调控肝再生的研究进展及展望

摘要

为分析总结近些年来调控肝再生的研究进展和存在的问题, 探讨解决问题的途径与方法, 推动该领域的深入研究, 通过查阅近些年来有关调控肝再生的相关重要文献, 结合作者的工作进行系统分析总结. 结果发现, 近些年来, 采用调控肝再生防治肝脏病证在促进与抑制协调, 反向抑制与正向诱导, 注重微调与预调, 整体动态调控等诸多方面取得很大进展. 目前急需解决正常肝再生与异常肝再生的区分及其相互转化的机制, 临床应用的客观量化指标和疗效判断标准等关键科学问题. 调控肝再生防治肝脏病证的研究已成为热点, 深入研究的基础上在临床转化应用有待推进.

关键词: 调控肝再生; 肝衰竭; 肝硬化; 肝癌

核心提示: 采用促进与抑制协调, 反向抑制与正向诱导, 注重微调与预调, 整体动态调控肝再生是前景广阔的防治肝脏病的策略与方法. 谁能真正调控肝再生, 谁就能有效防治大多数肝脏病证.

Regulation of liver regeneration: Research progress and prospect

Han-Min Li

Han-Min Li, Institute of Liver Diseases, Affiliated Hospital of Hubei University of Chinese Medicine; National Level-3 Laboratory of Cellular and Molecular Biology Research of Traditional Chinese Medicine; Key Laboratory of Treatment of Chronic Liver and Kidney Diseases of the State Administration of Traditional Chinese Medicine, Wuhan 430061, Hubei Province, China

Supported by: National Natural Science Foundation of China, Nos. 81373513, 81102531, 90709041, 30672590, and 30271562; Key Disease Research Project of National Traditional Chinese Medicine (Hepatopathy) Clinical Research Center (Hubei Province), No. JDZX2012054; Key Project of Natural Science Foundation of Hubei Province, No. 2011CDB463; Specialized Research Fund for the Doctoral Programs in Institution of Higher Education, No. 20124230110001; Key Subject of Department of Science and Technology of Wuhan City, No. 201260523199.

Correspondence to: Han-Min Li, Professor, Chief Physician, Institute of Liver Diseases, Affiliated Hospital of Hubei University of Chinese Medicine; National Level-3 Laboratory of Cellular and Molecular Biology Research of Traditional Chinese Medicine; Key Laboratory of Treatment of Chronic Liver and Kidney Diseases of the State Administration of Traditional Chinese Medicine, 4 Huayuanshan Yanzhi Road, Wuchang District, Wuhan 430061, Hubei Province, China. lihanmin69@126.com

Received: April 8, 2015
Revised: April 24, 2015
Accepted: May 7, 2015
Published online: July 28, 2015

Abstract

This paper aims to review the progress and problems in research of liver regeneration regulation in recent years and to explore the solutions to these problems by performing a systematic literature review combined with the author's work. In recent years, great progress has been made in preventing and treating liver diseases by regulating liver regeneration, for example, the coordination of promotion and inhibition, the reverse inhibition and positive induction, slight adjustment and preconditioning, and overall dynamic control. Current key scientific problems in this field include distinguishing between abnormal and normal liver regeneration, mechanisms underlying their mutual transformation, objective criteria for clinical application, and quantitative indicators for judging the efficacy. The regulation of liver regeneration for preventing and treating liver diseases has become a hot research topic, and the clinical translation and application of studies remain to be promoted on the basis of further in-depth research.

Key Words: Regulation of liver regeneration; Liver failure; Liver cirrhosis; Liver cancer

0 引言

调控肝再生是指维持或促进正常肝再生, 改善或逆转异常肝再生防治肝脏病证的策略与方法. 目前学术界时常将"肝再生调控"与"调控肝再生"混用, 但细究起来, 二者应有所区别. "肝再生调控"是指机体自身自然存在的肝再生调控机制, 不以人的意志为转移, 属生物学的自然规律, 而"调控肝再生"是干预肝再生过程和机制的策略与方法, 体现人为的良好愿望, 属医学的防治手段. 揭示肝再生调控的生物学自然规律, 重要目的之一就是如何利用肝再生调控机制防治肝脏病的发生发展. 经过近一个世纪的努力, 目前对肝再生调控机制的研究进展迅速, 但调控肝再生的手段与方法的研究进展相对缓慢. 通常调控肝再生的策略与方法有两大方面, 一是将肝再生调控机制研究中发现的内源性重要物质通过提取或合成为外源性产品再应用于临床以干预肝再生过程防治相关疾病; 二是直接利用外源性物质在充分研究基础上成为干预肝再生过程防治相关疾病的技术与方法. 尽管目前有高级别循证医学证据的调控肝再生的具体技术与方法十分有限, 但近些年来有关调控肝再生策略与方法的认识有了很大提高.

1 促进与抑制协调

由于肝再生是肝损伤后必然的修复机制, 故过去一直注重研究如何促进肝再生的调控策略与方法. 随着研究的深入, 人们逐渐认识到, 肝再生紊乱不仅表现为不足的一面, 而且大量存在肝再生过亢的紊乱机制. "不足"与"过亢"同样导致无法完全再生而使肝脏组织结构和功能得不到应有的修复, 故调控肝再生必须做到促进与抑制协调. 有研究[1]表明, 爆发性肝衰竭患者的死亡往往并非由于缺乏肝脏再生或肝细胞增殖不足, 而是由于短期内大量急剧出现相对未分化的、尚不完全具备特异性肝脏功能的肝脏祖细胞影响了残存成熟肝细胞的功能发挥. 对于爆发性肝衰竭患者采用调控肝再生的策略与方法应该是适当抑制过度无用的增殖反应, 使之不妨碍残存成熟肝细胞的功能发挥和保持适当数量新生肝细胞的成熟和功能发挥, 以增加存活机会. 有学者[2]采用一种胆固醇生物合成抑制剂东弗泰丁(lovastatin)治疗大鼠行90%的肝切除术所形成爆发性肝衰竭, 可以提高残存肝细胞的功能发挥. 慢性肝衰竭患者同样不缺乏肝再生, 但由于其组织结构的"不可逆性"破坏, 往往是无效再生(再生的肝细胞无法发挥其功能). 通过研究左归丸调控肝再生的机制, 结果发现, 左归丸下调与上调肝再生的相关基因及其信号通路同等重要[3-6]. 甚至发现, 左归丸影响左旋谷氨酸单钠(monosodium L-glutamate, MSG)-肝再生-大鼠再生肝基因表达谱的变化, 下调表达基因(272条)多于上调表达基因(20条)[7-10]. 采用"补肾生髓成肝"(左归丸合地五养肝方为基础辩证加减)联合西医治疗慢性乙型肝炎肝衰竭, 结果发现能显著降低其病死率, 通过影响肝干细胞促进肝脏再生修复可能是其主要疗效机制[11].

在肝衰竭的治疗中, 调控肝再生的研究着眼点是如何促进肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)/c-Met信号通路的生物学效应, 这是因为多个c-Met基因敲除的试验研究结果在基因水平上证实c-Met对肝脏再生过程中起着关键的作用, 而破坏c-Met基因则会影响肝细胞的生存、再生, 进而引起肝组织重构障碍[12]. 但在肝癌的防治中, 调控肝再生的着眼点则正好相反, 是研究如何抑制HGF/c-Met信号通路的生物学效应. 尽管HGF/c-Met信号通路在肝癌的发生过程中所起的作用一直存在争论, 但关于HGF促进癌细胞(包括肝癌)增殖和侵袭的作用已受到足够重视[13]. 手术切除一直是治疗早期肝癌的有效方法, 但即使完全手术切除肿瘤及转移区域(R0切除), 5年转移复发率仍高达38%-65%, 5年生存率仅50%[14]. 复旦大学肝癌研究所的资料[15]显示, 住院肝癌患者的5年生存率由1958-1967年2.8%增高至1998-2009年的44.0%, 主要归因于小肝癌切除比例由0.9%增高至50.9%. 甚至有学者[16-19]发现, 手术切除后有促进肝癌复发和转移的作用, 推测与外科切除后形成的肝再生微环境诱导残癌包括剩余肝脏中的肝内微小转移灶(micrometastasis)和原发潜伏癌灶(de novo cancer)的播散、复燃有关. 肝脏切除后, 大量生成的HGF促进c-Met(HGF受体)表达, 增强残余肝癌增殖, 上调血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)促进肿瘤血管生成[8]. 在HGF转基因小鼠模型中, HGF自分泌途径促进VEGF表达, 肿瘤微血管明显增多; HGF还直接促进癌细胞增殖、浸润及血管生成, 特别是肝切除术后肝癌组织中c-Met蛋白过量表达为HGF提供了受体, 术后肝癌发生几率显著增加[20]. 同时, HGF也增加残余肝癌的转移能力[21]. HGF受体由原癌基因c-Met编码, 在上皮细胞膜上表达, 可以抑制肿瘤细胞凋亡、促其增殖、运动及血管生成[22]. 正常肝细胞通过降低HGF受体表达来调控对HGF的反应, 而肝脏切除后HGF过度表达, 并导致残余肝癌细胞上HGF受体也持续过度表达, 致使肝癌细胞大量增殖. RT-PCR分析证实HGF/c-Met过度表达时, HGF通过渗透作用进入肝细胞基质中, 大大增加肝癌细胞的增殖侵袭能力, 与HGF调节转录因子Ets1诱导基质金属蛋白酶1(matrix metalloproteinases 1, MMP1)、MMP3、MMP7促进肝癌侵袭性有关[23]. HGF/c-Met过表达还可引起MMP2、MMP9分泌增加, 加快基底膜降解, 促进肝癌侵袭转移. 目前, HGF/Met信号通路已经成为开发抗癌药物的热点[24]. 采用活性小分子、核酶、小分子干扰RNA、中和单克隆抗体、可溶性Met受体等抑制HGF-Met通路防治癌症的生物学效应已经被证明[25,26], 有的研究成果已用于临床.

2 反向抑制与正向诱导

异常的肝再生过程必须适当反向抑制, 而正常的肝再生过程亦须正向诱导. 反向抑制异常的肝再生过程有利于正常的肝再生过程, 正向诱导正常的肝再生过程有利于防治异常肝再生过程, 二者相得益彰, 形成良性循环以促进肝脏病的康复. 长期以来, 对于肝纤维化这一异常肝再生过程主要强调采用反向抑制的策略与方法. 由于肝星状细胞(hepatic stellate cell, HSC)的增殖与活化是肝纤维化发生发展的关键环节, 抗肝纤维化就一味关注如何抑制HSC的增殖与活化. 但近些年来的研究发现, HSC的增殖与活化不仅与肝纤维化的发生发展有关, 而且是肝再生修复不可或缺的机制之一[27-31]. 其中上皮-间质转型(epithelial-mesenchymal transition, EMT)的机制促进肝纤维化的发生发展, 而间质-上皮转型(mesenchymal-epithelial transition, MET)机制则促进肝再生修复[27-29,32]. 从调控肝再生制定抗肝纤维化的策略与方法就不必过分强调抑制HSC的增殖与活化, 而是在控制EMT机制以反向抑制肝纤维化发生发展的同时, 促进MET机制以正向诱导肝再生修复, 可以更全面、更有效的抗纤维化[33]. Shen等[34]采用地五养肝胶囊(鄂药制字: Z20113160)通过下调四氯化碳(carbon tetrachloride, CCl₄)诱导的大鼠肝纤维化模型肝组织中的Vimentin、转化生长因子-β1(transforming growth factor beta 1, TGF-β1)的表达, 从而抑制EMT, 上调E-cadherin、骨形态发生蛋白-7(bone morphogenetic protein-7, BMP-7)的表达以促进MET, 通过适当抑制Hedgehog(Hh)信号通路在促进MET的同时抑制EMT, 其结果是延缓或减轻了肝纤维化的异常肝再生过程, 促进了肝再生修复.

3 注重微调与预调

目前已认识到, 肝脏病在其发生发展过程中存在正常肝再生与异常肝再生的失衡机制. 当正常肝再生占主导地位时, 疾病趋向好转和康复; 当异常肝再生占主导地位时, 疾病趋向恶化和进展. 正常肝再生与异常肝再生在一定条件下可以相互转化, 故调控肝再生不可以将某一或某些肝再生机制完全"调死", 否则不仅"阻死"了一条再生的通路, 而且还会导致其他再生通路的异常. 如采用二乙酰氨基芴(2-acetamidofluorene, 2-AAF)抑制了肝细胞的再生通路就导致了卵园细胞的过度增殖而诱发癌变. 将一些与肝再生相关的基因敲除就能复制出肝再生紊乱的病理模型, 其病程进展呈现不可逆性[12]. 故调控肝再生采用"微调"无疑是一种明智的策略, "过调"不仅"过犹不及", 并且"过而有害". 正常与异常肝再生时常存在难以掌握的确切界限, 且二者之间在一定条件下还可以相互转化, 关键是要通过"微调"以趋利避害, 以形成有利于疾病康复的趋势.

调控肝再生的另一重要策略是"预调", 肝再生机制一旦启动往往呈"瀑布式"进展, 晚调不仅难调, 甚至调而无用. 当异常肝再生破坏的组织结构"定形"后, 正常肝再生的效能将大打折扣. 如异常肝再生处于肝纤维化的可逆阶段, 调之有效, 如进入肝硬化的晚期阶段则调之罔效. 做到"早调"必须把握一些关键节点, 如在肝细胞周期中有两个主要调控点: 一个调控点处于G₁/S限制点(restriction point), 控制从静止期(G₁期)进入DNA合成期(S期); 另一个调控点处于G₂/M期限制点, 决定细胞分裂[35]. 又如防治肝癌手术后肝再生微环境紊乱影响肝癌的复发和转移就应强调"预调", 因为肝切除术后4-36 h是肝细胞DNA分裂逐步达到高峰, 48 h后DNA合成基本结束, 故干预应在术后24-48 h内(甚至更早)即开始实施, 以阻止异常肝再生微环境促进残余肝癌的增殖、侵袭[36]. Zhao等[37]研究发现, 地五养肝胶囊具有提高2-AAF/PH模型大鼠存活率, 降低肝脏的癌前病变, 恢复肝脏组织结构和功能, 其作用机制可能是早期(肝切除术后8-14 d), 地五养肝胶囊促进骨髓干细胞和肝内卵圆细胞增殖和分化, 有利于肝脏再生修复; 晚期(肝切除术后17-22 d), 地五养肝胶囊抑制肝卵圆细胞的过度增殖和异常分化, 有利于防治肝细胞癌变. 通过调控肝再生改善肝再生微环境被证实是防治肝癌发生发展的有效途径与方法[38].

4 整体动态调控

目前已认识到肝再生调控不仅是肝脏局部的作用, 而是人体内动态变化的整体综合效应, 故采用调控肝再生的手段与方法防治肝脏病证必须坚持整体动态调控的理念, 孤立片面的治疗方法往往无法满足多方面和千变万化肝再生调控的需要[39-41]. 目前发现肝再生与神经-内分泌-免疫密切相关, 存在神经-内分泌-免疫-肝再生调控网络, 通过该网络有助于从整体上调控肝再生[42]. 近些年来, 随着系统生物学的技术与方法在肝再生调控研究中的广泛应用, 各种组学(基因组、转录组、蛋白质组、代谢组学等)的研究进展与成果极大地推进了调控肝再生防治肝脏病证的研究[43-52].

5 问题与展望

调控肝再生防治肝脏病证的临床应用存在诸多亟待解决的问题, 目前急需解决的问题是: 正常肝再生与异常肝再生在临床上如何区分界定? 正常肝再生与异常肝再生相互转化的机制和条件是什么? 能否建立适合临床应用的评价正常或异常肝再生客观量化的指标体系? 能否提供机制明确、切实可行、安全有效和有一定循证医学证据的调控肝再生防治肝脏病证的具体技术与方法? 飞速发展、不断完善的系统生物学、转化医学、循证医学的先进理念和技术方法将会极大地推进上述问题的解决. 比如, 我们可以将目前研究较为深入的实验研究成果尽快转化到临床运用, 采用系统生物学的技术方法建立能反映肝再生状态的指标体系, 结合循证医学的终点指标(肝衰竭、肝硬化、肝癌发生率、病死率等)评价调控肝再生后的临床疗效, 不断推进调控肝再生防治肝脏病证的研究及临床应用, 提高肝脏病证的防治能力和水平.

6 结论

肝再生修复机制是决定肝脏病证趋向康复或恶化的关键环节, 调控肝再生是前景广阔的防治肝脏病证的策略与方法. 谁能真正调控肝再生, 谁就能有效防治大多数肝脏病证. 调控肝再生防治肝脏病证的研究已成为热点, 影响肝干细胞及其组织微环境是其重点研究方向之一. 调控肝再生防治肝脏病证的临床应用有待在深入研究的基础上重点推进.

评论

背景资料

肝再生调控机制的研究已近一个世纪, 近些年来进展迅速, 但调控肝再生的手段与方法的研究进展相对缓慢.

同行评议者

郑素军, 副教授, 主任医师, 首都医科大学附属北京佑安医院人工肝中心

研发前沿

调控肝再生防治肝脏病证的研究已成为热点, 影响肝干细胞及其组织微环境是其重点研究方向之一. 调控肝再生防治肝脏病证的临床应用有待在深入研究的基础上重点推进.

相关报道

长期以来, 对于肝纤维化这一异常肝再生过程主要强调采用反向抑制的策略与方法. 由于肝星状细胞(hepatic stellate cell, HSC)的增殖与活化是肝纤维化发生发展的关键环节, 抗肝纤维化就一味关注如何抑制HSC的增殖与活化. 但从调控肝再生制定抗肝纤维化的策略与方法就不必过分强调抑制HSC的增殖与活化, 而是在控制EMT机制以反向抑制肝纤维化发生发展的同时, 促进MET机制以正向诱导肝再生修复, 可以更全面、更有效的抗纤维化.

创新盘点

作者提出采用促进与抑制协调, 反向抑制与正向诱导, 注重微调与预调, 整体动态调控肝再生防治肝脏病证的研究策略. 通过神经-内分泌-免疫-肝再生调控网络是实现整体上调控肝再生的重要途径与方法.

背景资料

肝再生修复机制是决定肝脏病证趋向康复或恶化的关键环节, 调控肝再生是前景广阔的防治肝脏病的策略与方法, 具有重要的应用价值.

名词解释

肝再生调控: 指机体自身自然存在的肝再生调控机制, 不以人的意志为转移, 属生物学的自然规律, 而"调控肝再生"是干预肝再生过程和机制的策略与方法, 体现人为的良好愿望, 属医学的防治手段.

同行评价

本文作者提出了调控肝再生防治肝脏病证应注意促进与抑制协调, 反向抑制与正向诱导, 注重微调与预调, 整体动态调控等先进的研究思想, 为临床研究肝再生提供有力的依据.

备注

编辑: 郭鹏 电编:都珍珍

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