文献综述 Open Access
Copyright ©The Author(s) 2015. Published by Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved.
世界华人消化杂志. 2015-05-18; 23(14): 2228-2233
在线出版日期: 2015-05-18. doi: 10.11569/wcjd.v23.i14.2228
白介素-22在肝损伤中JAK-STAT3通路作用的研究进展
岑瑜, 郭晓云, 姜海行
岑瑜, 郭晓云, 姜海行, 广西医科大学第一附属医院消化内科 广西壮族自治区南宁市 530021
岑瑜, 在读硕士, 主要从事肝纤维化机制的研究.
基金项目: 国家自然科学基金资助项目, No. 81260083.
作者贡献分布: 岑瑜负责文献检索与论文撰写; 郭晓云负责课题设计与论文修改; 姜海行审校.
通讯作者: 郭晓云, 副主任医师, 530021, 广西壮族自治区南宁市双拥路6号, 广西医科大学第一附属医院消化内科. withoutgloom@sohu.com
电话: 0771-5356725
收稿日期: 2015-01-29
修回日期: 2015-03-24
接受日期: 2015-04-01
在线出版日期: 2015-05-18

白介素-22(interleukin-22, IL-22)是IL-10家族成员之一, 主要是由Th22细胞分泌的细胞因子, 与特异性表达IL-22受体的组织细胞相结合, 进而激活信号传导与转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3, STAT3)通路发挥其生物学作用. 同时, STAT3通路也是IL-22在肝损伤发生发展中主要影响作用途径. IL-22对不同类型的肝损伤疾病发挥保肝作用或加重肝损伤程度. 因此, 本文将IL-22激活STAT3通路作用于肝损伤疾病机制进行综述, 将有利于开拓新的治疗靶点.

关键词: 白介素-22; JAK-STAT3通路; 肝

核心提示: 白介素-22(interleukin-22, IL-22)激活信号传导与转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3)通路, 在T细胞介导型肝炎、中毒性肝损伤、对乙酰氨基酚和乙硫酰胺诱导的急性肝损伤、脂肪性肝病、肝局部缺血再灌注损伤中起保护作用, IL-22的严重缺失或表达量减少可加重以上肝脏疾病的肝损伤.
引文著录: 岑瑜, 郭晓云, 姜海行. 白介素-22在肝损伤中JAK-STAT3通路作用的研究进展. 世界华人消化杂志 2015; 23(14): 2228-2233
Interleukin-22 activates JAK-STAT3 pathway: Role in liver disease
Yu Cen, Xiao-Yun Guo, Hai-Xing Jiang
Yu Cen, Xiao-Yun Guo, Hai-Xing Jiang, Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, Nanning 530021, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
Supported by: National Natural Science Foundation of China, No. 81260083.
Correspondence to: Xiao-Yun Guo, Associate Chief Physician, Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, 6 Shuangyong Road, Nanning 530021, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China. withoutgloom@sohu.com
Received: January 29, 2015
Revised: March 24, 2015
Accepted: April 1, 2015
Published online: May 18, 2015

Interleukin (IL)-22 belongs to the IL-10 family and is secreted mainly by Th22 cells. IL-22 binds to IL-22 receptors which are expressed in special tissues and cells, and activates the signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) signal pathway. IL-22 has a role in liver injury primarily through activating the STAT3 signal pathway. In different types of liver injury, IL-22 protects the liver or aggravates liver injury. This paper will review the role of IL-22 in liver disease in terms of activating the STAT3 signal pathway.

Key Words: Interleukin-22; JAK-STAT3 pathway; Liver
0 引言

白介素-22(interleukin-22, IL-22)在2000年首次被发现, 并归类为IL-10家族成员[1,2]. 近年来的研究[3,4]表明, IL-22具有保肝作用. 在肝器官中, IL-22主要通过与IL-22受体(IL-22R)相结合[5], 激活信号传导与转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3, STAT3)通路发挥生物学作用[6]. 同时, IL-22在除外人类细胞的某些种属细胞系中也较小程度地激活其他通路, 包括STAT1、STAT5、细胞外调节蛋白激酶1/2(extracellular regulated protein kinases, ERK1/2)、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)、p38[6,7]. 本文将通过叙述IL-22作用于STAT3通路, 对T细胞介导型肝炎、中毒性肝损伤、对乙酰氨基酚和乙硫酰胺诱导的急性肝损伤、脂肪性肝病、肝局部缺血再灌注损伤的发生发展的影响, 探讨治疗肝脏疾病新靶点.

1 IL-22生物特性

IL-22是由人类IL-22编码基因所编码的长度为179氨基酸的蛋白, 剪切修饰33氨基酸的前信号肽, 最终以146氨基酸的蛋白质形式分泌[8]. IL-22蛋白是一种类似于束状的结构, 其中包含了α螺旋和环状结构, 通过两个二硫键相结合维持结构的稳定性[9]. T细胞和固有淋巴细胞(innate lymphocytes, ILCs)是IL-22的主要分泌细胞, 包括辅助T细胞(TH22、TH17、TH1)、CD8+ T细胞(γδT细胞、NKT细胞)[10]. 在小鼠感染的动物模型中, IL-23刺激ILCs分泌IL-22主要参与早期炎症反应, IL-6激活Th22分泌IL-22在炎症晚期发挥作用[11]. 在人体内, 单核细胞、巨噬细胞、树突细胞并不分泌IL-22[12].

IL-22通过IL-22R1/IL-10R2组成的跨膜受体复合物发挥其生物学作用[13]. Wolk等[14]应用逆转录聚合酶链式反应(reverse transcriptase-polymerase chain reaction, RT-PCR)检测IL-22作用靶器官时发现IL-22R1受体表达局限于某些特殊的器官, 例如呼吸道屏障系统(气管、肺泡)和消化系统(胃、小肠、结肠), 以及皮肤, 在肝脏、胰腺和肾脏也有表达. 在骨髓、外周单核血细胞(peripheral blood mononuclear cell, PBMC)、脾脏、淋巴组织等并没有IL-22R1的表达[14]. 因此, IL-22在疾病发展过程中对器官产生保护作用抑或促进疾病发生发展, 可能与IL-22相关受体表达及信号通路激活有密切关系.

2 IL-22激活STAT3通路机制

STAT3主要以两种相互转化的形式存在于体内, 一种是结构完整的STAT3α, 另一种是羧基末端缩短的STAT3β[15]. STAT3完全活化时, 酪氨酸残基(Y)705和丝氨酸727磷酸化形成二聚体, 同时STAT1/3异二聚体也发生磷酸化[16]. 酪氨酸磷酸化的STAT3体选择性的与Sp1和Foxo1结合, 而非磷酸化的STAT3单体与p65和p50结合[17]. 包括SOCS1-7和CIS在内的蛋白质家族是抑制STAT3激活的细胞信号传导因子[18].

IL-22主要作用通路是JAK(结合IL-22R亚基)-STAT信号通路[19]. IL-22与IL-22受体形成IL-22-IL-22R1-IL-10R2复合物诱导磷酸化并激活酪氨酸激酶, 激活的酪氨酸激酶使IL-22R1胞浆部分上相应酪氨酸残基磷酸化. STAT分子通过SH2(SRC homology 2)与IL-22R1磷酸化酪氨酸残基结合, 或通过两者的螺旋卷曲结构与IL-22R1的羧基端直接结合[20]. 接着, 激活的JAK磷酸化IL-22R1-STAT复合物. 当相应的组织细胞与IL-22接触时, 在细胞中主要观察到STAT3的Tyr705残基磷酸化, 而STAT1和STAT5只有少量的激活[21]. Tyr705的磷酸化作用需要Lys686残基的乙酰化, 而去乙酰化sirtuin1酶可抑制IL-22介导的STAT3活化及其细胞效应[22]. STAT3的磷酸化能使信号转移至细胞核内, 从而调节靶基因的表达[23].

3 IL-22-STAT3通路与肝脏疾病研究进展
3.1 T细胞介导型肝炎

刀豆素A(concanavalin A, Con A)诱导的急性肝炎是典型的T细胞介导型肝炎模型, 其作用机制类似于人类自身免疫性肝炎引起的病理改变[4,24]. 大量的免疫细胞及细胞因子引发的炎症反应最终导致肝脏损伤, 其中包括CD4+ T细胞活化[25,26]. 小鼠在注射Con A后IL-22蛋白及IL-22 mRNA表达量明显增高. 相较于对照组, IL-22抗体干预组及IL-22敲基因组小鼠的肝脏损伤程度显著加重[27], 加注射重组IL-22后可减轻炎症反应. IL-22迅速激活肝STAT3通路, 注射IL-22抗体则减少T细胞介导型肝炎中STAT3活化, 表明在动物模型中IL-22是激活STAT3通路的信号之一. 活化的STAT3随后上调一系列的抗凋亡基因(例如Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1)和促有丝分裂基因(例如c-myc、cyclin D1、Rb2、CDK4)的表达, 因此在肝脏的炎症反应过程中对肝细胞起到保护作用[3].

3.2 中毒性肝损伤

四氯化碳(carbon tetrachloride, CCl4)诱导肝损伤模型原理与药物毒性引起的肝损伤原理一致, 常用于检测保肝药物效能[28]. Kong等[29]通过实验动物模型和体外实验证明, 首先, 通过移植靶基因(例如IL-22转基因小鼠)或转染IL-22质粒导致IL-22的过度表达可减轻肝纤维化, 并加速CCl4诱导的肝纤维化的修复过程; 其次, IL-22在体内外均增加β-半乳糖阳性肝星状细胞(hepatic stellate cell, HSCs)凋亡数量, 并减少α-SMA在肝纤维化中的表达. 在体外实验中, IL-22能够在激活小鼠和人的原代HSCs的STAT3通路. 缺乏STAT3的HSCs不能够被IL-22诱导其凋亡, 然而STAT3活性结构的过量表达通过p53及p21通路促进HSCs凋亡. 另外, IL-22上调HSCs的细胞因子抑制受体3(suppressor of cytokine signaling 3, SOCS3)表达. 免疫组织化学染色证明了SOCS3与p53结合, 随后增加p53基因和蛋白的表达量, 因此来参与IL-22介导的HSCs凋亡过程[29].

3.3 对乙酰氨基酚和乙硫酰胺诱导的急性肝损伤

目前在全世界肝脏疾病中, 对乙酰氨基酚诱导型肝炎是除了病毒性肝炎外另一种引起肝中毒和肝损伤的主要原因. 近来研究[30]表明, IL-22对乙酰氨基酚诱导型肝炎具有保护作用, IL-22与改善肝脏的病理损伤、降低血清丙氨酸转氨酶活性、肝细胞对STAT3诱导基因的诱导作用有关, 并且有增加致命性中毒存活率的可能. STAT3通路可以为N-乙酰半胱氨酸不足的难治性肝炎患者提供良好的治疗前景[31].

3.4 脂肪性肝病

脂肪性肝病包括酒精性肝病和非酒精性肝病. 酒精性肝病病理过程由轻型的脂肪肝向重型的肝损伤发展发展, 包括酒精肝、肝硬化、肝癌, 在西方国家是肝硬化的主要发病原因[32]. 在酒精肝和高脂肪饮食(high fat diet, HFD)小鼠模型中, IL-22在肝脏组织中明显上调, 在两种动物模型中注射外源性IL-22均可减轻肝脏损害程度[33]. Ki等[33]证实, IL-22激活STAT3通路上调抗凋亡基因、抗氧化基因、下调脂肪生成基因, 从而对酒精性肝损伤发挥保肝作用. IL-22在体内外实验中可以促进肝脏重建和肝细胞再生[34]. 此外, IL-22有可能通过促进肝细胞存活和增殖来加强肝修复作用[35]. IL-22具有抗菌作用及促进肝组织修复, 因此联合应用IL-22可以减少药物和防止肝组织修复延迟[36,37].

3.5 肝局部缺血再灌注损伤和肝移植

肝局部缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury, I/RI)是失血性休克、肝切除术、肝移植的主要并发症[38]. Chestovich等[39]的研究中表明, 在小鼠血流再灌注模型中IL-22 mRNA和IL-22R1 mRNA分别在24 h和6 h显著升高, 并在I/RI中发挥保肝作用. 将重组IL-22注射入野生型(WT)小鼠体内, 能明显降低血清中的天冬氨酸转移酶, 减轻IR损伤引起的主要组织学改变, 减少白细胞聚集, 连同减少IL-22R1表达和前炎症因子. IL-22抗体对I/RI本身没有太大影响, 但可以增加肝内IL-22R1的转录. 由IL-22调节STAT3活化发挥保肝作用[40]. 运用IL-22治疗将有可能是一种新的治疗肝移植患者肝脏缺血再灌注损伤的方法[41].

4 IL-22的治疗前景和展望

目前越来越多的实验研究证明, IL-22通过促进肝细胞再生、肝星状细胞衰老来起着保肝作用. 然而, 在病毒性肝炎中, IL-22介导炎症细胞加重肝损伤[42]. 在原发性肝癌中, IL-22起着抑制肿瘤细胞凋亡, 促进其增长、转移的作用[43]. 在肝脏疾病的发生发展中, IL-22具有双面作用, 因此可选择性的对各种肝脏疾病进行干预, 改善其愈后[44]; 其次, IL-22介导的JAK-STAT3通路是IL-22在肝脏中发挥作用的主要通路, 以STAT3作为靶点治疗将开拓新的治疗渠道. 此外, IL-22通过STAT3改变靶细胞胞核内基因活性, 从而影响细胞转录[45]. 故而, 针对不同人群基因多态性[46], 可从基因层面上探讨人群基因疾病易感性, 对人群中肝硬化疾病发生发展以及转归进行初步评估, 并对疾病的预防具有重大意义.

5 结论

作为近几年的研究热点, IL-22的生物学特性及其作用机制逐渐被揭示. IL-22在自身免疫中发挥着重要作用, 深入研究IL-22将对各类肝损伤疾病有新的认识. IL-22在肝损伤疾病中主要通过STAT3信号通路发挥其生物学作用, 但在各类肝损伤疾病中IL-22生物学作用并不一致[47], 仅仅研究STAT3通路是远不足以证明这一现象. 有研究报道, IL-22在其他器官组织中激活其他通路, 例如ERK[48]、MAP3K8[49]等. 因此, 深入研究IL-22在肝损伤疾病中调控通路间的交互作用[50], 将有利于进一步了解IL-22作用机制, 可为疾病的治疗开拓新的渠道. 此外, 如上所述, 针对不同人群基因多态性, 对疾病的预防具有重大意义.

评论
背景资料

白介素-22(interleukin-22, IL-22)是IL-10家族成员之一, 主要由Th22细胞分泌, 同时活化的Th17细胞、Th1细胞和NK细胞也可以分泌. 因此, IL-22被认为是研究Th22细胞的间接方式, 但两者并不是等价关系.

同行评议者

李华, 教授, 中山大学器官移植研究所, 中山大学附属第三医院肝脏移植中心

研发前沿

本文研究领域中主要是研究Th22细胞以及主要作用因子IL-22的生物学作用, 尤其是两者的作用通路、Th22细胞的激活路径以及其他微环境的变化. 但由于Th22细胞并不能直接分选出来, 只能间接通过IL-22来进行研究, 这是亟待解决的问题.

相关报道

Zhao等做了关于乙型肝炎患者体内IL-22一系列的基因差异性表达, 对人群基因进行流行病学分析. 符合本文新的研究方向观点.

创新盘点

本文主要总结了IL-22的作用通路, 即STAT3的激活过程. 更方便理解微观的分子生物学过程. 并总结了IL-22在其中起保肝作用的几类肝损伤疾病. 并提出了新的靶向治疗前景、通路之间交互作用以及人群基因研究方向.

应用要点

针对IL-22对肝脏疾病作用方向并不一致, 本文通过总结IL-22通过激活信号传导与转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3, STAT3)起护肝作用的肝损伤疾病, 对临床阻断或激活STAT3通路的靶向选药指导具有一定的意义. 对未来靶向药物的研发也具有一定的意义.

名词解释

JAK-STAT信号通路: 使得细胞外的化学信号跨越细胞膜并将信息传送到细胞核内DNA上的基因启动子上, 最终引起细胞中DNA转录与活性水平发生改变. JAK-STAT系统是除了第二信使系统外最重要的信号途径. 由3个主要部分组成: (1)受体; (2)JAK激酶与; (3)STAT.

同行评价

本文就IL-22在肝脏损伤疾病中的作用做了综述, 文章内容全面, 有一定参考意义.

编辑: 郭鹏 电编: 闫晋利

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