基础研究 Open Access
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世界华人消化杂志. 2015-05-18; 23(14): 2208-2214
在线出版日期: 2015-05-18. doi: 10.11569/wcjd.v23.i14.2208
联合多种高通量表达谱数据库挖掘胃癌S100基因的差异表达
刘骥, 李雪, 李纪鹏, 王为忠
刘骥, 李雪, 中国人民解放军空军杭州航空医学鉴定训练中心 浙江省杭州市 310013
李纪鹏, 王为忠, 中国人民解放军第四军医大学西京消化病医院消化三科 陕西省西安市 710032
刘骥, 主治医师, 医学博士, 主要从事胃癌的基础研究.
作者贡献分布: 此课题由刘骥与王为忠设计; 刘骥与李纪鹏负责数据挖掘与生物信息学分析; 刘骥与李雪负责统计学分析; 刘骥、李雪、李纪鹏及王为忠参与论文写作.
通讯作者: 刘骥, 主治医师, 310013, 浙江省杭州市西湖区杨公堤15号, 中国人民解放军空军杭州航空医学鉴定训练中心. ljlonging@foxmail.com
电话: 0571-87349040
收稿日期: 2015-02-25
修回日期: 2015-03-30
接受日期: 2015-04-01
在线出版日期: 2015-05-18

目的: 探讨利用生物信息学方法筛选胃癌组织与正常胃组织差异表达基因的可行性及具体方法, 寻找胃癌相关S100基因.

方法: 联合SAGE分析、虚拟电子杂交和虚拟微阵列, 挖掘癌基因组解剖计划和基因表达综合数据库资源中关于胃癌和正常胃组织差异表达S100基因.

结果: 5个S100基因在胃癌组织中上调表达, 包括S100A2、S100A3、S100A4、S100A7和S100A10. S100A3是新的胃癌过表达基因.

结论: 首次探讨性利用生物信息学方法系统分析胃癌S100基因表达. 多个S100家族成员在胃癌中上调表达. 联合多数据库挖掘肿瘤相关基因是一个可靠的方法, 给进一步生物学实验以大量的提示.

关键词: 胃癌; S100; 生物信息学; 基因表达系列分析; 表达系列标签; 微阵列; 基因表达综合数据库; 癌症基因组解剖计划

核心提示: 本课题联合SAGE分析、虚拟电子杂交和虚拟微阵列分析,系统分析了S100基因家族在胃癌组织中的表达情况, 挖掘了5个S100基因在3个in silico分析方法中均显示在胃癌组织中上调表达, 分别是S100A2、S100A3、S100A4、S100A7和S100A10. 在这5个S100基因中, 只有S100A3第1次报道是胃癌相关基因, 相对正常胃组织, S100A3在胃癌中上调表达.
引文著录: 刘骥, 李雪, 李纪鹏, 王为忠. 联合多种高通量表达谱数据库挖掘胃癌S100基因的差异表达. 世界华人消化杂志 2015; 23(14): 2208-2214
In silico analysis of S100 gene expression in gastric cancer
Ji Liu, Xue Li, Ji-Peng Li, Wei-Zhong Wang
Ji Liu, Xue Li, Hangzhou Medical Identification and Training Centre of Air Force, Hangzhou 310013, Zhejiang Province, China
Ji-Peng Li, Wei-Zhong Wang, Department of Gastroenterology III, Xijing Hospital of the Fourth Military Medical University, Xi'an 710032, Shaanxi Province, China
Correspondence to: Ji Liu, Attending Physician, Hangzhou Medical Identification and Training Centre of Air Force, 15 Yanggongdi, Xihu District, Hangzhou 310013, Zhejiang Province, China. ljlonging@foxmail.com
Received: February 25, 2015
Revised: March 30, 2015
Accepted: April 1, 2015
Published online: May 18, 2015

AIM: To explore the feasibility and strategy of in silico identification of human gastric cancer-related S100 genes.

METHODS: By combining series analysis of gene expression, virtual Northern blot and microarray data, the expression levels of S100 family members in normal and malignant stomach tissues were systematically investigated through CGAP and GEO.

RESULTS: At least 5 S100 genes were found to be upregulated in gastric cancer by in silico analysis. Among them, four genes, including S100A2, S100A4, S100A7 and S100A10, were reported to be overexpressed in gastric cancer.

CONCLUSION: To our knowledge this is the first report of systematic evaluation of S100 gene expression in gastric cancer by in silico analysis. The results indicated that overexpression of S100 gene family members is a characteristic of gastric cancer. Reasonable use of public databases by the internet-available tools is a simple, effective approach to identify cancer-related genes, and might provide useful clues to further investigation although the results require experimental validation.

Key Words: Gastric cancer; S100; Bioinformatics; Serial analysis of gene expression; Expressed sequence tag; Microarray; Gene Expression Omnibus; Cancer Genome Anatomy Project
0 引言

基因表达高通量研究技术及生物信息学的发展, 有力地推动了肿瘤相关基因的研究. 互联网公共生物信息学数据库为研究提供了平台, 其庞大的核酸与蛋白质数据资源和成熟的数据库搜索工具为研究者提供了材料和方法. 本研究利用生物信息学方法, 挖掘癌基因组解剖计划(Cancer Genome Anatomy Project, CGAP)和基因表达综合数据库(Gene Expression Omnibus, GEO)生物信息数据, 系统分析22个S100家族成员在胃癌与正常胃组织的基因表达情况, 探讨利用生物信息学方法筛选胃癌与正常胃组织间的差异表达基因信息的可行性及具体方法.

1 材料和方法
1.1 材料

基因表达综合数据库(GEO, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/geo/): SAGE数据、微阵列数据; 癌基因组解剖计划(CGAP, http://cgap.nci.nih.gov/): SAGE数据、EST数据、基因发现工具(Gene Finder, http://cgap.nci.nih.gov/Genes/GeneFinder)、虚拟电子杂交(virtual Northern blot); 基因表达系列分析数据库(SAGE, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SAGE/); UniGene数据库(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/UniGene/).

1.2 方法

1.2.1 SAGE分析: SAGE标签的重复次数代表该转录体的表达水平, 结合生物信息学方法可以确定表达的基因种类和基因的表达丰度. 对SAGE数据的分析主要包括从原始的序列中得到标签列表, 比较来胃癌组织和与正常胃组织的标签及其出现频率. 截止2014-01, 收集于GEO网站的所有、可得的、关于胃癌和正常胃组织的SAGE数据用以挖掘和分析S100基因表达水平. 获得GEO系列GSE545和GES14(分别由两个不同的实验室提供), 下载2个正常胃组织SAGE数据和8个胃癌SAGE数据(表1). 通过SAGEmap两个锚定酶(NLAⅢ和Sau3A)定位UniGene簇(UniGene cluster), 可以抽取、获得可靠的UniGene簇对应的20个S100基因标签(表2). 利用获得的S100基因标签, 对已下载SAGE数据进行综合分析, 从而确定各个S100基因在正常胃组织和胃癌的丰度值. 相对正常胃组织, 在胃癌中基因差异表达大于3倍视为阳性结果.

表1 系列GSE545和GES14中关于胃癌和正常胃组织的样本GSM.
GSMDelineation
GSM9103SAGE_Hiroshima_GC_P208T
GSM8505SAGE_Hiroshima_GC_W246T
GSM8867SAGE_Hiroshima_GC_W226T
GSM9104SAGE_Hiroshima_GC_P208L
GSM7800SAGE_Hiroshima_GC_S219T
GSM2385SAGE_gastric_cancer-G189
GSM14760SAGE_Stomach_cancer_B_X43
GSM757SAGE_gastric_cancer-G234
GSM784SAGE_normal_gastric_body_epithelial
GSM14780SAGE_Stomach_normal_B_antrum
GSM: 数据集编号.
表2 S100基因对应的SAGE标签和Unigene簇号.
基因基因数据库簇号SAGE标签
S100A2516484GATCTCTTGG
S100A3433168TCTCCCACAC
S100A481256ATGTGTAACG
S100A6275243CCCCCTGGAT
S100A7112408GAGCAGCGCC
S100A8416073TACCTGCAGA
S100A9112405GTGGCCACGG
S100A10143873AGCAGATCAG
S100A1219413GATTTTTAAA
S100A16515714AGCAGGAGCA

1.2.2 虚拟电子杂交: MonochromaticSAGE/eDNAVirtualNorthern是CGAP中虚拟电子数据Northern杂交工具. 通过Gene Finder, 查询S100基因, 获得基因信息(Gene Info), 再进行虚拟电子杂交, 可以分析该基因在EST数据库与SAGE数据库中癌组织与正常组织中的差异, 表3以S100A2为例列出虚拟电子杂交结果. 设定S100基因在胃癌EST数据库与胃癌SAGE数据库中表达丰度均大于其在正常胃组织EST和SAGE数据库3倍为阳性结果.

表3 S100A2在部分组织和对应癌组织中的EST和SAGE数据库中丰度值.
人体组织EST数据
SAGE数据
正常组织癌组织P值正常组织癌组织P值
全部组织58/336354483/25200940.0010298/7214558526873/81510018nan
结肠0/269583/1537880.3711/9808957/6435860.005
肝0/992750/107967-0/66308505/2149870.000
皮肤4/742616/1255910.4536154/2690584725297/34522313nan
胃0/270053/666790.2810/12476763/4487160.000

1.2.3 虚拟微阵列分析: 通过GEO检索获得5个关于胃癌和胃正常组织的微阵列数据集(表4), 选择并下载包含胃癌和正常胃组织样本含量较大的3个数据集: GSE2669、GSE2701和GSE3438. 利用获得的S100基因标签, 对3个数据集进行分析, 从而确定各个S100基因在正常胃组织和胃癌的丰度值. S100基因在3个数据集中两个显示高表达的视为阳性结果.

表4 关于胃癌和正常胃组织微阵列数据5个系列GSE.
数据集例数(n)
微阵列杂交点
正常组织癌组织
GSE2637355cDNA13K/17K
GSE2685822Oligo-nucleotide-7.2K
GSE26691064cDNA-7.4K
GSE27012290cDNA44K
GSE34385050cDNA14K

统计学处理 对于连续变量, 数据均用mean±SD表示. S100基因在胃癌和正常胃组织表达水平的微阵列数据差异采用T检验. 所有数据统计分析应用SPSS11.0软件(美国芝加哥), P<0.05为差异有统计学意义.

2 结果
2.1 SAGE分析结果

通过分析20个S100基因在GEO系列GSE545和系列GES14包含的2个正常胃组织SAGE数据和8个胃癌SAGE数据的表达水平, 发现了10个S100基因在胃癌的表达水平差异表达达到3倍, 相对于正常胃组织(表5). 在这10个S100基因中只有S100A6和S100A10在正常胃组织中也有表达, 而二者在胃癌中的表达丰值属于最高, 分别为865.9 tpm和1890.5 tpm. 其他8个S100基因, S100A2、S100A3、S100A4、S100A7、S100A8、S100A9、S100A12和S100A16, 平均表达丰度值的范围是2.8-637.0 tmp, 他们在胃癌组织中均无表达. S100A11、S100A14和S1009在胃癌和正常胃组织中的表达水平差异无统计学意义.

表5 SAGE 分析S100基因在胃癌和正常胃组织中的表达水平.
基因基因数据库簇号SAGE标签正常组织(tpm1)癌组织(tpm1)
S100A2516484GATCTCTTGG0.098.1
S100A3433168TCTCCCACAC0.02.8
S100A481256ATGTGTAACG0.0207.8
S100A6275243CCCCCTGGAT245.9865.9
S100A7112408GAGCAGCGCC0.0143.8
S100A8416073TACCTGCAGA0.0549.2
S100A9112405GTGGCCACGG0.0637.0
S100A10143873AGCAGATCAG263.61890.5
S100A1219413GATTTTTAAA0.013.9
S100A16515714AGCAGGAGCA0.0130.6
仅列出了表达差异有意义的S100基因.
1tags per million.
2.2 虚拟电子杂交分析结果

通过在线虚拟电子杂交, 相对正常胃组织, 发现6个S100基因在胃癌中上调表达(表6). 在SAGE数据分析中阳性结果的S100A6、S100A8和S100A16, 通过电子虚拟杂交显示, 他们在胃癌和正常胃组织EST数据分析中则没有统计学意义. 在SAGE数据分析中在胃癌和正常胃组织中没有差异表达的S10013, 却在胃癌和正常胃组织EST数据分析中显示了高表达. S100A3和S100A12则没有在虚拟电子杂交中显示阳性结果.

表6 虚拟电子杂交分析S100基因在胃癌和正常胃组织中的表达水平.
基因EST标签(tpm1)
SAGE标签(tpm1)
正常组织癌组织正常组织癌组织
S100A20.025.90.0200.5
S100A30.00.00.00.0
S100A452.3293.70.0168.4
S100A70.00.00.0304.8
S100A90.08.60.01339.4
S100A100.0181.4272.31483.7
S100A120.00.00.00.0
S100A130.043.20.00.0
仅列出了表达差异有意义的S100基因.
1tags per million.
2.3 虚拟微阵列分析结果

虚拟微阵列分析用以进一步验证在胃癌中上调表达的S100基因. 在GEO系列GSE2669、GSE2701和GSE3438分别显示有8、11、7个S100基因表达水平(表7). S100A2和S100A10基因水平在3个GEO系列中均显示在胃癌组织中上调表达. S100A3则在GEO系列GSE2669和GSE2701中显示在胃癌组织中上调表达, 而在GSE3438中无表达. S100A4、S100A6和S100A7仅仅在一个GEO系列中上调表达, 而不表达于其他两个系列. S100A8和S100A9在系列GSE2701中胃癌和正常胃组织之间差异表达无统计学意义. 有意思的是, S100A12在系列GSE2701中胃癌和正常胃组织之间的差异表达则与SAGE数据分析结果相反.

表7 虚拟微阵列分析S100基因在胃癌和正常胃组织中的表达水平.
基因GSE3438
GSE2669
GSE2701
正常组织1癌组织1P值正常组织1癌组织1P值正常组织1癌组织1P值
S100A2-0.220.000.001.031.350.01-0.95-0.360.00
S100A3---0.841.550.03-0.140.050.03
S100A4-0.230.300.00------
S100A6-0.430.270.00------
S100A7-------1.00-0.350.00
S100A8---0.320.690.010.660.700.81
S100A9---1.253.480.000.420.790.13
S100A10-0.500.420.000.461.360.000.191.220.00
S100A12------0.500.210.01
仅列出了表达差异有意义的S100基因.
1微阵列数据; -: 数据集中不存在.
2.4 综合分析结果

综合3个生物信息学方法(in silico)分析得出的关于S100基因在胃癌和胃正常组织中的表达情况. 挖掘了5个S100基因在3个in silico分析方法中均显示在胃癌组织中上调表达, 分别是S100A2、S100A3、S100A4、S100A7和S100A10. 在这5个S100基因中, 只有S100A3第1次报道是胃癌相关基因, 相对正常胃组织, S100A3在胃癌中上调表达. 下一步采用生物学实验方法在胃癌标本和胃癌细胞系中进一步验证S100A3的表达水平及基因功能研究.

3 讨论

大规模基因表达分析已经渐渐成为筛选肿瘤相关基因的重要工具[1]. 两类重要的生物学实验方法是: (1)以DNA测序为基础的基因表达系列分析(SAGE)和表达系列标签(EST); (2)以斑点杂交为基础的微阵列分析. 来源于这些方法的大量生物信息数据收集和注解在多种高度组织的网络数据库内[2,3]. CGAP和GEO是其中最重要的两个网络数据库[4-8]. 利用生物信息学方法, 挖掘CGAP和GEO的生物信息资料数据, 研究者已经发现并鉴定了多个肿瘤相关基因或新的癌基因[9-14].

S100蛋白家族是一个具有EF螺旋结构、钙结合蛋白家族, 至少有22个家族成员[15]. 17个S100家族成员基因定位均位于稳定性差、易在肿瘤发生中出现染色体重排的1号染色体长臂2区1带(1q21). 既往的研究[16,17]已经证实了一些S100家族成员在胃癌组织中有差异表达, 包括S100A2、S100A4、S100A7和S100A10. 因此, 很有必要系统的分析和验证S100其他家族成员在胃癌和胃正常组织中的表达情况.

本课题联合SAGE分析、虚拟电子杂交和虚拟微阵列分析, 系统分析了S100基因家族在胃癌组织中的表达情况. 有研究报道, 当序列相似性超过75%, 微阵列数据分析常常发生交叉杂交错误. 然而, S100家族的mRNA的序列相似性处于4%-75%, 因此我们采用的三个虚拟微阵列数据分析S100基因表达情况发生交叉杂交的可能性非常小. 而且, SAGE分析和虚拟电子杂交分析都是以DNA测序为基础的, 因此在挖掘基因谱方面是可靠的. 联合多种数据库和多种分析方法, 发生假阳性结果或差错的可能性就相对大大减少了. 经过综合分析, 5个S100基因被证实在胃癌中上调表达, 其中4个基因以前有类似报道. 这说明了我们所采用的生物信息学方法挖掘肿瘤相关基因是可靠的、可行的.

近年来, 许多S100家族成员在多种恶性肿瘤中有着不同的差异表达. 虽然S100在肿瘤的具体机制和差异表达的功能变化仍然有待进一步研究, 但不外乎与其复杂的细胞内外作用的平衡点被打破有关. 有研究[18]报道, S100A2上调表达于非小细胞肺癌、食道鳞状细胞癌、喉鳞状细胞癌、卵巢乳头癌以及胃癌. S100A4基因和蛋白在肺癌、食管癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、甲状腺癌、肺癌和胃癌等多种肿瘤细胞中高度表达[19-24]. 在所有恶性肿瘤中过表达的S100A4都涉及肿瘤的转移以及低生存率[25]. 在胃癌中高表达的S100A4与淋巴结的转移、腹膜扩散和组织病理类型密切相关, 其高表达的机制可能为S100A4增强子区发生超甲基化. S100A7在乳腺导管上皮癌的原位癌中高表达, 但在正常乳腺导管上皮及其侵袭性癌中则低表达或检测不到, 其表达水平与预后和患者生存率密切相关[26]. S100A7的高表达与乳腺癌的血管发生也密切相关[27]. 在乳腺癌的早期发展中S100A7通过调节免疫反应能够作为一个预警分子[28,29]. 最近有证据显示, S100A7与BRCA1和Jab1的关联性对成瘤起到很大的推动作用, BRCA1能够在转录水平调节下游靶基因S100A7, BRCA1能够在功能上抑制其表达, 因此BRCA1的缺失会导致S100A7的上调表达[30,31]. 有人通过微阵列技术证实了S100A10在鳞状非小细胞肺癌和食道鳞状细胞癌中有上调表达. 上述这4个S100基因, S100A2、S100A4、S100A7和S100A10都在胃癌中上调表达[20,21].

S100基因在一些其他肿瘤中也有下调表达. S100A6在前列腺癌中下调表达可能与S100A6超甲基化有关. 在恶性黑色素瘤、前列腺癌、肺癌、口腔癌和乳腺癌等许多肿瘤中, S100A2在许多肿瘤中显示下调表达, 故被称为抑癌基因. S100A2与p53相互作用, 提高其转录活性, 影响细胞周期. 这些都说明S100家族在不同肿瘤的发生和发展中可能起着不同的作用.

我们后续研究将通过生物学实验方法验证和分析胃癌中差异表达的S100基因及其功能, 为阐明S100和胃癌的相关性提供重要理论依据.

评论
背景资料

伴随人类基因组计划的完成, 生物信息学技术、计算机技术的进步, 在线的、免费的基因数据库的日益剧增, 为研究者进行鉴定和发现疾病中关键基因或有表达差异的基因, 提供了很好的界面和挖掘工具, 有力地推动了肿瘤相关基因的研究.

同行评议者

潘阳林, 副主任医师, 副教授, 中国人民解放军第四军医大学西京医院消化病医院消化六科

研发前沿

既往的研究已经证实了一些S100家族成员在胃癌组织中有差异表达, 包括S100A2、S100A4、S100A7和S100A10. 因此, 很有必要系统的分析和验证S100其他家族成员在胃癌和胃正常组织中的表达情况. 为 "硅片实验"的数据库挖掘法筛选肿瘤相关基因提供方法学的探讨, 也为阐明S100和胃癌的相关性提供重要理论依据.

相关报道

利用生物信息学方法, 挖掘癌基因组解剖计划(Cancer Genome Anatomy Project, CGAP)和基因表达综合数据库(Gene Expression Omnibus, GEO)的生物信息资料数据, 研究者已经发现并鉴定了多个肿瘤相关基因或新的癌基因.

创新盘点

联合利用多种高通量表达谱数据库资源筛选分析胃癌与正常胃组织间的S100基因表达情况, 探讨利用生物信息学方法筛选胃癌与正常胃组织间的差异表达基因信息的可行性及具体方法, 寻找胃癌发生发展相关S100基因.

应用要点

首次探讨性利用生物信息学方法系统分析胃癌S100基因表达. 多个S100家族成员在胃癌中上调表达. EST和SAGE数据库不是没有局限性, 联合多数据库挖掘肿瘤相关基因是一个可靠的方法, 通过这些数据库挖掘得到的差异基因都需要经过活体组织或体外细胞系模型的验证.

名词解释

表达谱数据库: 把高通量技术得到的组织和细胞表达谱数据加工、存储, 形成利于电子传播和使用的一类生物信息数据库. 癌基因组解剖计划(CGAP)和基因表达综合数据库(GEO)是其中最重要的两个网络数据库. 表达谱数据库从技术原理上划分为三类, 即: 表达序列标签(EST)文库、基因表达系列分析(SAGE)文库和cDNA微阵列数据库.

同行评价

本课题组合利用多种生物信息学工具, 探讨了S100基因家族的表达变化, 发现5个基因上调, S100A3是一个新的高表达分子. 这一研究有别于传统的生物学实验, 是在已有数据的基础上做出的新发现. 课题设计新颖, 方法恰当, 结果丰富, 结论可靠, 对胃癌分子机制的研究有一定的借鉴价值.

编辑: 郭鹏 电编: 闫晋利

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