文献综述 Open Access
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世界华人消化杂志. 2014-03-18; 22(8): 1081-1086
在线出版日期: 2014-03-18. doi: 10.11569/wcjd.v22.i8.1081
O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶在结直肠癌中的研究进展
王柏清, 孙光斌, 娄文辉, 南寿山, 张宝芹
王柏清, 孙光斌, 娄文辉, 南寿山, 张宝芹, 天津市第五中心医院消化科 天津市 300450
王柏清, 硕士, 主要从事消化系肿瘤发病机制的研究.
作者贡献分布: 此课题由王柏清与孙光斌设计; 研究过程由王柏清、娄文辉、南寿山及张宝芹完成; 数据分析由王柏清完成; 本论文写作由王柏清与孙光斌完成.
通讯作者: 孙光斌, 主任医师, 300450, 天津市塘沽区浙江路41号, 天津市第五中心医院消化科. sun19660901@sina.com
电话: 022-65665412
收稿日期: 2013-12-19
修回日期: 2014-01-14
接受日期: 2014-01-18
在线出版日期: 2014-03-18

结直肠癌(colorectal cancer, CRC)位居恶性肿瘤的第4位, 严重威胁着人类的健康. 随着人们生活方式及饮食结构的改变, CRC的发生率呈逐年上升的趋势. CRC的发生机制包括: 抑癌基因的失活、癌基因的激活及DNA修复机制的异常过度表达. O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT)是一种DNA修复酶, 他能通过去除鸟嘌呤O6位烷基基团来防止细胞DNA发生突变, 并可以修复损伤的DNA. 研究发现, 该基因的甲基化与CRC的发生密切相关, 近年来已成为研究的新热点.

关键词: O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶; 结直肠癌; 甲基化

核心提示: O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT)基因与结直肠癌的发生密切相关, MGMT基因的甲基化引起一系列后续变化, 在肿瘤进展过程中起重要作用. 探索MGMT基因与结直肠癌的发生、发展的关系, 对于肿瘤的早期诊断、评估肿瘤的危险性、改进化疗方案等方面均具有重要的意义.


引文著录: 王柏清, 孙光斌, 娄文辉, 南寿山, 张宝芹. O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶在结直肠癌中的研究进展. 世界华人消化杂志 2014; 22(8): 1081-1086
Role of O6-methylguanine-DNA methyltransferase in pathogenesis of colorectal cancer
Bai-Qing Wang, Guang-Bin Sun, Wen-Hui Lou, Shou-Shan Nan, Bao-Qin Zhang
Bai-Qing Wang, Guang-Bin Sun, Wen-Hui Lou, Shou-Shan Nan, Bao-Qin Zhang, the Fifth Central Hospital of Tianjin, Tianjin 300450, China
Correspondence to: Guang-Bin Sun, Chief Physician, Department of Gastroenterology, the Fifth Central Hospital of Tianjin, 41 Zhejiang Street, Tanggu District, Tianjin 300450, China. sun19660901@sina.com
Received: December 19, 2013
Revised: January 14, 2014
Accepted: January 18, 2014
Published online: March 18, 2014

As the fourth most common malignancy, colorectal cancer poses a serious threat to human health. With the changes in lifestyle and diet, the incidence of colorectal cancer is increasing year by year. Inactivation of tumor suppressor genes, activation of oncogenes and abnormal overexpression of DNA repair genes have been known to be responsible for the pathogenesis of colorectal cancer. O6-methylguanine DNA methyltransferase (MGMT) is a DNA repair enzyme that can remove the adducts on DNA and repair the DNA damage. Studies have found that methylation of the MGMT gene is closely related to the occurrence of colorectal cancer.

Key Words: O6-methylguanine-DNA methyltransferase; Colorectal cancer; Methylation


0 引言

结直肠癌(colorectal cancer, CRC)是常见的消化系恶性肿瘤, 严重威胁着人类的健康. 随着生活方式及饮食结构的改变, 结直肠癌的发生呈上升的趋势[1-3]. O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT)是一种可以通过去除鸟嘌呤O6位烷基基团来防止细胞DNA发生突变的一种DNA修复酶. 由于结肠黏膜直接暴露于环境致癌物下, 因此具有一套有效的DNA修复系统对于防止DNA突变是非常重要的[4-7]. 本文就MGMT在结直肠癌中的最新研究进展做一综述.

1 MGMT的基本特点及作用机制

MGMT是含有207个氨基酸的含磷蛋白, 分子量为21700(22 kDa), 基因全长约170 kb, 是一种高效的DNA直接修复酶. 该基因位于第10号染色体(10q26)上, 由5个外显子、4个内含子组成, 其中第1个外显子是启动子区, 不翻译, 主要作用是参与基因的表达调控. 在该区3端存在一个59 bp增强子序列, 他可强烈影响到MGMT基因, 提高转录水平[8-11]. MGMT的cDNA序列全长769 bp, 活性位点位于145位半胱氨酸残基上, 含一个621 bp的开放阅读框, 可编码207个氨基酸.

烷化剂是一种常见的致癌物质, 可形成O6-甲基鸟嘌呤, O6-甲基鸟嘌呤在复制的过程中, 与胸腺嘧啶(thymine, T)配对, 导致G:C转换为A:T. O6-鸟嘌呤加合物可与相对的胞嘧啶残基交联导致DNA复制封闭, 从而引起基因突变, 这是肿瘤发生的一个重要步骤. MGMT是一种重要的DNA修复酶, 可将O6-鸟嘌呤加合物从DNA上移除, 把O6-甲基鸟嘌呤的烷基基团转移到自身半胱氨酸残基上, 从而防止基因甲基化导致G:C→A:T的基因突变, 在DNA损伤发生前, 在没有其他蛋白或辅助因子参与下对DNA损伤进行修复[12,13].

2 MGMT在组织中的表达及影响因素

MGMT主要分布于细胞浆中, 当发生DNA损伤时细胞核中水平会明显升高, 在不同细胞、组织中表达差别较大. 已有实验提示在正常组织中, 肝脏、淋巴结中MGMT基因表达较强, 肺、神经组织中表达较弱. 而在肿瘤组织中, 乳腺癌、胃癌、肺癌组织中MGMT基因表达较强, 食管癌、结直肠癌中表达较弱[14-18].

一些物质也会影响MGMT基因的表达. Vielhauer[19]认为锌可影响MGMT酶的活性, 通过MGMT转基因小鼠实验, 锌使MGMT酶的活性增加了8倍; 二乙基亚硝胺及乙基亚硝基脲同样可增加肝细胞MGMT酶的活性, 提高其基因转录水平, 增强其抗烷化剂损伤的作用[20,21].

3 MGMT甲基化和结直肠癌

已有实验证明MGMT可以保护机体免受通过甲基化DNA诱导结肠癌的N-亚硝基化合物的损害. MGMT的这种机制可以保护肿瘤细胞免受烷基化化疗药物的杀伤作用, 但一个MGMT分子只能参与一个酶反应, 因为其活性位点不能再生, MGMT完成酶反应后就要通过泛素化被降解. 鉴于这种自杀机制, 一个细胞修复异常聚合物的能力取决于现有的MGMT分子数和MGMT合成的速率[22,23]. 鉴于这种理论, 人们做出了很多努力试图寻找一种可以临床使用的MGMT抑制剂来消除其产生的化疗耐受. 但是, 目前发现的抑制剂在不同的临床试验中都没有表现出优越性.

已有研究提示结直肠癌的MGMT基因启动子区存在过甲基化, 导致其蛋白表达缺失, 不能及时修复DNA损伤, 这是结直肠癌的发生机制之一. MGMT丢失在结肠直肠瘤发生中的作用是复杂的, 现在对他的认识还有限. 在异常隐窝灶检测到了结肠癌发展中最早的前体损伤, 即MGMT甲基化, 表明MGMT甲基化是瘤生成途径中的早期事件. 这个发现表明MGMT甲基化在散发性结肠癌发生中扮演一种局部缺陷诱导角色, 这种局部缺陷的定义是分子异常的一个组织区域出现在癌之前且可以促使癌的发展[24-26]. 因此, 有人提出MGMT状态或许是散发性结肠癌早期检测和风险评估的有用标志物. 目前人们提出了散发性结肠癌中的两个通路: CpG岛甲基化表型(CpG island methylator phenotype, CIMP)通路和染色体不稳定(chromosomal instability, CI)通路. MGMT丢失和CpG甲基化之间的强相关性把MGMT和CIMP通路联系在一起, 而后者和BRAF-V600E突变和微卫星高度不稳定(microsatellite instability-high, MSI-H)有关[27-29].

MGMT甲基化在结直肠腺瘤或息肉中已被发现. 最近的一篇研究报道称在46.7%的增生性息肉, 60%的不伴有发育不良的平坦型锯齿状腺瘤和75%的伴有发育不良的平坦型锯齿状腺瘤中发生了MGMT甲基化[30]. Svrcek等[31]报道的MGMT缺失导致的局部缺陷与MSI-H的关联较与微卫星稳定(microsatellite stable, MSS)更紧密; 另一方面, MGMT缺失与K-rasp53突变基因G-A转换之间的关联性使MGMT和结肠直肠癌的CI通路联系在一起, 而后者表现为微卫星稳定或者低度不稳定(MSI-L)[32].

最近通过对776例结直肠癌研究发现, K-ras基因突变与MGMT基因和p16基因共同甲基化有关; K-ras突变且伴有甲基化的细胞更容易发展为息肉, 这与不同的MSI状态有关, 认为两个主要结肠直肠癌通路中存在所谓融合通路, 而MGMT位于这个通路的交叉点. 一些伴有发育不良的锯齿状息肉中存在p53基因突变(可能和MGMT甲基化有关), 为这种联系提供了一种证据[33]. 另一种可能在两种通路中起桥联作用的是绒毛状腺瘤, 一方面, 他可能是CI通路中一种晚期病变, 经常和K-ras突变联系在一起; 另一方面, 这种病变形态学和锯齿状息肉相似, 同时部分研究也提示K-ras突变可能和MGMT甲基化有关[25,34,35].

4 MGMT基因多态性与结直肠癌

MGMT的启动子区有97个CpG位点, 但这些位点中的甲基化不是均匀分布的. 为了寻找出可以预测基因沉默的特异性CpG位点, 进行了深入的研究. Everhard等[36]提示在6个独立的CpG位点(CpGs228、186、C95、C113、C135和C137)以及2个CpG区域(186到172和C93到C153), 甲基化和表达一致性至少在81.5%以上. 此外, 在结肠直肠癌和正常结肠黏膜细胞中发现MGMT甲基化和MGMT基因中第一个外显子中的C到T的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)(rs16906252)具有关联性[37,38]. Everhard等[36]研究发现在结肠癌细胞中MGMT丢失和K-ras基因中G到A突变有关联, 随后发现胃癌中也存在这种现象[22,39].

5 MGMT基因甲基化检测方法

MGMT基因中有一个含有启动子的CpG岛, 其表达受DNA甲基化的调控, DNA甲基化后可导致MGMT不表达. 目前对于哪种方法能够最可靠的评估MGMT甲基化水平还不明确. 甲基化特异性聚合酶链反应(methylation specific PCR, MSP)是目前广泛使用的方法, 他具有较高的特异性和灵敏度[22,40,41]. 但是, MSP的可信度取决于DNA的质量, 而通常在甲醛固定, 甲醛固定石蜡包埋(formalin fixation paraffin embedding, FFPE)的样本中不容易获得高质量的DNA. 另外, MSP不能够定量测定MGMT甲基化. 这些不足之处限制了其在临床中的使用. 焦磷酸测序、结合重亚硫酸盐的限制性内切酶法、甲基化荧光定量法、甲基化敏感的高分辨率融解分析和甲基化特异性的多重连接依赖的探针扩增是用来评估MGMT启动子甲基化的定量或者半定量方法[42-45].

6 MGMT和结肠直肠癌治疗

在对替莫唑胺治疗的胶质细胞瘤患者的研究发现启动子甲基化和MGMT表达缺失的患者对治疗较敏感, 有较高的存活率, 而MGMT的正常表达则意味着对治疗耐受和较差的存活率[46]. 正如前所讨论的那样, 这种效应可能是MGMT在肿瘤细胞中抵抗烷基化试剂的作用造成的. MGMT在结肠直肠癌中的表达意义这方面研究较少. 早期一项研究表明不伴有MGMT启动子甲基化的结直肠癌患者 接受化疗后复发率风险是不接受化疗患者的5.3倍[47]. 还不清楚导致这种现象的具体机制, 因为5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-FU)是一种抗代谢药, 不通过DNA烷基化起作用. 不管如何, 该发现表明伴有MGMT正常表达的结直肠癌患者不适合使用5-FU进行化疗. 考虑到MGMT缺失使肿瘤细胞对烷基化试剂敏感化, 最近的几项努力试图筛选这些药物的合适患者. 使用达卡巴嗪治疗常规疗法无效的转移性结直肠癌患者的临床试验中发现, 临床应答局限于MGMT甲基化的患者[48]. 在采用单一的替莫唑胺治疗的MGMT甲基化的转移性患者中发现了同样的结果[49]. 该结果为有效治疗MGMT缺失的结肠癌患者打开了新的途径.

7 结论

MGMT基因与结直肠癌的发生密切相关, MGMT基因的甲基化引起一系列后续变化, 在肿瘤进展过程中起重要作用. 目前, 虽然对MGMT基因结构、基因多态性有所了解, 但对其在肿瘤发生、发展中的表达调控机制以及如何与抑癌基因一起对肿瘤进行调控仍需深入的研究. 在肿瘤化疗方面, 如何达到肿瘤化疗的最佳效果, 也是肿瘤治疗的一个研究热点. 探索MGMT基因与结直肠癌的发生、发展的关系, 对于肿瘤的早期诊断、评估肿瘤的危险性、改进化疗方案等方面均具有重要的意义.

评论
背景资料

随着人们生活方式及饮食结构的改变, 结直肠癌的发生率呈逐年上升的趋势, 严重威胁着人类的健康. O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT)是一种DNA修复酶, 他能通过去除鸟嘌呤O6位烷基基团来防止细胞DNA发生突变, 并可以修复损伤的DNA. 研究发现, 该基因的甲基化与结直肠癌的发生密切相关, 近年来已成为研究的新热点.

同行评议者

白雪, 副主任医师, 中国人民解放军北京军区总医院普通外科

研发前沿

MGMT基因的甲基化在肿瘤发生、发展中有重要作用. 有关MGMT在肿瘤发生、发展中的表达调控机制仍在深入的研究. 在肿瘤化疗方面, 如何达到肿瘤化疗的最佳效果, 也是肿瘤治疗的一个研究热点. MGMT基因与结直肠癌关系的对肿瘤的早期诊断、评估肿瘤的危险性、改进化疗方案等方面均具有重要的意义.

相关报道

已有研究提示结直肠癌的MGMT基因启动子区存在过甲基化, 导致其蛋白表达缺失, 不能及时修复DNA损伤, 这是结直肠癌的发生机制之一. 最近对776例结直肠癌的研究发现, K-ras基因突变与MGMT基因和p16基因共同甲基化有关; K-ras突变且伴有甲基化的细胞更容易发展为息肉; 部分研究也提示K-ras突变可能和MGMT甲基化有关.

创新盘点

一些研究发现MGMT启动子区的甲基化情况与一些肿瘤如食管癌、胃癌、宫颈癌的发生、发展有关. 近年来有关MGMT与结直肠癌关系的研究也是目前的一个研究热点, 我们现将MGMT与结直肠癌的研究进展做一综述, 以提供一定的参考.

应用要点

探索MGMT基因与结直肠癌的发生、发展的关系以及MGMT在肿瘤发生、发展中的表达调控机制, 对于结直肠癌的早期诊断、评估肿瘤的危险性、改进化疗方案等方面均具有重要的意义.

同行评价

本文研究的内容重要, 具有一定新颖性, 具有一定指导意义.

编辑: 田滢 电编: 鲁亚静

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