修回日期: 2014-10-13
接受日期: 2014-11-05
在线出版日期: 2014-12-18
抗菌肽(antimicrobial peptides, AMPs)是机体天然免疫的重要组成部分. 内源性抗菌肽cathelicidins为存在于哺乳动物中的一类抗菌肽, 而LL-37是目前发现的唯一一类存在于人体的cathelicidins家族抗菌肽, 也在抗炎、抗肿瘤及组织修复等方面发挥着重要的调控作用. 越来越多的研究表明LL-37与多种消化系疾病有关, 其在消化系疾病诊断和治疗中的应用也日益受到关注. 本文就LL-37的结构、生物学活性、与消化系疾病的关系及研究进展作一综述.
核心提示: LL-37作为唯一存在于人体中的cathelicidins类抗菌肽, 具有广谱杀菌及抗肿瘤活性, 还可调节细胞因子释放、诱导细胞分化、刺激新生血管再生, 在机体免疫系统起着重要作用. LL-37在多种胃肠道疾病中出现表达量的变化, 提示其在消化系疾病的进展中也发挥一定作用.
引文著录: 郭方方, 房静远. 抗菌肽LL-37与胃肠道疾病的研究进展. 世界华人消化杂志 2014; 22(35): 5454-5459
Revised: October 13, 2014
Accepted: November 5, 2014
Published online: December 18, 2014
Host defense antimicrobial peptides are key components of the human innate immunity that plays an indispensable role in human health. Cathelicidins are a family of antimicrobial peptides in mammals. LL-37, the only cathelicidin described so far in humans, plays a critical role in host defense against pathogen invasion, as well as regulating the functions of anti-inflammation, anti-tumorigenesis and tissue repair. Emerging evidence suggests that LL-37 is related to several kinds of gastrointestinal diseases, and its application to the diagnosis and treatment of gastrointestinal diseases has become a growing concern. This review aims to elucidate the structure and biological activity of LL-37 and discuss the recent progress in understanding the relationship between LL-37 and gastrointestinal diseases.
- Citation: Guo FF, Fang JY. Antimicrobial peptide LL-37 and gastrointestinal diseases. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2014; 22(35): 5454-5459
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v22/i35/5454.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v22.i35.5454
天然免疫是人体抵抗外来病原菌侵袭的第一道屏障, 而抗菌肽为机体天然免疫的重要组成部分. 哺乳动物抗菌肽可以分为两个家族: 防御素(defensins)和cathelicidins, 在宿主防御反应中起到一定的作用. LL-37是迄今为止发现的唯一一种存在于人体的cathelicidins家族抗菌肽[1], 具有广谱抗微生物作用、中和内毒素作用、趋化作用等, 是人体天然免疫重要的多功能分子[2]. 此外, LL-37也可能作为一个重要的肿瘤标志分子, 发挥一定的抗肿瘤作用[3].
LL-37于1995年首次被发现, 后被证明为广泛存在于人体的小分子肽. LL-37以前肽原的形式合成, 前体蛋白分子质量为19.3 ku, 切除一段30个氨基酸残基组成的信号肽后为human cathelicidins antimicrobial peptide 18(hCAP-18). hCAP-18包含保守的cathelin序列和C端抗菌结构域, 后者即为LL-37, 因其N端前2个氨基酸均为赖氨酸且氨基酸数为37得此命名[4]. LL-37基因位于3p21.3, 由4个外显子和3个内含子组成, 长约2 kb. 外显子1含216 bp, 包括1个长15 bp的5'端非翻译序列, 1个由30个氨基酸残基组成的信号肽和37个N端氨基酸. 外显子2和外显子3分别为108 bp和72 bp, 编码cathelin. 外显子4长171 bp, 编码43个氨基酸残基, 包括LL-37和C端6个氨基酸残基及3'端多聚腺苷酸非翻译区.
关于LL-37的空间结构, 研究表明[5], 在纯水中LL-37为无规则卷曲结构, 但在细胞膜或毫摩尔浓度盐溶液中, LL-37可形成阳离子的两亲性α-螺旋结构, 由3部分组成: N-端α螺旋, 其后跟随着C-端α螺旋及C-端无规则尾部.
LL-37在人体内分布广泛, 免疫细胞(淋巴细胞、中性粒细胞[6]、单核细胞、NK细胞、肥大细胞等)、上皮细胞(皮肤、口腔、牙龈、舌、呼吸道、食管、肠道、尿道及生殖道等)中均有表达[7]. 此外, LL-37还分泌于唾液、汗液、精液等体液及创伤渗透液中[8].
研究发现[9], LL-37基因启动子区域内有1个TAAA序列(-28位点)、1个NF-IL-6结合位点和3个急性期反应因子(acute phase response factor, APRF)结合位点; 其中APRF又称信号传导和转录活化因子3(signal transduction and activator of transcription 3, STAT3), 与急性期反应、炎症和造血功能相关. 一些炎症因子如白介素6(interleukin 6, IL-6)、干扰素C(interferon C, IFNC)可通过JAK/STAT通路或RAS依赖的丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)通路级联反应激活NF-IL-6位点, 调节LL-37基因表达水平. LL-37可单独或协同其他抗微生物蛋白, 产生广谱的抗菌活性, 增强宿主防御机能等生物学效应.
LL-37对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有较好的抗菌作用[10], 目前对LL-37抗菌机制尚不清楚, 较为公认的是"地毯式(carpet-like)"杀菌模式[11]. LL-37为阳离子蛋白, 在静电作用下LL-37可与细胞膜表面负电荷结合并在膜表面聚集, 由线性结构转变为α-螺旋结构, 插入细菌胞膜, 破坏膜的完整性而造成其溶解死亡[12]. 随着LL-37的α-螺旋程度和所带净正电荷的增加, 其抗菌活性也增加[13]. Nagaoka等[14]还发现LL-37可能通过激活类甲酰基肽类受体-1(formyl peptide receptor-like 1, FPRL1)和P2X71, 促进IL-1β[15]和IL-8[16]的释放, 进而抑制中性粒细胞凋亡, 延长中性粒细胞寿命, 增强其抗菌活性. 除直接杀菌作用外, LL-37还可抑制细菌产生的内毒素和CD14+结合, 有助于改善脓毒血症, 减少感染性死亡[17]. 此外, LL-37还具有抗真菌[18]、抗病毒[19]等作用, 在机体天然免疫中起到重要作用.
LL-37是一种免疫调节因子, 对上皮细胞、单核细胞和树突状细胞有免疫调节作用[20]. 在受到感染或炎症介质刺激后, 中性粒细胞会释放含LL-37的小颗粒, 上皮细胞应答炎症刺激并诱导加速LL-37转录. 此外, LL-37也能诱导上皮细胞产生IL-8和其他化学活性物质, IL-8浓度升高可致中性粒细胞和单核细胞渗透性增强, 促进免疫调控活性. 此外, 研究报道LL-37可释放表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)的配体如HB-EGF, 这一过程通过细胞外结构域脱落而实现[21]. 同时有研究显示[22], LL-37可激活胰岛素样生长因子受体1(insulin-like growth factor receptor 1, IGF1R). 此外, LL-37还可影响其他细胞因子及趋化因子受体, 进而影响免疫反应的调控[23].
LL-37可通过多种机制发挥其抗内毒素活性: (1)参与内毒素(lipopolysaccharide, LPS)诱导的Toll样受体(Toll-like receptor, TLR)-核因子κB(nuclear factor κB, NF-κB)信号通路调节[24], 明显抑制LPS诱导的NF-κB亚单位p50和p65的转录; (2)选择性调节基因转录, 导致促炎性反应基因(p50、TNFAIP2、TNF-α等)表达减少; (3)激活MAPK通道提高促炎症反应通道活性; (4)抑制LPS与LPS结合蛋白(lipopolysaccharide binding protein, LBP)、髓样分化蛋白2(myeloid differentiation protein, MD-2)或其他TLR复合物结合, 减弱对其下游通路的激活.
LL-37作用于细胞表面受体, 能使单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞及肥大细胞发生趋化作用. Choi等[25]证实, LL-37结合FPRL1后诱导了中性粒细胞及淋巴细胞的趋化作用. 进一步研究[26]显示, LL-37能激活Gi蛋白-磷脂酶C信号通路, 通过磷酸化MAP激酶、细胞外信号调节激酶1/2(extracellular signal-regulated kinase, ERKl/2)、p38激酶等, 促进外周血单核细胞及皮肤中的肥大细胞迁移至炎症创面, 加强组织修复功能.
新生血管生成是组织修复和伤口愈合的必要条件. 在内皮细胞介导作用下, LL-37可在粒细胞和上皮细胞中表达并分泌到伤口处和气管表面分泌液中, 诱导新生血管生成[20]. Koczulla等[27]发现, LL-37结合FPRL1可刺激人脐静脉内皮细胞增殖, 此效应呈剂量依赖性. Byfield等[28]在评估LL-37对血管内皮功能的影响时发现, LL-37作用于血管内皮细胞表面的P2X7受体后, 对创伤部位血管具有一定的保护和修复作用, 提示LL-37可通过促进新生血管加速伤口愈合, 调节损伤修复.
Ciornei等[29]发现, LL-37作为诱导血管平滑肌细胞凋亡的调节因子, 在动脉粥样硬化发生发展过程中具有重要意义. 动脉粥样硬化典型病变形成过程中, 纤维帽的形成代表了损伤的修复反应. LL-37通过增强平滑肌细胞中乳酸脱氢酶活性, 促进膜磷脂键断裂, 导致平滑肌细胞膜破裂, 细胞内容物渗漏, 平滑肌细胞死亡而减缓纤维帽的形成. Lau等[30]研究显示, LL-37可诱导人肺腺癌细胞系A549和呼吸道上皮细胞株16HBE40程序性死亡. Büchau等[31]通过鼠移植瘤体外实验发现, LL-37的存在对于NK细胞的抗肿瘤作用可能起到一定作用, 但具体机制尚不明确, 而相反地, 也有研究显示LL-37在乳腺癌[32]、卵巢癌[33]等中可能起到促癌作用. 对LL-37诱导凋亡机制的进一步研究将对临床抗肿瘤治疗意义重大.
机体许多组织和器官可表达抗菌肽. LL-37可见于胃表面上皮细胞、主细胞、壁细胞和胃液、十二指肠Brunner腺的上皮细胞和结肠表面; 而结肠隐窝深部和小肠中几乎无LL-37表达[34].
生理情况下, 结肠表层上皮细胞分泌有活性的LL-37至肠腔, 并在肠道表面形成一层薄膜屏障, 抑制肠道细菌黏附和生长, 从而维持胃肠道内环境稳定. 研究表明[35], 内源性肠道菌群不影响LL-37表达, 当致病菌如幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)进入时, 可上调结肠上皮细胞LL-37表达, 增强其抗菌活性, 进而形成预防细菌入侵的第一道防线. 但是有关肠道菌群对LL-37活性影响的研究结论尚不一致[36]. Maloy等[37]发现, 志贺菌的感染下调肠道上皮细胞LL-37表达, LL-37可能与细菌逃逸机体防御有关, 推测LL-37可能是肠道黏膜抗感染屏障中的一个重要介质.
正常胃组织中, LL-37仅见分化的上皮细胞、主细胞、壁细胞及胃液, 而H. pylori感染时, LL-37在所有胃腺体中均有表达, 可能有助于机体对抗H. pylori感染. 研究证实[40], LL-37在急性H. pylori感染的胃黏膜中高水平表达. 研究进一步证实[41], LL-37在所有胃炎样本中均呈阳性胞质染色, 22例H. pylori阳性胃黏膜呈中-强阳性染色, H. pylori阴性胃黏膜组织中显示弱阳性染色, 差异具有统计学意义(P<0.05). 提示H. pylori可诱导LL-37表达上调, 并在H. pylori相关胃炎中起到一定的抗菌作用.
Wu等[42]研究大鼠胃溃疡模型时发现, 大鼠胃黏膜病变部位的抗菌肽表达增加. 通过局部注射抗菌肽编码质粒可使其表达增加, 增强胃黏膜上皮细胞增殖和血管再生, 进而促进溃疡愈合. 而敲除转化生长因子α(transforming growth factor-α, TGF-α)可完全阻断抗菌肽的诱导分化作用. 因此推测, 抗菌肽通过TGF-α相关信号通路, 诱导胃黏膜上皮细胞增殖并促进溃疡愈合.
LL-37在H. pylori相关胃炎组织中表达增加, 但在萎缩性胃炎-胃腺癌的演变过程中, LL-37表达降低[43]. 研究发现, 在胃增生性息肉、管状腺瘤和腺癌中抗菌肽表达均下调或几乎不表达. 另有研究[41]显示, LL-37可抑制癌细胞增殖, 并使其分裂周期停留在G0/G1期; 而LL-37表达下调可刺激癌细胞DNA合成, 提示LL-37可能具有抑制肿瘤增殖的作用. 在裸鼠胃癌异种移植模型中也证实了LL-37的抗癌活性. LL-37可上调骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein, BMP)表达及其下游Smad1/5磷酸化, 进而抑制肿瘤生长[44]. LL-37也可促进p21WAF1/CIP1表达, 二者呈正相关. 胃癌组织中LL-37和p21WAF1/CIP1蛋白表达均下降, 且他们的表达呈正相关. 该研究也首次证实, LL-37可通过不同的细胞信号通路作用于正常和癌变胃黏膜上皮细胞, 并产生不同的生物效应. LL-37通过蛋白酶体依赖性机制激活BMP, 抑制胃癌细胞的生长和增殖.
Otte等[45]表明, LL-37在溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)患者肠黏膜中的表达较正常对照组显著升高, 且LL-37表达活性与UC病变严重程度呈正相关. 进一步研究[46]显示, LL-37表达与炎症因子水平如TNF-α、IL-1β和IL-4等呈正相关, 提示LL-37可能与炎症反应相关. Tai等[47]也研究显示, 在小鼠模型中, cathelin相关抗菌肽(mCRAMP)可促进溃疡性结肠炎病变组织的修复.
LL-37可激活p53介导的、不依赖半胱天冬酶(Caspase)的凋亡级联反应[48], 从而抑制结肠癌进展. 其促凋亡作用可能与LL-37激活GPCR-p53-Bax/Bak/Bcl-2信号级联反应, 诱发凋亡因子、凋亡诱导因子(apoptosis-inducing factor, AIF)和核酸内切酶G(endonuclease G, Endo G)介导的p53依赖型Bax及Bak表达上调、Bcl-2表达下调有关, 而后者还与百日咳毒素敏感的G蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptor, GPCR)通路相关. 同样, 当LL-37缺陷小鼠结肠黏膜中的p53、Bax及Bak表达减少, Bcl-2表达增加时, 其基底细胞的凋亡水平也较低[49].
抗菌肽是一类广泛存在于自然界生物体中的小肽类物质, LL-37作为唯一存在于人体中的cathelicidins类抗菌肽, 具有广谱杀菌及抗肿瘤活性, 还可调节细胞因子释放、诱导细胞分化、刺激新生血管再生, 在机体免疫系统起着重要作用. LL-37在多种胃肠道疾病中出现表达量的变化, 提示其在消化系疾病的进展中也发挥一定作用. 目前, 临床抗生素耐药问题逐步加剧, 对于新型抗生素的需求日益迫切, 同时由于胃肠道疾病的发生与消化系菌群及内环境稳态变化相关, 在临床诊治中存在一定的复杂性. 而LL-37作为人源肽抗菌肽, 抗菌谱广, 抗菌活性高, 病原菌难以产生抗性突变, 且与胃肠道疾病息息相关, 是新型抗生素的理想模板和分子骨架, 也对于胃肠道疾病的诊疗, 如胃炎、胃溃疡的治疗, 胃肠道肿瘤的早期防治等, 提供了新的思路. 因此, 进一步深入了解LL-37的抗菌、抗肿瘤机制和潜在的生物学功能, 不仅有助于临床抗菌药物的开发, 无疑也开辟了胃肠道疾病诊疗的新方向.
天然免疫是人体抵抗外来病原菌侵袭的第一道屏障, 而抗菌肽为机体天然免疫的重要组成部分. 哺乳动物抗菌肽可以分为两个家族: 防御素和cathelicidins, LL-37是迄今为止发现的唯一一类存在于人体的cathelicidins家族抗菌肽, 具有广谱抗微生物作用、中和内毒素作用、趋化作用、抗肿瘤作用等, 是人体天然免疫重要的多功能分子.
李勇, 教授, 主任医师, 上海中医药大学附属市中医医院消化科
LL-37在胃肠道中广泛表达, 其在不同胃肠道疾病中存在表达的上下调变化, 尤其在胃炎到胃癌的进展过程中表达下调, 且在结肠癌中亦出现抑制癌细胞的作用, 提示其在胃肠道炎症及肿瘤进展过程中存在重要的意义. 但目前对于其抗肿瘤机制尚不完全明确, 仍需要进一步深入探索.
Hase等研究发现, 在胃增生性息肉、管状腺瘤和腺癌中抗菌肽表达均下调或几乎不表达. 另外Wu等报道, LL-37可抑制癌细胞增殖, 并使其分裂周期停留在G0/G1期; 而LL-37表达下调可刺激癌细胞DNA合成, 提示LL-37可能具有抑制肿瘤增殖的作用. 在裸鼠胃癌异种移植模型中也证实了LL-37的抗癌活性. 提示LL-37在抑制胃肠道肿瘤的进展意义重大.
LL-37是迄今为止发现的唯一一类存在于人体的cathelicidins家族抗菌肽, 具有广谱杀菌及抗肿瘤活性, 还可调节细胞因子释放、诱导细胞分化、刺激新生血管再生, 在机体免疫系统起着重要作用. 本文首次综合阐述了LL-37与多种消化系疾病相关的近期研究进展, 将最新研究成果与潜在的临床应用相结合, 对于临床药物的开发及胃肠道的诊疗提供了新的思路.
目前, 临床抗生素耐药问题逐步加剧, 对于新型抗生素的需求日益迫切, 且由于胃肠道疾病的发生与消化系菌群及内环境稳态变化相关, 临床诊治中存在一定的复杂性. 而LL-37作为人源肽抗菌肽, 抗菌谱广, 抗菌活性高, 病原菌难以产生抗性突变, 且其含量变化与胃肠道疾病息息相关, 是新型抗生素的理想模板和分子骨架, 也对于胃肠道疾病的诊疗, 如胃炎胃溃疡的治疗, 胃肠道肿瘤的早期防治等, 提供了新的思路.
抗菌肽: 是生物体基因编码的具有抗微生物活性的小肽类物质, 是机体天然免疫系统的重要组成部分. 具有广谱的抗菌活性, 并能在机体发生特异性免疫应答之前发挥抗感染作用. 基于它们具有分子量小、富含阳离子和两性电解的共同特性, 可将哺乳动物抗菌肽分为两个家族: 防御素(Defensins)和cathelicidins; LL-37: 是迄今为止发现的唯一一种存在于人体的cathelicidins家族抗菌肽, 因其N端前2个氨基酸均为赖氨酸且氨基酸数为37而命名.
本文概述了抗菌肽在消化疾病中诊断、治疗等的应用, 选题具有一定的先进性和实用性, 文章结构编组合理, 论述精确.
编辑:韦元涛 电编:都珍珍
| 2. | Vandamme D, Landuyt B, Luyten W, Schoofs L. A comprehensive summary of LL-37, the factotum human cathelicidin peptide. Cell Immunol. 2012;280:22-35. [PubMed] [DOI] |
| 3. | Wu WK, Wang G, Coffelt SB, Betancourt AM, Lee CW, Fan D, Wu K, Yu J, Sung JJ, Cho CH. Emerging roles of the host defense peptide LL-37 in human cancer and its potential therapeutic applications. Int J Cancer. 2010;127:1741-1747. [PubMed] [DOI] |
| 4. | Bucki R, Leszczyńska K, Namiot A, Sokołowski W. Cathelicidin LL-37: a multitask antimicrobial peptide. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2010;58:15-25. [PubMed] [DOI] |
| 5. | Porcelli F, Verardi R, Shi L, Henzler-Wildman KA, Ramamoorthy A, Veglia G. NMR structure of the cathelicidin-derived human antimicrobial peptide LL-37 in dodecylphosphocholine micelles. Biochemistry. 2008;47:5565-5572. [PubMed] [DOI] |
| 6. | Yang D, de la Rosa G, Tewary P, Oppenheim JJ. Alarmins link neutrophils and dendritic cells. Trends Immunol. 2009;30:531-537. [PubMed] [DOI] |
| 7. | Gallo RL, Hooper LV. Epithelial antimicrobial defence of the skin and intestine. Nat Rev Immunol. 2012;12:503-516. [PubMed] [DOI] |
| 8. | Steinstraesser L, Koehler T, Jacobsen F, Daigeler A, Goertz O, Langer S, Kesting M, Steinau H, Eriksson E, Hirsch T. Host defense peptides in wound healing. Mol Med. 2008;14:528-537. [PubMed] |
| 9. | Wehkamp J, Schauber J, Stange EF. Defensins and cathelicidins in gastrointestinal infections. Curr Opin Gastroenterol. 2007;23:32-38. [PubMed] [DOI] |
| 10. | Iacob SA, Iacob DG. Antibacterial Function of the Human Cathelicidin-18 Peptide (LL-37): Between Theory and Practice. Protein Pept Lett. 2014; Aug 5. [Epub ahead of print]. [PubMed] [DOI] |
| 12. | Wang G. Human antimicrobial peptides and proteins. Pharmaceuticals (Basel). 2014;7:545-594. [PubMed] [DOI] |
| 13. | Oren Z, Lerman JC, Gudmundsson GH, Agerberth B, Shai Y. Structure and organization of the human antimicrobial peptide LL-37 in phospholipid membranes: relevance to the molecular basis for its non-cell-selective activity. Biochem J. 1999;341:501-513. [PubMed] [DOI] |
| 14. | Nagaoka I, Tamura H, Hirata M. An antimicrobial cathelicidin peptide, human CAP18/LL-37, suppresses neutrophil apoptosis via the activation of formyl-peptide receptor-like 1 and P2X7. J Immunol. 2006;176:3044-3052. [PubMed] [DOI] |
| 15. | Ferrari D, Pizzirani C, Adinolfi E, Lemoli RM, Curti A, Idzko M, Panther E, Di Virgilio F. The P2X7 receptor: a key player in IL-1 processing and release. J Immunol. 2006;176:3877-3883. [PubMed] |
| 16. | Montreekachon P, Chotjumlong P, Bolscher JG, Nazmi K, Reutrakul V, Krisanaprakornkit S. Involvement of P2X(7) purinergic receptor and MEK1/2 in interleukin-8 up-regulation by LL-37 in human gingival fibroblasts. J Periodontal Res. 2011;46:327-337. [PubMed] [DOI] |
| 17. | Fukumoto K, Nagaoka I, Yamataka A, Kobayashi H, Yanai T, Kato Y, Miyano T. Effect of antibacterial cathelicidin peptide CAP18/LL-37 on sepsis in neonatal rats. Pediatr Surg Int. 2005;21:20-24. [PubMed] [DOI] |
| 18. | Wong JH, Ng TB, Legowska A, Rolka K, Hui M, Cho CH. Antifungal action of human cathelicidin fragment (LL13-37) on Candida albicans. Peptides. 2011;32:1996-2002. [PubMed] [DOI] |
| 19. | Barlow PG, Svoboda P, Mackellar A, Nash AA, York IA, Pohl J, Davidson DJ, Donis RO. Antiviral activity and increased host defense against influenza infection elicited by the human cathelicidin LL-37. PLoS One. 2011;6:e25333. [PubMed] [DOI] |
| 21. | Yin J, Yu FS. LL-37 via EGFR transactivation to promote high glucose-attenuated epithelial wound healing in organ-cultured corneas. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51:1891-1897. [PubMed] [DOI] |
| 22. | Girnita A, Zheng H, Grönberg A, Girnita L, Ståhle M. Identification of the cathelicidin peptide LL-37 as agonist for the type I insulin-like growth factor receptor. Oncogene. 2012;31:352-365. [PubMed] [DOI] |
| 23. | Mookherjee N, Hamill P, Gardy J, Blimkie D, Falsafi R, Chikatamarla A, Arenillas DJ, Doria S, Kollmann TR, Hancock RE. Systems biology evaluation of immune responses induced by human host defence peptide LL-37 in mononuclear cells. Mol Biosyst. 2009;5:483-496. [PubMed] [DOI] |
| 24. | Mookherjee N, Brown KL, Bowdish DM, Doria S, Falsafi R, Hokamp K, Roche FM, Mu R, Doho GH, Pistolic J. Modulation of the TLR-mediated inflammatory response by the endogenous human host defense peptide LL-37. J Immunol. 2006;176:2455-2464. [PubMed] [DOI] |
| 25. | Choi KY, Napper S, Mookherjee N. Human cathelicidin LL-37 and its derivative IG-19 regulate interleukin-32-induced inflammation. Immunology. 2014;143:68-80. [PubMed] [DOI] |
| 26. | Mookherjee N, Lippert DN, Hamill P, Falsafi R, Nijnik A, Kindrachuk J, Pistolic J, Gardy J, Miri P, Naseer M. Intracellular receptor for human host defense peptide LL-37 in monocytes. J Immunol. 2009;183:2688-2696. [PubMed] [DOI] |
| 27. | Koczulla R, von Degenfeld G, Kupatt C, Krötz F, Zahler S, Gloe T, Issbrücker K, Unterberger P, Zaiou M, Lebherz C. An angiogenic role for the human peptide antibiotic LL-37/hCAP-18. J Clin Invest. 2003;111:1665-1672. [PubMed] [DOI] |
| 28. | Byfield FJ, Wen Q, Leszczynska K, Kulakowska A, Namiot Z, Janmey PA, Bucki R. Cathelicidin LL-37 peptide regulates endothelial cell stiffness and endothelial barrier permeability. Am J Physiol Cell Physiol. 2011;300:C105-C112. [PubMed] [DOI] |
| 29. | Ciornei CD, Tapper H, Bjartell A, Sternby NH, Bodelsson M. Human antimicrobial peptide LL-37 is present in atherosclerotic plaques and induces death of vascular smooth muscle cells: a laboratory study. BMC Cardiovasc Disord. 2006;6:49. [PubMed] [DOI] |
| 30. | Lau YE, Bowdish DM, Cosseau C, Hancock RE, Davidson DJ. Apoptosis of airway epithelial cells: human serum sensitive induction by the cathelicidin LL-37. Am J Respir Cell Mol Biol. 2006;34:399-409. [PubMed] [DOI] |
| 31. | Büchau AS, Morizane S, Trowbridge J, Schauber J, Kotol P, Bui JD, Gallo RL. The host defense peptide cathelicidin is required for NK cell-mediated suppression of tumor growth. J Immunol. 2010;184:369-378. [PubMed] [DOI] |
| 32. | Weber G, Chamorro CI, Granath F, Liljegren A, Zreika S, Saidak Z, Sandstedt B, Rotstein S, Mentaverri R, Sánchez F. Human antimicrobial protein hCAP18/LL-37 promotes a metastatic phenotype in breast cancer. Breast Cancer Res. 2009;11:R6. [PubMed] [DOI] |
| 33. | Coffelt SB, Tomchuck SL, Zwezdaryk KJ, Danka ES, Scandurro AB. Leucine leucine-37 uses formyl peptide receptor-like 1 to activate signal transduction pathways, stimulate oncogenic gene expression, and enhance the invasiveness of ovarian cancer cells. Mol Cancer Res. 2009;7:907-915. [PubMed] [DOI] |
| 34. | Karlsson J, Carlsson G, Larne O, Andersson M, Pütsep K. Vitamin D3 induces pro-LL-37 expression in myeloid precursors from patients with severe congenital neutropenia. J Leukoc Biol. 2008;84:1279-1286. [PubMed] [DOI] |
| 35. | Hase K, Murakami M, Iimura M, Cole SP, Horibe Y, Ohtake T, Obonyo M, Gallo RL, Eckmann L, Kagnoff MF. Expression of LL-37 by human gastric epithelial cells as a potential host defense mechanism against Helicobacter pylori. Gastroenterology. 2003;125:1613-1625. [PubMed] [DOI] |
| 36. | Minovich A, Klein AE, Janunts N, Pertsch T, Neshev DN, Kivshar YS. Generation and near-field imaging of Airy surface plasmons. Phys Rev Lett. 2011;107:116802. [PubMed] [DOI] |
| 37. | Maloy KJ, Powrie F. Intestinal homeostasis and its breakdown in inflammatory bowel disease. Nature. 2011;474:298-306. [PubMed] [DOI] |
| 38. | Schwalfenberg GK. A review of the critical role of vitamin D in the functioning of the immune system and the clinical implications of vitamin D deficiency. Mol Nutr Food Res. 2011;55:96-108. [PubMed] [DOI] |
| 39. | Schauber J, Svanholm C, Termén S, Iffland K, Menzel T, Scheppach W, Melcher R, Agerberth B, Lührs H, Gudmundsson GH. Expression of the cathelicidin LL-37 is modulated by short chain fatty acids in colonocytes: relevance of signalling pathways. Gut. 2003;52:735-741. [PubMed] [DOI] |
| 40. | Wu WK, Sung JJ, To KF, Yu L, Li HT, Li ZJ, Chu KM, Yu J, Cho CH. The host defense peptide LL-37 activates the tumor-suppressing bone morphogenetic protein signaling via inhibition of proteasome in gastric cancer cells. J Cell Physiol. 2010;223:178-186. [PubMed] [DOI] |
| 42. | Wu WK, The role of cathelicidin in gastric tissue repair and carcinogenesis. ProQuest Dissertations and Theses, 2009. |
| 43. | Wong CC, Zhang L, Ren SX, Shen J, Chan RL, Cho CH. Antibacterial peptides and gastrointestinal diseases. Curr Pharm Des. 2011;17:1583-1586. [PubMed] [DOI] |
| 44. | Wen XZ, Miyake S, Akiyama Y, Yuasa Y. BMP-2 modulates the proliferation and differentiation of normal and cancerous gastric cells. Biochem Biophys Res Commun. 2004;316:100-106. [PubMed] |
| 45. | Otte JM, Zdebik AE, Brand S, Chromik AM, Strauss S, Schmitz F, Steinstraesser L, Schmidt WE. Effects of the cathelicidin LL-37 on intestinal epithelial barrier integrity. Regul Pept. 2009;156:104-117. [PubMed] [DOI] |
| 46. | Schauber J, Rieger D, Weiler F, Wehkamp J, Eck M, Fellermann K, Scheppach W, Gallo RL, Stange EF. Heterogeneous expression of human cathelicidin hCAP18/LL-37 in inflammatory bowel diseases. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2006;18:615-621. [PubMed] [DOI] |
| 47. | Tai EK, Wu WK, Wong HP, Lam EK, Yu L, Cho CH. A new role for cathelicidin in ulcerative colitis in mice. Exp Biol Med (Maywood). 2007;232:799-808. [PubMed] |
| 48. | Ren SX, Cheng AS, To KF, Tong JH, Li MS, Shen J, Wong CC, Zhang L, Chan RL, Wang XJ. Host immune defense peptide LL-37 activates caspase-independent apoptosis and suppresses colon cancer. Cancer Res. 2012;72:6512-6523. [PubMed] [DOI] |
| 49. | Tai EK, Wong HP, Lam EK, Wu WK, Yu L, Koo MW, Cho CH. Cathelicidin stimulates colonic mucus synthesis by up-regulating MUC1 and MUC2 expression through a mitogen-activated protein kinase pathway. J Cell Biochem. 2008;104:251-258. [PubMed] [DOI] |