 in intestinal mucosal immunity and the possible mechanisms.
- Citation: Lei QC, Wang XY. Glucagon-like peptide-2 and intestinal mucosal immunity. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2015; 23(23): 3736-3741
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v23/i23/3736.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v23.i23.3736
胰高血糖素样肽-2(glucagon-like peptide-2, GLP-2)是胰高血糖素原基因的表达产物之一. 1997年, Drucker等[1]发现GLP-2促进肠道黏膜生长的作用强于其他生长因子, 且促进生长的作用仅局限于胃肠道, 由此GLP-2开始受到人们的关注与深入研究. 近年来, GLP-2对肠黏膜上皮细胞的生长和修复以及维持肠黏膜机械屏障完整性方面上的作用研究已较明确. 肠道不仅是消化食物、吸收营养的重要器官, 而且是机体免疫系统的一个重要屏障. 尽管有一些研究报道GLP-2可发挥免疫功能, 但其在肠道黏膜免疫屏障的作用却未得到足够的重视. 现就GLP-2对肠道黏膜免疫屏障的影响及可能机制进行综述, 为GLP-2在临床的进一步应用提供理论基础.
GLP-2是哺乳动物肠道L细胞分泌的胰高血糖素原衍生肽类之一, 由33个氨基酸组成、分子量为3.9 kDa的单链多肽类胃肠道激素[2,3]. GLP-2在血液循环中的主要分子形式是有活性的GLP-2-(1-33), 也有部分经二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidyi peptidase Ⅳ, DPP-Ⅳ)水解氨基末端2个氨基酸残基后形成的无活性的GLP-2-(3-33)[4]. GLP-2的分泌受到多种因素的影响, 主要是肠道摄入的营养物质, 特别是脂类和碳水化合物, 同时还受内分泌、神经及免疫系统等多种因素的调节[5-7]. 大量研究表明, GLP-2可提高依赖性葡萄糖转运因子的活性从而促进营养物质的吸收[8]、增加肠道血供[9]、小肠重量、隐窝细胞数目和绒毛高度[10], 降低肠黏膜通透性, 促进肠上皮细胞修复, 改善肠道屏障功能[11]. 介导GLP-2这些生物学作用的主要是GLP-2受体(GLP-2R). GLP-2R作为B型胰高血糖素-胰泌素样G蛋白耦联受体超家族成员之一, 由550个氨基酸组成, 主要表达于肠上皮细胞[12]. GLP-2通过激活GLP-2R下游信号通路, 进而发挥其生物学功能. 如磷酸化蛋白激酶A(protein kinase A, PKA)、PKB、转录因子cAMP反应元件、c-Fos、AP-1依赖性的基因转录[10,13,14]. 在体内GLP-2主要是通过肠道刷状缘上的DPP-Ⅳ降解与肾脏代谢[15]. GLP-2-(1-33)先被DPP-Ⅳ作用于其氨基酸末端第2位的丙氨酸残基, 水解成无活性的GLP-2-(3-33), 之后在肾脏被清除[16].
肠道黏膜免疫屏障主要由肠上皮细胞、肠上皮内淋巴细胞、固有层淋巴细胞、Peyer's淋巴结(Peyer's patch, PP)、肠系膜淋巴结、分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A, sIgA)及细胞因子等免疫分子组成. 其主要功能是针对病原体或有害抗原产生高效的体液和细胞免疫, 进行有效的免疫保护和清除. 肠相关淋巴样组织(gut-associated lymphoid tissue, GALT)是肠道黏膜免疫屏障中的一个特殊的组成部分, 他由肠系膜淋巴结、PP、黏膜固有层和肠上皮中的大量的T淋巴细胞、B淋巴细胞组成[17]. GALT在抗原的刺激下可产生局部免疫反应, 中和相关抗原物质. sIgA是由肠黏膜固有层IgA+浆细胞产生的免疫球蛋白单体, 通过J链连结而成的二聚体[18]. sIgA发挥免疫作用的机制包括结合黏膜上皮内的病原体、中和细菌毒素和其他生物活性物质, 削弱细菌表面的疏水性. 另外, 还可加速细菌和内毒素等有害物质的排出, 刺激黏蛋白的分泌, 提高T细胞活性和增强单核细胞依赖的杀菌能力, 且能与补体和溶菌酶协同抗菌[19-21]. 肠道黏膜细胞和免疫细胞可产生多种细胞因子, 包括趋化细胞因子、肿瘤坏死因子-α(tumour necrosis factor-α, TNF-α)、干扰素γ(interferon-γ, IFN-γ)、白介素(interleukin, IL)等, 这些因子能作用于特定的免疫细胞来发挥免疫效应, 如IFN-γ和TNF-α可抑制IgA+浆细胞分泌sIgA, 而IL-10和IL-6可促进IgA+浆细胞的增殖、分化及sIgA的分泌增加[22-24]. 总之, 肠黏膜免疫屏障是机体抵御感染的第一道防线, 主要由肠壁的GALT及其浆细胞分泌的免疫球蛋白A、M、E(IgA、IgM、IgE)等构成.
GLP-2不仅可保护肠道黏膜屏障, 而且可能在肠道黏膜免疫反应中起到一定的作用. William课题组通过给烧伤大鼠每小时微泵注射1 μg人GLP-2类似物连续5 d, 发现大鼠肠黏膜上皮细胞生长迅速, 脾细胞内的植物血凝素(T细胞促有丝分裂原)、美洲商陆丝裂原(B细胞、T细胞有丝分裂原)和刀豆素A(T细胞促有丝分裂原)水平增殖表达[25]. 这提示GLP-2在免疫反应中起到重要的作用, 可提高机体免疫应答.
在休克复苏大鼠模型中, 连续7 d, 每天2次腹腔注射15 μg/mg GLP-2的实验组大鼠胆汁中的sIgA水平与正常对照大鼠无差异, 未注射GLP-2的实验组大鼠的胆汁sIgA水平仅为注射组大鼠的78%左右, 而且GLP-2实验组大鼠的门静脉血内毒素水平也显著降低[26]. 这反映了GLP-2可以改善休克复苏后大鼠肠道sIgA水平, 减轻内毒血症. 最近, Chen等[27]研究GLP-2对梗阻性黄疸大鼠肠黏膜屏障的影响发现, GLP-2可能通过增加肠黏膜sIgA的表达水平, 从而减少血浆胆红素和内毒素水平. 不得不提的是, 在以GLP-2处理肠缺血再灌注小鼠为实验组, 未用GLP-2处理为对照组, 发现实验组小鼠肠道内IgA含量较对照组高, 且恢复至正常水平的速度较快; 实验组的细菌移位率和血浆内毒素水均较对照组的低. 此外, 实验组小鼠肠道Th1细胞因子(IL-2和IFN-γ)浓度升高幅度较对照组低, 而Th2细胞因子(IL-4和IL-10)先降低后上升[28]. 这项研究表明GLP-2可能通过维持肠道IgA水平来维护肠黏膜的免疫屏障功能, 其中的机制可能与调节肠道Th1/Th2细胞因子相关.
肠道淋巴细胞归巢受体是肠道免疫细胞发挥免疫作用的重要基础. GLP-2可促进淋巴细胞向小肠归巢, 从而改善肠道黏膜免疫功能. 在急性胰腺炎小鼠模型中, 给予GLP-2处理的急性胰腺炎小鼠的淋巴细胞表面归巢受体整合素α4β7阳性淋巴细胞数目、回肠末端和Peyer's淋巴结中的黏膜地址素细胞黏附分子(mucosal addressing cell adhesion molecule-1, MAdCAM-1)的表达明显增加, 且较未给予GLP-2对照组高[29]. GLP-2对淋巴细胞的影响还表现为促使肠黏膜上皮下固有层内的淋巴细胞数目增多[30]. 在给予GLP-2治疗重症急性胰腺炎的小鼠后发现, 其小肠黏膜的CD3+、CD4+、CD8+淋巴细胞和IgAλ表达水平增加, 进一步说明了GLP-2对肠道黏膜免疫屏障有一定的保护作用[31]. GLP-2不仅可以减轻肠道黏膜损伤, 而且促进绒毛生长、增加固有层淋巴细胞和浆细胞等免疫细胞的数目[32-34].
总之, GLP-2作为一种肠道特异性因子, 在促进肠上皮细胞生长的同时, 也增强了肠黏膜的淋巴细胞的功能和促进sIgA的分泌, 从而减少细菌移位和减轻内毒素血症.
GLP-2是肠上皮特异生长因子, 其主要作用是刺激肠黏膜上皮细胞的增殖和抑制其凋亡, 促进肠黏膜的生长及损伤后的修复再生, 其机制可能是通过降低Caspase3活性、增加B细胞淋巴瘤基因-2(B cell lymphoma 2, Bcl-2)表达来抑制凋亡, 从而提高细胞的存活率[11,35]. 肠道不仅是一个消化器官, 更是一个免疫器官, 肠道黏膜上皮内的众多淋巴细胞被称为肠上皮内淋巴细胞, 他们长期与肠道的内源性或外源性的病原体接触, 对机体免疫系统有着重要的作用. 已有研究[30,33]表明, GLP-2可使肠上皮下固有层内的淋巴细胞和浆细胞数目增多. 我们推测GLP-2可能是通过促进T、B淋巴细胞的增殖, 抑制其凋亡这一机制来增强肠道黏膜的免疫功能. 在急性胰腺炎和颅脑创伤的模型研究中, 学者们也发现GLP-2可以增加他们小肠黏膜CD3+、CD4+、CD8+淋巴细胞数目的表达[31,34]. GLP-2刺激肠隐窝细胞的增生的证据已确凿, 但他促进肠道免疫细胞的增殖及其相关机制还值得进一步深入研究.
众所周知, 精氨酸、瓜氨酸和谷氨酰胺是机体重要的氨基酸, 他们对提高机体免疫功能有重要的作用, 如增强自然杀伤细胞、巨噬细胞及B、T淋巴细胞功能活性. 另外, 精氨酸和谷氨酰胺也可促进多种细胞因子的产生. 如肠外营养补充谷氨酰胺可以促进肠道分泌IL-4, IL-10和IL-13[36-39]; 给中暑小鼠补充精氨酸可使其血浆Th1/Th2比例下降, 即IL-4水平升高而IFN-γ水平下降[40], 而Th2细胞因子如IL-4、IL-10和IL-13能够有效地刺激肠道杯状细胞分泌黏液和sIgA的分泌[36,41,42]. 有研究表明GLP-2可以促进新生仔猪内源精氨酸的合成. Urschel等[43]通过颈静脉置管制造肠外营养的仔猪模型, 随机分成输注GLP-2组和生理盐水组, 给予两组正常配方营养2 d后, 连续5 d给予缺乏精氨酸配方的营养[0.6 g/(kg•d)], 并利用14C同位素示踪法来计算猪体内精氨酸的合成情况. 研究发现, 输注GLP-2组的仔猪空肠黏膜厚度与内源性精氨酸合成显著增加. 有众多研究表明精氨酸与肠道黏膜免疫功能密切相关. Kobayashi等[44]比较含8.7 g/L精氨酸粮食与无含精氨酸粮食对小鼠抗原特异性黏膜免疫的反应, 发现饲喂8.7 g/L精氨酸粮食的小鼠粪便中含有较高水平的抗原特异性sIgA. 适宜的精氨酸水平能够促进sIgA的分泌、IgA浆细胞的增殖[45-47]和激活肠道上皮内淋巴细胞与固有免疫[46,48]. 2012年, Taylor-Edwards等[49]研究发现GLP-2可以提高肠道氨基酸的代谢率, 他们观察到给予GLP-2后的幼牛门静脉回流内脏的精氨酸、瓜氨酸和谷氨酰胺含量增加, 说明这些氨基酸处于高代谢水平. 也有临床试验[50]证实给予Teduglutide(GLP-2类似物)治疗短肠综合征患者后, 其体内血浆瓜氨酸含量显著增加. 概括言之, 外源补充GLP-2后提高了体内精氨酸、瓜氨酸和谷氨酰胺的高水平代谢状态的同时可能也刺激肠道产生Th2细胞因子来调节肠黏膜免疫, 但相关机制仍需进一步深入研究.
GLP-2在肠道黏膜免疫屏障中起着重要的作用, 可促进sIgA的分泌, 影响肠黏膜淋巴细胞的数目和相关细胞因子的生成, 其机制可能是: (1)促进肠淋巴细胞增殖及抑制其凋亡; (2)提高精氨酸、瓜氨酸和谷氨酰胺的代谢水平以促进Th2细胞因子产生, 从而增强T、B淋巴细胞的活性和sIgA的分泌. 目前GLP2促进肠黏膜上皮细胞生长、增加营养吸收、抑制凋亡等作用已得到大量动物实验的支持, 但其对肠黏膜免疫功能影响的研究还相对较少, 而且调理机制也尚未阐明, 有待进一步研究. 迄今为止, GLP-2及其类似物因其促进营养吸收的作用已在治疗短肠综合征和炎症性肠病进行了Ⅲ期临床试验, 相信在不久的将来随着GLP-2对肠黏膜免疫功能的调节机制逐渐被阐明, 其在临床的应用前景将更加广阔.
胰高血糖素样肽-2(glucagon-like peptide-2, GLP-2)是一种肠上皮特异性生长因子, 具有促进肠道营养物质的吸收, 增强肠道屏障功能, 并且可促进损伤肠黏膜的生长与修复及抑制细胞凋亡, 在维持肠黏膜的连续性与完整性具有着十分重要的意义. 近年来, 已有一些研究报道GLP-2可以发挥免疫功能, 但其在肠道黏膜免疫屏障的作用却未得到足够的重视.
宁钧宇, 副研究员, 北京市疾病预防控制中心卫生毒理所; 袁建业, 副研究员, 上海中医药大学附属龙华医院/脾胃病研究所
GLP-2的诸多优点显示了其良好的临床应用前景, 近年一些研究发现了GLP-2对肠道黏膜免疫屏障有着保持作用, 但这些研究都只局限于动物实验. 另外, 目前尚未有肠外营养中添加GLP-2是否可提高肠道黏膜免疫的相关报道. Teduglutide是GLP-2的类似物, 现已被美国食品和药品管理局批准用于治疗成人短肠综合征, 亟待更多的动物实验和临床试验来验证GLP-2或其类似物在提高肠道黏膜免疫的角色及相关机制.
Urschel等发现GLP-2可提高内源性精氨酸合成能力, 而已有较多研究表明精氨酸与肠道黏膜免疫功能密切相关. 2015年, Chen等研究GLP-2对梗阻性黄疸大鼠肠黏膜屏障的影响发现, GLP-2可通过增加肠黏膜分泌型免疫球蛋白A的分泌水平, 从而减少血浆胆红素和内毒素水平.
针对最近几年GLP-2在肠道黏膜免疫调节方面的研究进行了整理总结, 并提炼概括出GLP-2在肠道黏膜免疫中发挥调节作用的可能机制. 对GLP-2的基础研究和其类似物Teduglutide的临床试验提供了新的思路.
本文归纳了GLP-2在动物肠道黏膜免疫屏障中发挥的作用和可能的调节机制, 对今后的研究有很好的参考价值. 进一步深入研究GLP-2在肠道黏膜免疫屏障中的相关机制, 对GLP-2类似物Teduglutid的临床应用治疗有着重要的指导意义.
本文从GLP-2参与肠黏膜免疫调节的角度对相关研究进行了综述, 对于了解GLP-2的功能及探讨其临床应用方面都有很好的参考价值. 内容较新颖, 撰写思路清楚, 逻辑性较好, 语言易懂.
编辑:韦元涛 电编:都珍珍
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