修回日期: 2014-01-05
接受日期: 2014-01-10
在线出版日期: 2014-02-18
肝纤维化是指各种致病因子导致肝细胞炎症、坏死, 肝脏中胶原蛋白等细胞外基质(extracellular matrix)降解与沉积失衡, 进而导致肝脏内结缔组织异常增生的病理状态. 在肝纤维化的形成过程中, 肝星状细胞为主要效应细胞. 肝星状细胞的激活、分泌细胞外基质、过度的细胞外基质的沉积是形成肝纤维化的中心环节. Wnt/β-catenin通路参与器官纤维化的机制并没有被明确, 但已有文献报道Wnt信号通路参与到器官纤维化和肝纤维化的过程中. 国内外也均有研究证实Wnt/β-catenin通路与肝星状细胞的活化增殖、肝纤维化存在着一定的关系.
核心提示: 经典的Wnt/β-catenin通路与肝星状细胞的激活存在着一定的关联, 非经典Wnt通路亦参与到肝星状细胞的激活之中. Wnt通路与肝纤维化的形成存在着一定的联系. 且Wnt通路可与细胞内其他的信号通路存在着信号通讯. TGF-β与Wnt通路之间的信号通讯, 参与了肝纤维化的形成.
引文著录: 王心蕊, 鲁玉辉. Wnt/β-catenin通路与肝星状细胞的活化、增殖. 世界华人消化杂志 2014; 22(5): 609-614
Revised: January 5, 2014
Accepted: January 10, 2014
Published online: February 18, 2014
Liver fibrosis refers to a pathological state in which a variety of pathogenic factors lead to hepatocyte inflammation and necrosis, the imbalance between degradation and deposition of collagen and other extracellular matrix (ECM) molecules, and the abnormal proliferation of liver connective tissue. In the process of the formation of hepatic fibrosis, hepatic stellate cells are the major contributor. Activated hepatic stellate cells secrete extracellular matrix components, and excessive deposition of extracellular matrix is the central event in liver fibrosis. Currently, there have been many articles reporting that the Wnt/β-catenin signaling pathway is involved in organ fibrosis and liver fibrosis, but the underlying mechanism has not been clearly clarified. Some studies have also confirmed that there is a certain relationship between the Wnt/β-catenin pathway and activation of hepatic stellate cells in liver fibrosis.
- Citation: Wang XR, Lu YH. Role of Wnt/β-catenin pathway in activation and proliferation of hepatic stellate cells. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2014; 22(5): 609-614
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v22/i5/609.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v22.i5.609
肝纤维化是指各种致病因子导致肝细胞炎症、坏死, 肝脏中胶原蛋白等细胞外基质(extracellular matrix, ECM)降解与沉积失衡, 进而导致肝脏内结缔组织异常增生. 肝纤维化是慢性肝病以及各种损肝因素所致的肝脏损伤重要的病理特征. 目前普遍认为, 在肝纤维化的过程中, 肝星状细胞(hepatic stellate cells, HSCs)为主要效应细胞. HSCs的激活, 分泌细胞外基质, 过度的细胞外基质的沉积是形成肝纤维化的关键环节. 而活化的HSCs, 也将成为人们抗纤维化的主要治疗靶点[1]. 而新兴研究的Wnt/β-catenin通路, 在动物胚胎发育、器官形成、组织再生等生理过程中, 具有重要的作用, 激活的异常的Wnt/β-catenin通路也参与到癌症的形成、阿兹海默病、器官纤维化等过程中. 本文旨在从Wnt/β-catenin通路来浅述该通路、HSCs与肝纤维化之间的关系.
HSCs位于窦周Disse腔内, 正常情况下主要起着代谢和储存维生素A的作用, 能够合成与分泌少量的细胞外基质, 有一定的产生胶原酶的能力. 肝纤维化时, 静止状态的星状细胞活化. 而活性氧、脂质过氧化产物, 或者其他由邻近细胞如活化的Kupffer细胞、肝窦内皮细胞、损伤的肝细胞分泌的分子, 都有可能促进静止态的星状细胞活化[2]. 活化后的星状细胞存在着形态学上的改变, 包括分泌α平滑肌肌动蛋白(alpha smooth muscle actin, α-SMA)、细胞内储存维生素A的丢失、粗面内质网的增加[2,3]. 星状细胞的活化亦伴随一系列基因表达的改变, 包括活化的星状细胞细胞膜上增加了对旁分泌刺激产生应答的受体[4]; 以及一系列细胞内信号级联反应, 该细胞内信号级联反应有利于维持活化的细胞表型、控制纤维化的发生以及星状细胞增殖状态以及Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白的转录与翻译的增加[3].
肝纤维化是一种可逆的伤口愈合反应, 在各种慢性肝损伤中, 肝纤维化最具特色的特征是Ⅰ型胶原蛋白过多的沉积[2,3], 主要产自活化的HSCs. 细胞外基质的过度分泌与积累主要责之于活化的HSCs. HSCs激活后, 转变为类成肌纤维细胞, 具有了收缩能力、增殖、趋药性、纤维形成、基质减少和维生素A的丢失等特性[4]. 已有研究显示活化的HSCs在肝损伤后一段时间, 具有了纤维化形成和肝组织再生的能力, 且慢性肝损伤伴随着明显的基质减少, 而这些最终导致大量的胶原沉积[5]. 已研究的TGF-β/Smad通路、MAPK通路、PDGF、NF-κB这些信号通路, 在HSCs活化后, 主要控制纤维化反应的基因表达的诱导[3,6]. 与静止期HSC比较, 能观察到前胶原α1与α2、纤连蛋白等细胞外基质组成成分基因的表达[3]. HSCs亦对VEGF和血管生成素1作用的应答, 表现在增殖、ECM组成成分的沉积增加[7]. 另有文献报道, 阻止HSCs的活化或通过细胞凋亡、免疫清除、细胞表型逆转、细胞衰老等减少活化的HSCs, 都有利于肝纤维化的逆转[8]. 使用抗氧化剂和抗细胞凋亡的半胱天冬酶, 亦可增强大鼠肝纤维化的逆转[9]. 肝纤维化复原过程中HSCs的死亡通过凋亡和衰老两种方式已被证明, 其量化的贡献是未知的, 理论上来说, 活化的HSCs可能分化为另一种表型或恢复为静止态HSCs[10]. Ariane Mallat与Sophie Lotersztajn研究表示, 在肝纤维化复原过程中, 半数肌成纤维细胞并未凋亡, 而是下调了形成纤维化的基因, 获得一种类似于静止态HSCs的表型, 但与静止态HSCs的表型相比, 区别之处在于, 在与促进纤维化形成刺激物的反应应答中更迅速再活化为肌成纤维细胞以及更具有形成肝纤维化的能力[11].
Wnt蛋白是一类富含半胱氨酸的糖蛋白家族, 参与调控了器官发育, 细胞增殖和迁移, 细胞分化以及细胞极性的产生. Wnt蛋白与细胞膜上的卷曲样蛋白结合, 诱发一系列信号分子的表达与活化, 发挥其生物学效应. Wnt途径分为经典途径和非经典途径. 到目前为止, 至少有19种Wnt蛋白被人们鉴别. 一般说来, wnt1、wnt2、wnt3a、wnt8和wnt8a属于经典wnt信号途径蛋白, 而wnt4、wnt5a、wnt5b、wnt6、wnt7a和wnt11是非经典wnt信号蛋白[12]. 经典的wnt信号途径是指β-catenin介导的wnt/β-catenin信号通路, Wnt蛋白与细胞膜表面Frizzled和LRP家族受体结合, 将信号传给Dishevelled(Dsh), 活化的Dsh抑制Axin、APC、GSK-3β组成的复合物的活性, 使胞浆内β-catenin蛋白不能被磷酸化, 积累的β-catenin与转录因子TCF/LEF结合, 调节靶基因的表达. 在没有Wnt信号时, 胞浆内β-catenin被GSK-3β磷酸化, 后被泛素化, 最终被蛋白酶体降解. Wnt蛋白拮抗剂、核转录因子TCF的显性负性突变体等, 均可阻断Wnt信号通路[13].
已有大量文献报道, 活化的异常的Wnt/β-catenin通路参与到多种疾病中. 在神经系统中, Wnt信号通路可调节神经元形态发生和突触分化, 异常的Wnt信号通路涉及到多种神经系统疾病, 如慢性疼痛的发病机制[14]以及阿尔兹海默病[15], 在帕金森综合征中, 调节经典和非经典Wnt信号通路来改善细胞治疗颇具前景[16]. Wnt/β-catenin通路能维持干细胞的自我更新与分化的特性, 包括在细胞培养中使用Wnt蛋白或Wnt通路激动剂来维持干细胞的特性, 如在具有多向分化潜能的间充质干细胞和肿瘤干细胞中[17], Wnt信号通路在该两类细胞的自我更新与分化中起到重要作用; 在癌症中, 也能较频繁地观察到Wnt通路的活性与突变, 如APC基因的胚系突变导致的家族性腺瘤性息肉病[18], 且与Notch信号通路存在着信号通讯[19]. 另有文献报道, 在乙型肝炎诱导的肝细胞癌中, Wnt3结合于FZD7致肝细胞癌细胞中Wnt/β-catenin通路的活化, 说明在肝细胞癌形成过程中Wnt3可能起到一定作用[20]; 较近的研究亦发现Wnt通路与代谢类疾病[18]、心血管疾病如心肌梗死[21]、气道炎症性疾病[22]亦有关联.
Wnt/β-catenin通路亦参与到器官纤维化中. 虽然参与器官纤维化的机制并没有被明确, 但已有文献报道Wnt信号通路与器官纤维化的形成有一定关系. 有学者研究12例心脏同种异体移植失败并伴有心脏舒张期功能障碍的心外膜纤维化患者, 观察到细胞核内β-catenin的积累与TCF-4阳性, 显示了经典的Wnt/β-catenin通路与心外膜纤维化之间有关联[23]. 在特发性肺间质纤维化, β-catenin蛋白通过siRNA的沉默, 能够阻止TGF-β1处理过的纤维母细胞中α-SMA的表达, 进一步支持GSK-3α/β-catenin通路成为特发性肺间质纤维化发病机制的假设[24]. 有学者在观察特发性肺间质纤维化胶原沉积的动态过程中, 发现新的胶原纤维形成与弹性蛋白、Wnt-1诱导的信号通路蛋白1、Ⅳ型胶原蛋白的基因表达关联紧密[25]. 国内有学者报道, 体外培养正常皮肤的纤维母细胞, 在分化成为肌成纤维细胞的过程中, 使用实时定量聚合酶链反应、Western blot以及免疫组织化学等方法, 可以观察到Wnts mRNA和β-catenin蛋白在TGF-β1诱导的分化过程中出现上调情况, 表示β-catenin可能有参与到肌成纤维细胞的分化中并起到负调节作用[26]. 在使用经典Wnt通路下游抑制剂PKF118-310和ICG-001, 在皮肤纤维化的实验模型上具有抗纤维化作用[27]. 近几年已经有研究证明在纤维化疾病如系统性硬化中存在着异常的Wnt信号通路, 因此Dees等研究证实, 在系统性硬化中, 激活的经典的Wnt信号通路诱导了纤维母细胞的激活以及下一步的分化为肌成纤维细胞和过多的胶原分泌, 最终导致组织纤维化, 而基因的或药理的Wnt信号通路阻滞剂减轻了实验性纤维化[28]. 作为Wnt/β-catenin信号通路负性调节剂Dapper3, 有学者观察到在输尿管阻塞诱导的肾纤维化中, Dapper3基因的缺失增强了肾组织中肌成纤维细胞活性与细胞外基质的过度产生[29]. 亦有文献证明, Wnt信号通路活性的改变可能与骨骼肌纤维化的形成有关[30].
Wnt通路属于新兴研究的细胞通路. Wnt/β-catenin通路、HSCs的激活与肝纤维化的具体机制并不明确, 但国内外均有研究证实到Wnt/β-catenin通路与HSCs的活化、肝纤维化的形成存在着一定关系. Tsukamoto等[31]在研究中亦展示了TGF-α与Wnt, 作为抗脂肪生成的调节剂, 可减少过氧化物酶体增殖物激活受体-γ的活性并促进HSCs向肌成纤维细胞的转化. 在体外培养的HSCs中, 瘦素增加β-catenin蛋白数量, 且瘦素诱导的β-catenin通路减少了固醇调节原件结合蛋白-1c的表达和活性, 而该蛋白可阻止HSC的活化, 因此β-catenin参与到瘦素诱导的肝纤维化过程中[32]. β-catenin和TGF-β2为小分子RNA-200a的两类功能性下游靶蛋白, 而小分子RNA-200a可通过Wnt/β-catenin通路和依赖TGF-β的机制部分减轻肝纤维化[33]. Yanagida等[34]报道, HSCs通过丢失Sept4转化为促纤维化细胞, 部分原因, 是因为Dkk2与其同系物的表达减少直接导致经典Wnt通路途径的抑制解除, 而Sept4, 只在静止期HSCs细胞内表达, 在HSC转化为肌成纤维细胞后表达明显被下调. 在体外培养的HSC中, 加入Wnt3a通过减少肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRAIL)诱导的HSCs的凋亡, 明显促进了HSC的活化[35]. 腺病毒表达的小发夹RNA(shRNA)引起抑蛋白necdin, 一种黑色素瘤抗原家族蛋白的基因表达沉默, 可通过依赖过氧化物酶体增殖物激活受体-γ和抑制经典Wnt通路的方式, 将活化的HSCs逆转为静止态细胞[36]. 有学者使用大鼠实验性胆汁淤积性肝纤维化的HSC, 分离并体外培养后, 观察到HSC中存在着Wnt和Fz基因的诱导和表达, 而在活化的HSC的培养中使用Wnt蛋白的竞争性拮抗剂Dkk-1, 增加了HSC的凋亡, 说明Wnt拮抗剂可能成为治疗肝纤维化的一种手段[37]. Arellanes-Robledo等[38]在对离体的人HSCs进行体外培养后发现, 累积的β-catenin蛋白定位于细胞核上, 上调促进纤维化的基因的表达. 非经典Wnt通路也参与到肝纤维化过程中, 如Jiang等[39]研究证实明显上调的Wnt5a与Wnt5a受体Frizzled2的表达, 使得Wnt通路参与到静止状态的HSCs分化为肌成纤维细胞, 预示了Wnt信号通路在肝纤维化发展过程中起到重要作用. 亦有学者文献报道, 观察大鼠肝移植(整块肝移植和小肝移植作比较; 正常肝组织移植与40%脂肪样变性的脂肪肝移植作比较), 得出上调Wnt4信号通路可以直接导致HSC的活化和小肝综合征损伤[40]. Fizzled10和钙/钙调素依赖蛋白激酶2α(CAMK2A)的表达上调, 也说明了非经典通路Wnt/Ca2+在含有人端粒酶逆转录酶的HSCs (hTERT HSCs)中是活化的状态, 可能参与到HSC的活化与增殖[41]. Wnt5a可增加HSCs LX-2细胞系来源的细胞外基质和肝纤维化, 通过对静止期和活化的大鼠HSCs基因表达的分析, 可发现活化的HSCs Wnt5a mRNA水平上调[42].
而Wnt/β-catenin信号通路与肝纤维化也存在着一定关系. 国内已有学者使用带有商陆抗病毒蛋白(pokeweed antiviral protein, PAP)的质粒(plasmid pXF3H-PAP), 通过尾静脉注射对CCl4诱导的肝纤维化大鼠进行基因转染, 观察到商陆抗病毒蛋白可以通过下调Wnt/β-catenin信号通路来减轻肝纤维化的发生, 为肝纤维化的治疗提供了新的对策[43]. 已有学者在研究Wnt/β-catenin信号通路在参与肺纤维化、肝纤维化、皮肤纤维化和肾纤维化等组织纤维化的分子机制过程中, 与TGF-β信号通路、microRNAs之间存在着信号通讯[44]. 有实验研究检测到, 活化的星状细胞和发展期的纤维化与TGF-β1、TGF-β受体2、Smad3a、Smad3b、β-catenin等表达相关[45]. 有学者通过使用细胞移植, 展示了存在于肿瘤微环境的肿瘤MIM-R肝细胞, 与有活性的HSCs或由其衍生的肌成纤维细胞一起, 会诱导进展的恶性肿瘤发生, 且MIM-R肝细胞和肌成纤维细胞的共同移植, 伴随着Smad2/3和β-catenin的核定位出现明显的肿瘤形成, 通过MIM-R肝细胞的拮抗剂Smad7的累积对TGF信号通路进行基因干扰, 在与HSCs或肌成纤维细胞互相作用的过程中减弱了上皮去分化和肿瘤形成, 进一步分析显示肿瘤内受到干扰的Smad通路缺乏了β-catenin的积累, 该研究结果展示了TGF-β与β-catenin通路之间存在着细胞通讯[46]. 通过分析干扰素-α2b与TGF-β1对Wnt/β-catenin通路的影响、检测Smad蛋白水平、β-catenin/TCF4/Smads的互相作用以及HepG2/C3A和Huh7细胞系的增殖与凋亡, 发现干扰素-α2b和TGF-β1可通过减少β-catenin与Frizzled7受体蛋白结合, 减少β-catenin与TCF4的互相作用来减弱Wnt/β-catenin通路, 证明TGF-β1和干扰素-α2b为Wnt/β-catenin通路的有效调节物[47]. 国内李文庭等在研究肝纤维化分子机制中发现, 在肝纤维化的大鼠肝组织中, 明显可见β-catenin的表达; 活化的HSC-T6细胞株亦可见β-catenin蛋白的表达; β-catenin也参与到TGF-β1/Smad3通路致肝纤维化的过程中, 通过1ng/ml TGF-β1刺激2 h后, HSC表达β-catenin mRNA、Smad3 mRNA和α-SMA mRNA量最大, β-catenin mRNA表达与两者均具有明显的相关关系[48]. 国外已有文献报道TGF-β1可以通过β-catenin通路下调过氧化物酶体增殖物激活受体-γ的表达而达到增加体外培养的HSCs α1(1)胶原的水平[49]. 使用TGF-β/Smad通路和Wnt/β-catenin通路的抑制物组氨酸三聚体核苷酸结合蛋白1, 可升高Smad7的基因表达水平, 降低TGF-β1/Smad3和β-catenin/cyclin D1的基因表达水平, 阻止肝脏组织中α-SMA的表达[50].
Wnt/β-catenin通路、HSCs活化增殖与肝纤维化存在着一定关系. 通过Wnt/β-catenin通路活化HSCs参与肝纤维化的机制依然未能明确阐明, 有待进一步深入研究. 活化的HSCs内该通路的调控亦有希望成为抗肝纤维化治疗的一个重要靶点.
目前普遍认为, 在肝纤维化的过程中, 肝星状细胞(hepatic stellate cells, HSCs)为主要效应细胞. HSCs的激活, 分泌细胞外基质, 过度的细胞外基质的沉积是形成肝纤维化的关键环节. 而活化的HSCs, 也将成为人们抗纤维化的主要治疗靶点. 而HSCs的激活机制并未能清楚阐明, 本文从Wnt/β-catenin信号通路来浅述该通路与HSCs的激活、肝纤维化的形成之间的关联.
姚登福, 教授, 南通大学附属医院
HSCs可藉由不同的细胞通路活化, 如TGF-β/Smad通路、MAPK通路、PDGF、NF-κB这些信号通路. 新兴研究的Wnt通路亦参与到HSCs的活化中. Wnt通路分为经典通路和非经典通路, 越来越多的研究证实了异常的Wnt通路与人类许多疾病有关, 如神经系统退行性病变、癌症、器官纤维化、心血管系统疾病等. 干扰异常的Wnt通路的活性的分子机制, 是否可成为治疗疾病的策略, 有待更深入的研究.
本文旨在综述经典的Wnt/β-catenin通路与HSCs的活化, 以及肝纤维化的形成之间的关联, 内容较丰富.
本文综述经典的Wnt/β-catenin通路与HSCs的活化、肝纤维化的形成之间的关系, 对将来清楚阐释经典的Wnt/β-catenin通路参与肝纤维化的分子机制, 有一定指导意义. 而经典的Wnt/β-catenin通路预计也可成为肝纤维化治疗的一个重要有效靶点.
本文能反映我国Wnt/β-catenin通路活化与肝纤维化研究的水平.
编辑:田滢 电编:鲁亚静
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