文献综述 Open Access
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世界华人消化杂志. 2015-06-28; 23(18): 2936-2941
在线出版日期: 2015-06-28. doi: 10.11569/wcjd.v23.i18.2936
国内益生菌制剂在根除幽门螺杆菌治疗的现状
金静怡, 张振玉
金静怡, 张振玉, 南京医科大学附属南京医院(南京市第一医院)消化科 江苏省南京市 210006
金静怡, 在读硕士, 主要从事幽门螺杆菌及胃癌相关危险因素研究.
作者贡献分布: 金静怡负责文献相关数据的收集与分析和论文的撰写; 张振玉负责论文的审校.
通讯作者: 张振玉, 副教授, 研究生导师, 主任医师, 210006, 江苏省南京市长乐路68号, 南京医科大学附属南京医院(南京市第一医院)消化科. zhangzhenyu808@126.com
电话: 025-52271261
收稿日期: 2015-03-30
修回日期: 2015-05-10
接受日期: 2015-05-15
在线出版日期: 2015-06-28

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)是引起消化性溃疡、慢性胃炎、胃癌以及胃黏膜相关淋巴组织(mucosal-associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤等疾病的重要诱因, 近年来使用传统三联疗法根除H. pylori的根除率逐年下降, 为了提高H. pylori的根除率, 提出了"以菌治菌"的治疗理念, 本文主要就国内益生菌制剂提高H. pylori根除率的相关研究展开相应的讨论.

关键词: 益生菌; 幽门螺杆菌; 临床应用

核心提示: 在根除幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)治疗过程中添加益生菌可以提高H. pylori根除率、降低患者不良反应.
引文著录: 金静怡, 张振玉. 国内益生菌制剂在根除幽门螺杆菌治疗的现状. 世界华人消化杂志 2015; 23(18): 2936-2941
Probiotic usage for improvement of Helicobacter pylori eradication in China
Jing-Yi Jin, Zhen-Yu Zhang
Jing-Yi Jin, Zhen-Yu Zhang, Department of Gastroenterology, Affiliated Nanjing Hospital, Nanjing Medical University (Nanjing First Hospital), Nanjing 210006, Jiangsu Province, China
Correspondence to: Zhen-Yu Zhang, Associate Professor, Chief Physician, Department of Gastroenterology, Affiliated Nanjing Hospital, Nanjing Medical University (Nanjing First Hospital), 68 Changle Road, Nanjing 210006, Jiangsu Province, China. zhangzhenyu808@126.com
Received: March 30, 2015
Revised: May 10, 2015
Accepted: May 15, 2015
Published online: June 28, 2015

Helicobacter pylori (H. pylori) causes many diseases, including peptic ulcer, chronic gastritis, gastric cancer and mucosal-associated lymphoid tissue lymphoma (MALT lymphoma). In recent years, the eradication rate of H. pylori using traditional triple therapy has declined year by year. In order to improve the eradication rate of H. pylori, some scholars put forward the theory of "fighting bacteria with bacteria". This paper reviews the status of probiotic usage for improvement of H. pylori eradication in China.

Key Words: Probiotics; Helicobacter pylori; Clinical application
0 引言

1982年, 幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)由澳大利亚学者Warren和Marshall首次从人类胃黏膜中培养出来, 并发现其与胃十二指肠疾病发病相关. H. pylori是引起消化性溃疡(peptic ulcer, PU)、慢性胃炎、胃癌以及胃黏膜相关淋巴组织(mucosal-associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤等疾病的重要诱因, 全世界超过50%的人被H. pylori感染, 并且发展中国家的感染率明显高于发达国家[1-4]. 我国因地域不同感染率约为20.47%-67.4%[5-10]. 随着抗生素的大量应用, 经典三联疗法的根除率低于80%, 这与H. pylori对抗生素的耐药尤其是甲硝唑及克拉霉素耐药有关, 人们一直在寻找一种新方法来提高H. pylori根除率. 近年来多种研究[11-14]表明, 在三联疗法根除H. pylori的同时, 加用益生菌, 能够显著提高H. pylori的根除率, 并且可以减少不良反应.

益生菌的种类繁多, 常见的有乳酸杆菌、双歧杆菌、粪肠球菌、屎肠球菌、枯草杆菌、芽孢杆菌(Bacilus)属(蜡状芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌)、非常驻菌属(丁酸梭菌、酪酸梭菌)和酵母菌等[15]. 近年来研究[16-18]发现益生菌具有广谱抗菌活性, 不仅能提高消化系内其他有益菌的数目及活性, 而且可以抑制H. pylori在胃黏膜上皮的定植和生长, 抑制H. pylori感染后的炎症及免疫反应.

1 乳杆菌

乳杆菌(Lactic acid bacteria, LAB)是目前益生菌中研究得比较深入的一类. 他是人类胃肠道内的原籍菌, 主要定植于非分泌区, 由于胃黏膜分泌区的pH极低, 除少量酵母菌能够不被杀灭外, 一般细菌难以定植, 因此乳酸菌在非分泌区定植显得更为重要[19]. LAB易于获得, 普遍存在于发酵食品中. 在胃内能通过其代谢产物(乳酸、过氧化氢、细菌素等)来抑制H. pylori的生长, 另外乳酸菌还能刺激机体产生免疫球蛋白A, 对H. pylori具有免疫清除作用.

1.1 嗜酸乳杆菌

我国临床活菌制剂中含有嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)的产品有培菲康、贝飞达、思连康、普乐拜尔及益君康、乐托儿, 其中益君康和乐托儿为单嗜酸乳杆菌制剂, 其余均为混合制剂. 程胜平等[20]将112例H. pylori阳性的PU患者随机分为对照组和观察组各56例. 对照组使用四联疗法根除H. pylori, 然后予以奥美拉唑抑酸治疗, 观察组在对照组基础上加用复方嗜酸乳杆菌片进行治疗, H. pylori根除率分别为80.4%和92.9%, 不良反应发生率分别为17.9%和3.6%; 朱孔平等[21]采用标准三联加嗜酸乳杆菌也得到相似结果.

1.2 唾液乳杆菌、干酪乳杆菌及加氏乳杆菌

唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、加氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)及干酪乳杆菌(Lactobacillua casei)在多项国外研究中表明具有良好的拮抗H. pylori的作用[22-27], 但在我国并未有相关的益生菌制剂, 在此不具体讨论.

2 双歧杆菌

双歧杆菌(Bifidobacterium)制剂在临床中已广泛应用, 如丽珠肠乐、培菲康、贝飞达、金双歧等.

2.1 青春双歧杆菌

丽珠肠乐中含有青春双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentis), 但在临床应用于根除H. pylori的较少, 峗向东[28]将116例PU H. pylori阳性患者随机分为两组, 对照组予奥美拉唑+果胶铋+阿莫西林+甲硝唑, 实验组在对照组的基础上予双歧杆菌活菌胶囊0.75 g, tid, 疗程均为4 wk, 两组根除率分别为93.10%、96.55%, 实验组高于对照组, 且两组肠道菌群失调发生率分别为18.97%、3.45%, 提示双歧杆菌活菌胶囊能有效防治在根除H. pylori治疗中所致肠道菌群失调的发生.

2.2 婴儿双歧杆菌

思连康、普乐拜尔、常乐康中含有婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis). 钱韶红等[29]将210例H. pylori阳性患者随机分为治疗组和对照组, 治疗组给予改良序贯疗法联合益生菌思连康, 对照组给予标准三联疗法. 2组H. pylori根除率分别为94.29%和76.19%, 不良反应发生率分别为7.62%和27.62%, 提示改良序贯疗法联合益生菌思连康根除H. pylori阳性PU患者, 能够显著提高H. pylori根除率, 降低不良反应发生率. 周玉洁[30]将120例H. pylori阳性患儿随机分为两组, A组按标准三联疗法根治H. pylori, B组在A组的治疗基础上加用思连康. A组根治H. pylori成功率为80.0%(48/60), B组成功率为93.3%(56/60); 提示思连康对根治儿童H. pylori有协同作用.

2.3 长双歧杆菌

培菲康、贝飞达、金双歧含有长双歧杆菌(Bifidobacterium longum). 培菲康在临床中较多地被应用于根除H. pylori的治疗, 何茜萌等[31]选取84例经胃镜检测证实为H. pylori阳性十二指肠溃疡病例, 随机分为治疗组与对照组, 两组均前5 d予雷贝拉唑、阿莫西林, 后5 d予雷贝拉唑、替硝唑、克拉霉素治疗. 随后两组均进行雷贝拉唑巩固治疗4 wk, 治疗组全程均辅加培菲康, 疗程结束后均行复查H. pylori根除率, 治疗组97.56%, 明显高于对照组81.40%. 单友娟等[32]比较了三联疗法及三联疗法联合培菲康两种方案对H. pylori的根除效果, 结果表明添加培菲康能有效提高H. pylori根除率. 王文建等[33]将54例H. pylori阳性的腹痛儿童随机分成A组(奥美拉唑、克拉霉素、阿莫西林三联疗法)和B组(金双歧联用三联疗法), 疗程均为2 wk. A、B两组根除率分别为74.3%和88.8%, 且B组肠道不良反应明显少于A组, 提示微生态制剂可以降低三联疗法的胃肠道不良反应.

3 布拉氏酵母菌

Masstricht共识中指出, 布拉氏酵母菌(Saccharomyces boulardii)可以辅助根除H. pylori治疗, 可降低药物不良反应, 提高H. pylori根除率[34]. 何晨曦等[35]将210例初次接受根除治疗的H. pylori阳性患者随机分为2组, A组采用口服埃索美拉唑+阿莫西林+呋喃唑酮疗程10 d的三联疗法, B组在A组的基础上加用布拉氏酵母菌500 mg/次, 2次/d, 用药14 d, 结果表明, B组的根除率(83.8%)明显高于A组(66.7%), 且B组的不良反应发生率低于A组(8.8% vs 28.3%). 林光勇等[36]将120例H. pylori顽固性感染患者分成两组, 分别采用奥美拉唑的三联疗法和布拉酵母菌联合奥美拉唑三联疗法治疗14 d, 结果表明布拉酵母菌联合奥美拉唑三联治疗方案不仅具有良好的H. pylori清除效果, 而且不良反应少, 是治疗顽固性H. pylori感染患者比较好的方法. 赵红梅等[37]将240例患儿随机分为三联疗法组及益生菌组, 提示三联疗法联合布拉氏酵母菌能明显降低治疗过程中口腔炎、便秘及腹泻的发生率.

4 芽孢杆菌
4.1 枯草芽孢杆菌

枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)存在于土壤及动物胃肠道内, 能在肠道内短暂定植. 该菌能抑制多种致病菌的生长, 维持人和动物胃肠道的微生态平衡. 临床上常用的含有枯草芽孢杆菌制剂有妈咪爱、美常安、抑菌生. 刘志鹏等[38]将200例H. pylori阳性的PU及慢性胃炎患者随机分为A组(埃索美拉唑、克拉霉素、阿莫西林三联疗法)和B组(美常安联用三联疗法), 疗程均为2 wk. 两组根除H. pylori效果相近, 根除率分别为92.30%和93.88%, 而B组胃肠道不良反应明显少.

4.2 蜡状芽孢杆菌

蜡状芽孢杆菌(Bacilus cereus)在临床中的活菌制剂主要有思连康、普乐拜尔、肠复康、源首胶囊、乐复康. 他较多地被应用于腹泻的治疗, 在H. pylori根除的治疗方面研究仍然较少, 如钱韶红等[29]比较了标准三联疗法及改良序贯疗法联合益生菌思连康对H. pylori的根除率, 2组H. pylori根除率分别为94.29%和76.19%, 不良反应发生率分别为7.62%和27.62%, 提示改良序贯疗法联合益生菌思连康根除H. pylori阳性患者, 能够显著提高H. pylori根除率, 降低不良反应发生率.

4.3 地衣芽孢杆菌

整肠生是临床中最常见的地衣芽孢杆菌(Bacilus licheniformis)的活菌制剂, 王小云等[39]比较了传统三联疗法及三联疗法加用整肠生方案对H. pylori的根除率, 传统三联疗法组根除率67.7%, 加用微生态调节剂组根除率84.6%, 提示加用整肠生能提高H. pylori根除率. 蒋永爱等[40]将糜烂性胃炎或PU并伴有H. pylori感染的患者120例, 随机分成3组, 对照组1(标准三联组)、对照组2(标准三联+果胶铋组)及治疗组(标准三联+地衣芽孢杆菌组), 结果表明: 地衣芽孢杆菌组对H. pylori根除率明显高于标准三联组(85.0% vs 70.0%, P<0.05); 地衣芽孢杆菌组不良反应发生率低于明显对照组1(2.5% vs12.5%, P<0.05)和对照组2(2.5% vs 25.0%, P<0.05).

4.4 凝结芽孢杆菌活菌

爽舒宝是临床上常见的凝结芽孢杆菌(Bacillus coagulans)活菌片, 王青[41]将90例H. pylori感染患者随机分为治疗Ⅰ组、治疗Ⅱ组和对照组, 每组30例. 治疗I组: 常规三联方根除治疗1 wk的同时, 口服凝结芽孢杆菌活菌片, 根除治疗结束后, 继续服用爽舒宝1 wk; 治疗Ⅱ组: 常规根除治疗1 wk的同时, 口服爽舒宝, 根除治疗结束, 继续服用爽舒宝3 wk; 对照组: 常规根除治疗1 wk, 不用任何微生态制剂. 治疗Ⅰ组和Ⅱ组根除率高于对照组, 治疗Ⅱ组和治疗Ⅰ组不良反应发生率低于对照组, 提示爽舒宝联合三联疗法能够提高H. pylori根除率, 减少治疗过程中不良反应的发生. 根除治疗结束后再服用3 wk的益生菌, 能彻底恢复肠道菌群平衡, 减少三联方根除治疗结束后不良反应的发生.

5 丁酸梭菌

丁酸梭菌(Clostridium butyricum)又称酪酸梭菌, 是从健康人和动物肠道中分离出的一种厌氧的革兰氏阳性芽孢杆菌, 较非芽胞益生菌制剂具有耐热、耐酸和耐多种抗生素等生物学特性, 且能对宿主产生各种健康作用. 如调节肠道微生态平衡、稳定胃肠道功能、产生益生物质、提高机体免疫及促进动物生长等. 是近年来发现的一种对H. pylori有抑制作用的细菌[42], 有研究[43]表明, 丁酸梭菌能分泌丁酸, 对H. pylori存在杀灭作用.

临床上含丁酸梭菌的药品有常乐康、宝乐安、适怡、米雅, 其中宝乐安和米雅是单一菌制剂, 常乐康和适怡是多菌制剂. 酪酸梭菌常用于小儿腹泻、便秘、胃肠菌群失调等等, 近年来也开始应用于根除H. pylori. 高峰玉等[44]将H. pylori阳性患者90例随机分为酪酸梭菌2 wk组、酪酸梭菌4 wk组和对照组各30例. 酪酸梭菌2 wk组: 采用常规三联疗法根除治疗(埃索美拉唑镁肠溶片+克拉霉素+奥硝唑)1 wk的同时, 口服酪酸梭菌活菌片1 wk, 根除过程中首次2.10 g顿服, 而后1.05 g/次, 3次/d, 餐后0.5 h服用(口服抗菌药、铋剂后2 h, 再服用酪酸梭菌活菌片). 根除治疗结束后, 继续服用酪酸梭菌活菌片1 wk, 0.70 g/次, 3次/d, 餐后0.5 h服用. 酪酸梭菌4 wk组: 采用三联疗法根除治疗(方案同酪酸梭菌2 wk组)1 wk的同时, 口服酪酸梭菌活菌片, 用法用量同上, 根除治疗结束后, 继续服用酪酸梭菌活菌片3 wk, 用法用量同上. 对照组仅予常规三联疗法根除治疗1 wk. 结果: 酪酸梭菌2 wk组和4 wk组H. pylori根除率分别为83.3%和93.3%, 明显高于对照组的60.0%.

6 益生菌添加时机及应用疗程

益生菌的添加时机和应用疗程也在不断探讨中, 如Dajani等[45]选用不同方案根除H. pylori: 传统三联疗法、传统三联疗法同时加用双歧杆菌、治疗前2 wk加用双歧杆菌再行三联疗法治疗、序贯治疗的根除率分别是68.9%、83.0%、90.5%、90.8%; Du等[46]将患者随机分为3组, 分别采用三联疗法、三联疗法治疗前2 wk加用嗜乳酸杆菌, 三联疗法治疗后加用2 wk嗜乳酸杆菌, 采用PP分析, H. pylori的根除率分别是61.5%、81.6%、82.4%. 益生菌的应用疗程目前还没有统一标准, Tong等[47]关于在根除H. pylori的过程中添加益生菌对根除率及不良反应的影响的Meta分析提示: 在14篇符合条件的文献中发现乳酸杆菌占11/14, 双歧杆菌占4/14, 布拉德酵母菌占2/14, 而益生菌疗程7 d-3 mo, 为其中2周疗程最常见, 占6/14; 另一篇益生菌联合标准三联疗法根除H. pylori的荟萃分析中可见: 乳酸菌占8/11, 双歧杆菌占2/11, 布拉德酵母菌为2/11, 益生菌疗程为7 d-3 mo, 其中14 d疗程占比重最大, 为6/11[48]. 刘鹏鸿等[49]的益生菌联合三联疗法的Meta分析中提示: 14 d疗程占4/12, 4 wk疗程占4/12. 大部分研究提示添加益生菌有利于H. pylori的根除, 但是对于何时添加何种益生菌、剂量的大小、应用时长的研究仍然较少, 需要在实践中不断摸索.

7 结论

通过相关文献的阅读我们不难发现, 我国临床上较多的研究是使用乳酸菌, 目前看来其效果较好, 但是缺乏"菌对菌"的研究, Chapman等[50]提出联合菌株效果优于单种菌株, 可能是多种菌株不易引发对抗生素的耐药. 近年来为提高H. pylori的根除率, 我国国内益生菌应用于根除H. pylori的例子越来越多, 且大多取得了良好的效果, 但整体看来, 我国国内益生菌在根除H. pylori方面的应用例子较少、观察样板低、且缺乏"菌与菌"的对照, 无法明确各种益生菌根除H. pylori效果的差异, 可信度较差, 而且益生菌最佳应用剂量及应用时长的文献较少, 临床经验较少, 而且益生菌最佳应用剂量及应用时长的文献较少, 临床经验较少, 这些都值得我们进一步的研究.

评论
背景资料

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)可诱发多种消化系疾病, 近年来H. pylori根除率逐年下降, 研究发现, 在治疗中添加益生菌可以有效提高H. pylori根除率, 降低患者不良反应.

同行评议者

周建奖, 教授, 贵阳医学院分子生物学重点实验室

研发前沿

益生菌种类繁多, 常见的有乳酸杆菌、双歧杆菌、粪肠球菌、屎肠球菌、枯草杆菌、芽孢杆菌(Bacilus)属(蜡状芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌)、非常驻菌属(丁酸梭菌、酪酸梭菌)和酵母菌等, 在根除H. pylori的治疗过程中对于益生菌种类的选择、添加时机及应用疗程都亟待研究.

相关报道

Sunanliganon等体外研究发现, Lactobacillus plantarum B7可以抑制H. pylori的生长, 且在pH 4时的抑菌区直径明显>pH 7时的抑菌区直径, Myllyluoma等在体外实验中发现, Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillusrhamnosus Lc705, 丙酸菌属、双歧杆菌可以抑制H. pylori对caco-2细胞的黏附, Yonezawa等发现P. gingivalis可以产生丁酸, 对于H. pylori有直接的杀灭作用, 提示研究者益生菌存在占位效应, 并且可以抑制H. pylori活性, 产生某些物质抑制细菌, 从而影响H. pylori的黏附, 进而提高H. pylori的根除率.

创新盘点

本文根据益生菌种类的不同, 分开讨论了在根除H. pylori的治疗过程中添加益生菌可提高H. pylori根除率, 降低患者不良反应, 进而提高患者依从性, 对临床用药有一定参考作用.

应用要点

胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤: 组织病理学定义为发生于黏膜和腺体等组织, 具有边缘区B细胞分化和表型的低度恶性的结外B细胞淋巴瘤, 约占非霍奇金淋巴瘤的5%-10%, 可发生于胃肠道、肺、胸腺、乳腺、腮腺、泪腺、结膜等多处解剖部位, 大量的流行病学研究已经证实胃MALT淋巴瘤的发生与H. pylori感染关系密切, 许多胃MALT淋巴瘤的发生都依赖于H. pylori感染.

同行评价

本文综述了近年来国内益生菌制剂联合传统的三联疗法在H. pylori的根除治疗中的现状, 并发现多种益生菌与传统治疗的联合均能提高H. pylori的根除率, 并减少药物治疗的不良反应. 为相关疾病的治疗提供了有意义的信息, 具有重要的临床应用价值.

编辑:韦元涛 电编:闫晋利

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