修回日期: 2014-08-06
接受日期: 2014-08-17
在线出版日期: 2014-10-08
幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)是慢性胃炎和大部分消化性溃疡的重要病因, 与胃黏膜相关性淋巴样组织(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)恶性淋巴瘤密切相关, 是胃癌的危险因素, 其对抗生素的耐药率不断增高是导致根治失败的主要原因, 如何提高H. pylori的根除率成为目前研究的重点, 近年来国际和国内治疗共识均推荐左氧氟沙星作为根除H. pylori的一线或补救治疗药物, 并取得较好的效果, 然而随着左氧氟沙星的广泛使用, H. pylori的耐药菌株也日益增加, 研究H. pylori对左氧氟沙星耐药情况、耐药机制和安全性对指导临床用药具有重要临床意义. 本文主要就左氧氟沙星抗H. pylori感染的根除现状、作用机制、耐药状况、耐药机制与安全性进行综述.
核心提示: 目前左氧氟沙星已较多应用于幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)的根治, 许多研究显示其有较高的根治率, 特别是在甲硝唑和克拉霉素耐药率高的地区, 且不良反应少. 左氧氟沙星对H. pylori的耐药情况国内外报道不一, 临床医生应根据当地的具体耐药情况合理用药.
引文著录: 黄桂柳, 黄赞松. 左氧氟沙星抗幽门螺杆菌感染的耐药性与安全性. 世界华人消化杂志 2014; 22(28): 4301-4305
Revised: August 6, 2014
Accepted: August 17, 2014
Published online: October 8, 2014
Helicobacter pylori (H. pylori) is an important cause of chronic gastritis and peptic ulcer, closely correlates with mucosa-associated lymphoid tissue (MALT), and is a risk factor for gastric cancer. The constantly increasing rate of resistance of H. pylori to antibiotics is the main reason for failure of H. pylori eradication therapy. How to increase the H. pylori eradication rate has become the focus of current research. Current concepts in treatment of H. pylori infection, including the Maastricht Ⅲ consensus report and Chinese consensus report in recent years, have recommended levofloxacin as a first-line or remedial therapy, and good therapeutic effects have been achieved; however, the wide use of levofloxacin has led to an increase in drug resistant strains of H. pylori. Investigation of the mechanism behind levofloxacin resistance and the security of levofloxacin has important significance to guide the clinical medication. This paper reviews the role and mechanisms of levofloxacin in H. pylori eradication, levofloxacin resistance and related molecular mechanisms, and safety of levofloxacin in the management of H. pylori infection.
- Citation: Huang GL, Huang ZS. Levofloxacin for Helicobacter pylori infection: Drug resistance and safety. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2014; 22(28): 4301-4305
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v22/i28/4301.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v22.i28.4301
幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)感染与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌和胃黏膜相关淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤等慢性胃肠疾病密切相关, 根除H. pylori对治愈消化性溃疡、预防溃疡复发、缓解胃炎症状、预防癌变等均有重要意义[1]. 目前, 国内外研究表明, 质子泵抑制剂(proton pump inhibitor, PPI)联合两种抗生素是根除H. pylori的临床首选的高效和经济的方法. 常用的两种抗生素有阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑等. 近年来, 由于抗生素的大量使用以及不科学使用, H. pylori对克拉霉素、甲硝唑的耐药率逐渐升高, 其根除率较前明显降低, 已下降到80%以下[2]. 左氧氟沙星是一种新型的氟喹诺酮类药物, 有研究发现其对H. pylori有很强的抗菌活性[3], 在临床应用中备受关注. 近年来国内外学者推荐左氧氟沙星作为根除H. pylori的一线或补救治疗药物[4-6], 然而随着左氧氟沙星的广泛使用, H. pylori的耐药菌株也日益增加[7], 因此, 研究H. pylori对左氧氟沙星耐药情况、耐药机制和安全性对指导床用药具有重要临床意义[8]. 本文主要就左氧氟沙星抗H. pylori感染的耐药性与安全性作一综述.
传统的H. pylori根除一线方案由质子泵抑制剂加克拉霉素、阿莫西林或甲硝唑组成的三联疗法, 随着抗生素药物的广泛使用, 其根除失败率已高达30%[9]. 2006年, 中华医学会消化病学分会H. pylori学组和H. pylori科研协作组完成的一项全国性的H. pylori耐药流行病学调查和耐药原因分析显示: 我国H. pylori对抗生素的耐药率为: 甲硝唑50%-100%(平均73.3%), 克拉霉素0%-40%(平均23.9%), 阿莫西林0.0%-2.7%. 现有资料表明发达地区的耐药率比落后地区的耐药率低[11]. 史彤等[12]报道, 上海地区对甲硝唑的耐药率已由1995年的42%上升至1999年的70%, 对克拉霉素的耐药从0%升至10%. H. pylori对甲硝唑和克拉霉素的双重耐药率为7.2%[13]. 广西桂西地区患者分离H. pylori对克拉霉素耐药率为22.2%[14], H. pylori对克拉霉素、阿莫西林和甲硝唑的单药耐药率和多重耐药率呈上升趋势[15].一线根治方案的抗生素耐药形势日益严峻, 虽然近年的含铋剂四联疗法、序贯疗法、伴同疗法等能提高疗效[16,17], 为了提高H. pylori的根除率, 积极寻找新的、高效的、不耐药或耐药率低的、不良反应少的抗H. pylori药物, 仍是当前消化临床上迫切需要解决的问题. 左氧氟沙星是第三代氟喹诺酮类药物, 因其抗菌谱广, 不良反应相对较小, 对H. pylori敏感等优势, 近年来国内外[18]对H. pylori共识意见新推荐其作为H. pylori的根除药物, 用于临床二线及补救根除治疗方案, 在部分地区甚至被用于一线根治方案, 且根除治疗效果好. 我国第四次H. pylori共识[19]中提出了阿莫西林+左氧氟沙星、阿莫西林+克拉霉素、阿莫西林+呋喃唑酮、四环素+甲硝唑或呋喃唑酮的方案. 将3种易产生耐药的抗生素分在不同的方案中, 在一次根除失败后, 无需行药敏试验也可选择其他一种方案治疗.
氟喹诺酮类药物属于广谱抗菌药, 新一代的氟喹诺酮类药物如左氧氟沙星不仅对呼吸道和泌尿道系统的革兰阴性和革兰阳性菌具有很强的抗菌活性, 左氧氟沙星为氧氟沙星的左旋体, 实验发现其体外抗菌活性为后者的2倍[20], 对H. pylori也具有很强的抗菌活性[3]. 左氧氟沙星作用机制主要是抑制细菌DNA合成, 起快速杀菌作用, 他作用于细菌DNA旋转酶和/或拓扑异构酶Ⅳ, 造成酶-DNA复合物的断裂. DNA旋转酶由gyrA和gyrB亚基组成, DNA旋转酶和拓扑异构酶I共同调控DNA的复制过程. 该类药物对革兰阴性菌的主要作用位点是DNA旋转酶, 对革兰阳性菌的主要作用位点以拓扑异构酶Ⅳ为主. H. pylori不含拓扑异构酶Ⅳ, 故左氧氟沙星对H. pylori的作用主要是抑制DNA旋转酶而抑制细菌的合成. 在化学结构上, 左氧氟沙星环上加入了嗯嗪环, 其水溶性比其他第三代喹诺酮类药物如依诺沙星、氟哌酸等高出10倍以上, 从而使其抗菌作用更强, 并且耐药率低, 药物半衰期长, 每日2次给药即达到有效治疗, 胃内稳定性高, 胃肠道不良反应少.
Maastricht Ⅲ及我国2007年于庐山召开的第三次全国H. pylori感染的若干问题共识报告中均推荐氟喹诺酮类药物用于H. pylori的根治[21,22]. 国内报道, 包括左氧氟沙星在内的三联疗法根除H. pylori的根除率可达80%-90%[23], 10天序贯疗法作为首次治疗, 国内外均有研究显示其较传统的三联疗法有更高的根治率[24,25]. 在欧洲的意大利和西班牙, 将左氧氟沙星在内的三联疗法作为一线根除治疗方案使用, 疗效好, 其联合治疗根除率可以达到85%-90%[26,27]. 在补救治疗中, 邹日坤等报道左氧氟沙星联合埃索美拉唑与阿莫西林根除率为85.7%[28]. 然而随着氟喹诺酮类药物在临床中的广泛应用, 耐药率也呈上升趋势, 目前不同国家和地区H. pylori对氟喹诺酮类抗生素耐药率为2.99%-63.5%[29,30]. 左氧氟沙星在临床中用于根除H. pylori的时间较短, 其耐药机制尚未完全清楚, 国内外关于其耐药性的报道不一[31,32]. 在我国, 不同地区对关于左氧氟沙星耐药报道有较大差异, 缺乏全国多中心的研究, 总耐药率不明. 国内学者[33]对我国东部沿海两省八个地区的7731例H. pylori分离株进行抗生素敏感性试验, 结果表明左氧氟沙星的耐药率为20.6%. 施莉等[34]报道我国浙江金华市H. pylori对左氧氟沙星的耐药率已高达31.58%. Gao等[35]研究了2000-2009年北京市374株H. pylori菌株对左氧氟沙星的耐药情况, 发现H. pylori分离株平均耐药率上升至50.3%, 并且其耐药呈逐年上升趋势(27.1%-63.5%). 2007-10上海交大附属仁济医院梁晓等[36]曾对26例临床分离H. pylori菌株进行左氧氟沙星耐药率检测, 耐药率为3.8%. 骆英等[37]关于H. pylori对左氧氟沙星的耐药性的分析中, 对235例标本进行药敏试验, 测得左氧氟沙星耐药率为17.11%. 国外对左氧氟沙星的耐药情况报道也不一致, 2006年日本学者Miyachi报道日本地区左氧氟沙星的原发耐药是常见的, 其耐药率为15%[38], 韩国Lee等[39]对2003-2012年H. pylori原发耐药和继发耐药的变化进行研究, 发现左氧氟沙星的原发耐药从2003-2005年的4.7%升至2006-2008年的27.2%, 2009-2012年达到28.1%; 继发耐药从2003-2005年的16.7%升至2006-2008年的28.1%, 2009-2012年达到50%. 继发耐药明显高于原发性耐药, 并且做了相关危险因素分析, 结果显示既往使用该抗生素治疗是一个独立的危险因素. 结合美国学者Carothers等[40]做的一项分析显示H. pylori对左氧氟沙星耐药和既往10年中任何一阶段使用喹诺酮类药物有关, 考虑H. pylori对左氧氟沙星耐药率的不同主要与不同国家和地区对喹诺酮类药物的使用不同有关.
左氧氟沙星等喹诺酮类药物的作用机制主要是通过抑制细菌的DNA旋转酶和拓扑异构酶Ⅳ, 阻碍细菌复制而起抗菌作用. 就普通细菌而言, 氟喹诺酮类药物的耐药主要由其DNA旋转酶上的gyrA基因或拓扑异构酶Ⅳ上的parC基因的喹诺酮类药物耐药决定区(quinolone resistance determining regions, QRDR)发生突变所致, 然而, H. pylori缺乏拓扑异构酶Ⅳ, 所以H. pylori对左氧氟沙星的耐药主要是由DNA旋转酶上的gyrA基因的QRDR发生突变引起[41-43]. 该旋转酶是维持DNA螺旋结构的必需酶, 由gyrA基因编码的2个A亚单位和由gyrB编码的2个B亚单位组成四聚体结构. gyrA喹诺酮类药物QRDR上的点突变可阻止抗生素与旋转酶的结合, 引起抗生素耐药[31]. Moore等[44]对gyrA基因进行测序发现H. pylori对喹诺酮类药物的耐药和gyrA基因点突变有关, 且gyrA基因在A272G和G271A, G271T发生点突变(第91氨基酸被取代)是主因. 朱日进等[30]研究也发现H. pylori对氟喹诺酮类药物的耐药和gyrA基因点突变有关, 且发现耐药菌株的第87位氨基酸的天冬酰胺被替换成无意义或终止密码子及第88氨基酸的丙氨酸被替换成组氨酸, 其所发现的突变位点与Moore等[44]实验结果不同, 提示存在新的突变位点, 同时也说明氟喹诺酮类药物的耐药决定区的点突变, 在不同地区可能不同, 其具体机制值得基础与临床进一步深入研究.
左氧氟沙星是氟喹诺酮类药物, 迄今发现其不良反应轻微、发生率低, 被认为是一类比较安全的药物[45], 其主要不良反应有消化系统反应、中枢神经系统反应和过敏反应. 消化系统反应表现为恶心、呕吐、腹部疼痛、腹泻、腹胀等. 神经系统反应主要表现为失眠、烦躁、癫痫、椎体外系反应、精神障碍等. 过敏反应表现为皮肤过敏、过敏性休克、过敏性哮喘等[46]. 引起临床不良反应与用药途径有关, 主要是经静脉用药为主, 吴海雯报道255例左氧氟沙星不良反应报告分析中静脉用药占95.69%[47]. 王志宏等[48]在296例左氧氟沙星不良反应报告中有1例单次口服左氧氟沙星0.2 g, 10 min后即发生过敏性休克, 经抢救后好转. 左氧氟沙星在治疗H. pylori感染中, 其不良反应较轻微. 王东升等[49]在含左氧氟沙星的三联疗法治疗48例患者中, 有1例发生轻度腹泻, 1例便秘, 其不良反应发生率为4.17%. 张立群等[50]在含左氧氟沙星的三联疗法治疗66例H. pylori感染患者中, 观察发现有2例发生不良反应, 服药初期诉口腔异味、纳差, 但在第二次调查时症状消失. 由此可见, 左氧氟沙星治疗H. pylori感染的不良反应发生率低, 安全性好. 但左氧氟沙星具有软骨毒性, 应当被禁用于孕妇、哺乳期妇女及18 岁以下未成年人[51].
左氧氟沙星作为一种新型的抗菌药, 其抗菌谱广, 不良反应轻微, 在目前抗生素耐药形势严峻, H. pylori感染根除疗效明显下降的形势下, 已较多应用于H. pylori根除的一线及补救治疗, 取得较高的根除率, 特别是在甲硝唑和克拉霉素耐药较高的地区. 关于左氧氟沙星的耐药情况各国报道不一, 国内各个地区报道也不一致, 考虑可能与种族、性别及既往使用过该类药物有关, 需进一步研究. 在临床应用中, 临床医生应根据当地的耐药情况及个体情况合理选择, 有条件者可做药敏试验, 以提高H. pylori根除率.
左氧氟沙星为新型的氟喹诺酮类药物, 近年来国内外均推荐其作为抗幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)感染的药物, 但由于其在临床中用于根除H. pylori的时间较短, 其耐药性与安全性的系统研究和相关报道较少.
陈卫昌, 教授, 苏州大学附属第一医院消化内科
中国是一个H. pylori感染率较高的国家, H. pylori的感染率42%-90%, H. pylori感染的治疗失败的主要原因是H. pylori对抗生素的耐药性, 所以H. pylori感染治疗中核心问题是H. pylori对抗生素的耐药性. 但目前左氧氟沙星耐药的机制尚未明确, 耐药情况以及安全性缺乏全国多中心研究, 解决这些问题对指导临床用药有重要意义.
全国H. pylori感染若干问题共识报告推存左氧氟沙星为H. pylori根除药物, 研究发现不同地区H. pylori对左氧氟沙星耐药率不一样. 吴李培等在《H. pylori对左氧氟沙星耐药的研究进展中》提到H. pylori对左氧氟沙星的耐药与年龄、性别的有关, 继发耐药多于原发耐药, gyrB氨基酸361位置突变可视为氟喹诺酮类药物耐药相关的新位点.
本文通过总结分析国内外新近的文献, 主要分析阐述了左氧氟沙星抗H. pylori感染的耐药情况、耐药的分子机制与用药安全性, 内容全面.
通过分析综述现有的研究资料, 认为左氧氟沙星可有效用于H. pylori的根治, 且不良反应较少, 对指导临床医生用药有较大参考价值, 特别是在甲硝唑或克拉霉素耐药率较高的地区, 有较好的应用前景.
拓扑异构酶: DNA拓扑异构酶是存在于细胞核内的一类酶, 他们能够催化DNA链的断裂和结合, 从而控制DNA的拓扑状态. 拓扑异构酶可以分为两类, 一类是拓扑异构酶I, 一类是拓扑异构酶II, 后者包括DNA旋转酶和拓扑异构酶Ⅳ; gyrA和gyrB亚基: 分别是DNA旋转酶A亚单位和B亚单位编码基因, A亚单位具有促进DNA链的切断、再结合和超螺旋化活性, B亚单位具有腺苷三磷酸酶活性.
本文选题较新, 具有科学性, 内容全面, 为H. pylori根除方案的选择提供了有意义的参考.
编辑: 郭鹏 电编: 闫晋利
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