修回日期: 2014-07-28
接受日期: 2014-08-17
在线出版日期: 2014-10-08
目的: 通过实时组织弹性成像和血清学指标与肝组织活检纤维化分期的对比研究, 筛选出最具诊断价值的指标, 为临床提供无创性、患者易于接受、重复性好的检查方法.
方法: 2011-03/2012-02在昆明医科大学第二附属医院肝胆胰内科住院患者中, 筛选符合条件的76例, 全部患者行肝组织活检. 在活检前1-2 d行实时组织弹性成像对肝纤维化程度进行量化和血清学指标的检查, 与肝组织活检病理学分期作对照研究和统计学分析, 评估各指标与肝纤维化之间的关系, 筛选出最具诊断价值的指标.
结果: 实时组织弹性成像的LF值和血清学指标与肝纤维化分期对比, 差异具有统计学意义(均P<0.05), 各指标的值随着肝脏纤维化程度的加重而逐渐上升. 通过对所研究指标之间进行两两的相关性分析, 差异具有统计学意义(均P = 0.000<0.05). 按照所研究指标S2期的中值, 把数据分为2组与肝纤维化S进行分析, 差异具有统计学意义(均P<0.05). 当LF≤3.1时, 肝纤维化S1期为主, LF>3.1时, 肝纤维化以S2、3、4为主, 与病理结果相吻合. 各指标ROC曲线下面积, LF>0.9, 透明质酸酶(hyaluronic acid, HA)与Ⅲ型前胶原(type Ⅲ procollagen, PCⅢ)介于0.7-0.9, 层黏连蛋白(laminin, LN)、Ⅳ型胶原(collagen type Ⅳ, CⅣ)、小板衍生生长因子(platelet derived growth factor, PDGF)、转化生长因子β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)介于0.5-0.7.
结论: (1)RTE指数LF与肝纤维化程度呈正相关性, 且LF≤3.1时主要以S1期为主, >3.1时以S2、3、4为主; (2)血清学指标与肝纤维化均有相关性; (3)对肝纤维化的诊断LF的准确性较高; HA、PCⅢ的准确性中等; 而LN、CIV、PDGF、TGFβ1的准确性较低; (4)实时组织弹性成像与肝纤维化病理分期相吻合, 在临床中可以用来评估肝纤维化的程度, 避免或减少肝组织活检, 而且更适合于随访病情.
核心提示: 本文将影像学和血清学指标与肝脏病理学分期做对照研究, 评估各指标的敏感性和特异性, 为临床早期肝纤维化提供经济适用、无创性的诊断依据.
引文著录: 尤丽英, 梁艳平, 杨婧, 杨黎宏, 孙琰, 冯磊, 虞青, 杨娜, 杨晋辉. 实时组织弹性成像与血清学指标及肝组织活检诊断肝纤维化的临床比较. 世界华人消化杂志 2014; 22(28): 4243-4249
Revised: July 28, 2014
Accepted: August 17, 2014
Published online: October 8, 2014
AIM: To compare the significance of real-time tissue elastography and serological indexes with liver biopsy in liver fibrosis staging and diagnosis.
METHODS: Seventy-six hospitalized patients with liver fibrosis treated at the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University from March 2011 to February 2012 were included. All patients underwent the liver biopsy, real-time tissue elastography to quantify the degree of liver fibrosis, and measurement of serological indexes including hyaluronic acid (HA), collagen type Ⅳ (CⅣ), type Ⅲ procollagen (PCⅢ), laminin (LN), transforming growth factor-β1 (TGF-β1), and platelet derived growth factor (PDGF). The diagnostic accuracy of real-time tissue elastography and serological indexes was compared with that of liver biopsy.
RESULTS: The LF value of real-time tissue elastography, serological indexes and liver biopsy had significant differences in the staging of hepatic fibrosis (P < 0.05). All the values gradually increased with the degree of liver fibrosis. Significant correlations were noted between different methods (P < 0.05). When LF was 3.1 or less, liver fibrosis stage was mainly S1; when LF was > 3.1, liver fibrosis stage was mainly S2, 3 and 4. When HA, LN, CIV, PCⅢ, PDGF and TGF-β1 were equal to or lower than 66.5, 70.5, 59, 116.6, 28.3, and 665.4, respectively, liver fibrosis stage was mainly S1; when HA, LN, CIV, PCⅢ, PDGF and TGF-β1 were > 66.5, 70.5, 59, 116.6, 28.3, and 665.4, respectively, liver fibrosis stage was mainly S2, 3 and 4. The area under the ROC curve was > 0.9 for LF, between 0.7 and 0.9 for HA and PCⅢ, and between 0.5 and 0.7 for LN, CIV, PDGF and TGF-β1.
CONCLUSION: Real-time tissue elastography findings are positively correlated with the degree of liver fibrosis. Serological indexes of HA, LN, CIV, PCⅢ, PDGF and TGF-β1 increase with the increase of degree of hepatic fibrosis, and can be used to indirectly assess the degree of liver fibrosis. LF has high accuracy in the diagnosis of liver fibrosis, HA and PCⅢ have medium accuracy, and LN, CIV, PDGF and TGF-β1 have low accuracy. Real-time tissue elastography findings are coincident with the pathological results and can be used to assess the degree of liver fibrosis.
- Citation: You LY, Liang YP, Yang J, Yang LH, Sun Y, Feng L, Yu Q, Yang N, Yang JH. Comparison of real-time tissue elastography, serological indexes and liver biopsy in diagnosis of liver fibrosis. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2014; 22(28): 4243-4249
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v22/i28/4243.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v22.i28.4243
各种不同的病因引起肝损伤, 经过肝纤维化阶段, 最终发展为肝硬化甚至肝癌, 而肝硬化和肝癌目前尚无有效治疗方法, 且给患者家庭及社会带来很大的经济负担. 而及时诊断积极治疗肝纤维化, 可以阻止甚至逆转病情的进展[1]. 因此, 早期诊断具有重要的临床意义[2]. 目前, 临床上肝纤维化诊断的"金标准"是肝组织活检, 因其有一定的创伤性, 肝活检所取组织大小仅占全肝体积的1/50000[3,4], 可能存在病理医师的主观性判断, 一定程度上影响病理检查的准确性[3], 且患者难以接受, 不利于动态观察病情变化. 本研究对实时组织弹性成像和血清学指标与肝组织活检病理学分期作对照研究和统计学分析, 评估所研究指标与肝纤维化之间的关系, 为临床肝纤维化的无创性诊断提供依据.
入选标准: 患者生化指标反复提示有肝功能异常, 病史在半年以上, 心肺功能基本正常, 肝脾无占位性病变, 无出血倾向, 无腹水, 无肝外胆道梗阻, 肝穿刺部位皮肤无感染等. 排除标准: 严重的心肺疾病; 肝、脾及其他器官的占位性病变; 引起肝脾肿大的相关疾病; 出血倾向; 肝穿刺部位有感染灶; 腹水; 肝外胆道梗阻等. 根据上述条件筛选2011-03/2012-02在昆明医科大学第二附属医院肝胆胰内科住院患者, 符合条件患者76例, 男37例, 女39例, 最小年龄12岁, 最大年龄71岁, 平均年龄42.3岁±14.8岁. 其中23例为体检发现肝功能异常, 11例为皮肤瘙痒伴巩膜黄染, 19例为乙型肝炎, 9例为丙型肝炎, 4例有服用中药. 肝功能分级A级54例, B级22例. 符合条件的76例患者, 经患者同意并签署知情同意书后行肝组织活检, 在活检之前1-2 d全部行肝脏实时组织弹性成像及血清学指标的检查.
1.2.1 脏实时组织弹性成像弹性成像: 仪器为日立H1 Vision 900彩色超声诊断仪, 操作医师为专门接受过脏实时组织弹性成像弹性成像检查训练的B超室专业医师进行. 患者取仰卧位, 探头置于患者右侧肋间隙对其肝右叶进行检查, 在肝穿刺区域避开大血管及胆管, 距肝表面1 cm左右处进行弹性测定, 并由仪器自带软件包进行数据处理[5], 得出相应参数值, 测定5次取平均值.
1.2.2 血清学指标: 透明质酸酶(hyaluronic acid, HA)、层黏连蛋白 (laminin, LN)、Ⅳ型胶原(collagen type Ⅳ, CⅣ)、Ⅲ型前胶原(type Ⅲ procollagen, PCⅢ)用光化学发光法测定, 转化生长因子β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)和血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor, PDGF)采用酶联免疫吸附试验测定, 试剂均由泰格科信公司提供, 上述指标均由昆明金域检验公司检测. 所检测指标的单位均为ng/mL. 在患者入院后未进行药物治疗之前, 采血前天避免劳累、食用肝损伤食物及饮酒, 晨起空腹采集静脉血3 mL, 离心后取血清放置冻存管内, 放于-80 ℃低温冰箱保存, 统一待检.
1.2.3 肝组织活检: 采用美国巴德BARD全自动活检针, 在B超定位引导下行1 s穿刺法穿刺活检, 取病理标本长约15-22 mm, 用40 g/L甲醛固定, 立即送昆明医科大学病理教研室, 由病理专家行常规制片, HE、Masson染色及网织纤维染色, 并采用2000年中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修订的病毒性肝炎防治方案所制定的肝炎肝纤维化的病理诊断标准[6].
1.2.4 分组: 根据肝组织活检病理结果的纤维化程度, 把所研究患者分为: 1、2、3、4组, 肝纤维化指数(liver fibrosis, LF)和血清学指标分别与肝组织活检病理分期作对照研究.
统计学处理 所有数据采用PASW18.0统计软件包进行统计学处理. 计量资料非正态以四分位数表示, 不同组间的指标采用非参数Kruskal-Wallis检验, 正态且方差齐的以均值(mean±SD)示, 不同组间的指标采用t检验, 并用最小显著差异法进一步两两比较. 采用Spearman和Kendall分析LF和血清学指标两两之间的相关性, P<0.05为差异有统计学意义. 利用ROC曲线分析各指标的诊断价值.
76例患者, 男37例, 女39例, 最小年龄12岁, 最大年龄71岁, 平均年龄42.3岁±14.8岁, 全部患者行肝穿刺活检、实时组织弹性成像和血清学指标的检测. 26例正常体检者行实时组织弹性成像, LF值为1.62±0.33.
表1显示肝组织的炎症活动度与肝纤维化的分期呈明显的正相关, 即随着炎症活动度增加, 其肝纤维化程度加重.
| 纤维化分期 | G1 | G2 | G3 | G4 | 合计 | χ2值 | P值 |
| S1 | 21 | 7 | 7 | 0 | 29 | ||
| S2 | 5 | 7 | 7 | 1 | 23 | ||
| S3 | 0 | 5 | 5 | 2 | 13 | 55.545 | 0.000 |
| S4 | 0 | 1 | 1 | 6 | 11 | ||
| 合计 | 26 | 20 | 21 | 9 | 76 |
实时组织弹性成像的LF值, 正常体检者的LF值与S1组对比, 差异具有统计学意义(P<0.05). LF和血清学指标在肝脏纤维化、炎症分级的具体情况及其χ2值和P值如表2, 3, 各组间差异均具有统计学意义(均P<0.05). LF其中随着肝脏纤维化程度的加重LF、HA、LN、CIV、PCⅢ的值逐渐上升; PDGF整体上升高, 但以S2、3期最高; 而TGF-β1在S2期升高最明显. 随着肝脏炎症程度的加重, 除PDGF外, 其余指标均逐渐升高. 进一步两两比较, LF值和血清学指标与肝脏纤维化及炎症各组间的比较如表2, 3, LF在各组间差异均有统计学意义(P<0.01), 其余各指标在各组间的P值, 只标出有统计学差异的值. LF与血清学指标与肝脏炎症程度的分级关系, 只标出有统计学差异的值. 通过对所研究指标之间进行两两的相关性分析, 差异具有统计学意义(均P<0.05). 进一步Bonferroni法分析显示, 各组间差异均具有显著统计学意义(P<0.01). 按照所研究指标S2期的中值, 把数据分为两组, 把S分为S1和S>1两组, 进行χ2检验, 结果如表4, 差异均具有统计学意义(均P<0.05).
| 指标 | S1 | S2 | S3 | S4 | χ2值 | P值 |
| n | 29 | 23 | 13 | 11 | ||
| LF | 2.4(1.8, 2.6) | 3.1(2.7, 3.5)b | 3.8(3.5, 4.1)bd | 5.8(5.4, 6.1)bdf | 58.492 | 0.000 |
| HA | 43.1(38.6, 49.6) | 66.5(61.8, 8.1)b | 98.4(52.9, 103.0)b | 98.8(70.7, 110)b | 27.934 | 0.000 |
| LN | 81.1(65.1, 103) | 70.5(68.8, 78.8) | 108.7(102.7, 137) | 136.0(52.9, 163.1)bf | 16.991 | 0.001 |
| CⅣ | 66.9(39.6, 102.2) | 59.0(56.2, 78.0) | 56.9(53.6, 91.8) | 105.1(79.8, 122.0)adf | 10.769 | 0.013 |
| PCⅢ | 96.3(88.4, 100.3) | 116.6(94.1, 153.3)b | 147.6(114.7, 164.1)b | 144.9(126.8, 233.6)bdf | 26.144 | 0.000 |
| PDGF | 21.2(19.9, 28.9) | 28.3(26.7, 31.3) | 28.1(27.4, 29.4) | 23.8(23.0, 27.6)d | 8.309 | 0.040 |
| TGF-β1 | 512.1(429.5, 565.2) | 665.4(573, 670.1)b | 482.5(398.3, 544.9)d | 546.5(518.4, 722.0) | 16.936 | 0.001 |
| 指标 | G1 | G2 | G3 | G4 | χ2值 | P值 |
| n | 26 | 20 | 21 | 9 | ||
| LF | 2.1±0.7 | 3.1±0.6b | 3.9±0.9bd | 5.4±1.1bdf | 5.872 | 0.000 |
| HA | 39.9(32.5, 43.2) | 61.8(49.2, 83.3)b | 74.2(63.6, 103)bc | 110.0(98.8, 135.3)bdf | 44.524 | 0.000 |
| LN | 70.9(61.4, 81.1) | 84.8(68.8, 107.7)a | 101.5(69.4, 108.7)a | 136.0(136, 141.3)bdf | 21.332 | 0.000 |
| CⅣ | 56.4(39.6, 72.1) | 69.6(56.3, 102.2)a | 66.5(59, 91.8)a | 106.5(105.1, 118.5)bcf | 20.665 | 0.000 |
| PCⅢ | 91.6(79.6, 99.3) | 113.2(99.8, 132.2)b | 136.6(116.6, 164.1)bc | 223.3(144.9, 285.8)bdf | 43.412 | 0.000 |
| PDGF | 21.8±5.3 | 28.2±4.0b | 28.8±3.8b | 27.3±2.2b | 0.398 | 0.000 |
| TGF-β1 | 453.5±119.3 | 540.6±121.8a | 606.6±129.5a | 614.7±90.5b | 3.594 | 0.000 |
| 指标 | 中值 | χ2值 | P值 |
| LF | 3.1 | 44.371 | 0.000 |
| HA | 66.5 | 20.883 | 0.000 |
| LN | 70.5 | 4.881 | 0.027 |
| CⅣ | 59.0 | 3.971 | 0.047 |
| PCⅢ | 116.6 | 44.371 | 0.000 |
| PDGF | 28.3 | 4.837 | 0.028 |
| TGF-β1 | 665.4 | 7.008 | 0.008 |
各指标诊断肝纤维化的结果如表5, 其中LF诊断肝纤维化的敏感性和特异性较血清学指标高. 血清学指标中HA、LN、TGF-β1的敏感性较高, 而CIV、PCⅢ、PDGF的特异性相对较高. ROC曲线下面积如图1, 其中面积LF>0.9, HA与PCⅢ介于0.7-0.9, LN、CIV、PDGF、TGF-β1介于0.5-0.7.
| 指标 | 敏感性(%) | 特异性(%) | ROC曲线下面积 | 95%CI |
| LF | 93.10 | 85.10 | 0.953 | 0.911-0.994 |
| HA | 89.70 | 63.80 | 0.844 | 0.754-0.935 |
| LN | 93.10 | 27.70 | 0.542 | 0.411-0.673 |
| CⅣ | 34.50 | 95.70 | 0.532 | 0.383-0.680 |
| PCⅢ | 55.20 | 87.20 | 0.817 | 0.722-0.911 |
| PDGF | 55.20 | 70.20 | 0.653 | 0.505-0.801 |
| TGF-β1 | 89.70 | 38.30 | 0.621 | 0.496-0.747 |
肝纤维化是各种肝病共同的病理过程, 最终发展到肝硬化阶段. 基于相关研究结果, 肝纤维化甚至早期肝硬化具有可逆性[1]. 临床上对肝纤维化的早期诊断就显得尤为重要. 目前, 诊断肝纤维化的 "金标准"是肝组织活检. 但因其为介入性检查, 具有一定的创伤性和风险性, 患者不易接受, 在临床应用上受到一定限制, 特别是随访的患者. 肝纤维化无创性诊断的方法已经成为国内外的研究热点, 并已取得一定成果[7-18].
肝脏在受到不同病因的攻击时, 肝细胞受到损伤发生炎症、纤维化. 本研究结果显示, 随着炎症程度的增加纤维化逐渐加重, 与既往报道相一致[19,20].
实时组织弹性成像的原理基于肝纤维化时肝脏的硬度发生改变, 通过仪器检测接收微观组织结构的变化, 间接的评估肝纤维化的程度[21-23]. 本研究结果显示, 所研究对象的LF与正常体检者的LF值之间具有差异性, 且随着肝纤维化程度的增加而升高, 与报道的相一致[24,25]. 同时研究显示, LF值与肝脏炎症程度也呈正相关性. 与既往报道相一致[26].
在肝纤维化无创性诊断的研究, 血清学最多的是经典的"肝纤四项". 本研究结果显示, 随着肝脏纤维化和炎症程度的增加, 血清学指标的值也在增大, 与肝脏病理分期的关系均P<0.05, 可以认为在肝纤维化和炎症的不同时期, 各个指标的水平不同, 且与肝纤维化程度正相关, 与相关报道一致[27-29]. 但PDGF在S4期、TGFβ1在S3、4期升高不明显, 与相关报道不一致[30]. 而除了PDGF在G3期最高外, 其余各指标随着炎症程度的增加而逐渐增大. 进一步组间两两对比的结果显示, LF与肝脏的纤维化和炎症程度具有显著的统计学差异, 血清学指标在部分组间比较具有统计学差异. 分析以上原因可能为本研究样本量小, 导致抽样误差增大; 此外在四组病例中病因分布不均, 不同病因情况下其水平是否与肝脏纤维化程度一致, 目前没有相关的报道, 提示这些指标的诊断意义尚需进一步的探讨.
肝损伤最有效的治疗是对因治疗, 慢性乙型病毒性肝炎防治指南[31]中明确指出, 肝纤维化2期是抗病毒时机. 本研究使用各指标S2期的中值为临界值, 分别与肝纤维化分期对比分析. 当LF≤3.1 ng/mL、HA≤66.5 ng/mL、LN≤70.5 ng/mL、CIV≤59 ng/mL、PCⅢ≤116.6 ng/mL、PDGF≤28.3 ng/mL、TGFβ1≤665.4 ng/mL时, S1期患者分别占93%(27/29)、90%(26/29)、93%(27/29)、86%(25/29)、93%(27/29)、55%(16/29)、100%(29/29), 主要以S1期为主, 当分别大于各自的值时, 主要以S2、3、4期为主, 与肝脏病理结果大致一致. 统计结果显示, 所有指标的P<0.05, 具有统计学差异. 可以说明所取临界值可以区分S1期和1期以上的纤维化. 以上各指标的临界值仅为本研究的结果, 尚不能代表大众患者的情况, 需要扩大样本量多中心的研究来探索在肝纤维化各期的临界值.
LF值和血清学指标分别两两相关性比较结果显示, 均P = 0.000<0.01, 差异具有统计学意义. 可以认为LF和血清学指标两两之间具有显著相关性. 其中Kendall系数和Spearman系数最大的: LF与PCⅢ、HA与PCⅢ、LN与CIV、PDGF与PCⅢ、TGFβ1与PDGF, 可以认为LF与PCⅢ、HA与PCⅢ、LN与CIV、PDGF与PCⅢ、TGFβ1与PDGF之间的相关性最强. 分析原因, 可能是肝脏发生纤维化时, 所研究血清学指标在细胞外基质的合成与降解均起作用, 但不同环节所起的作用不同, 以及相互之间具有不同影响所致.
以肝纤维化指数LF和血清学指标诊断肝纤维化绘制ROC曲线, 结果显示, 曲线下面积LF为0.953, HA为0.844, LN为0.532, PCⅢ为0.817, PDGF为0.653, TGFβ1为0.621. 其中LF曲线下面积>0.9, 诊断准确性较高; HA、PCⅢ的面积>0.7, 诊断的准确性中等; 而LN、CIV、PDGF、TGFβ1的面积<0.7, 但>0.5, 诊断准确性较低. LF诊断肝纤维化的敏感性和特异性分别为93.1%和85.1%. HA、LN、PDGF的敏感性较高, 而CIV、PCⅢ、PDGF的特异性较高. 与既往相关报道不一致[32], 需要进一步扩大样本量、病因分类研究.
肝纤维化是慢性肝病的共同病理基础. 通过间接的实时组织弹性成像量化肝脏的硬度, 从形态学角度评估肝纤维化的程度, 该方法操作方便, 患者易于接受, 可重复性好, 特别适用于随访的患者. 血清学指标不能完全代替肝脏组织中的实际情况, 仅能间接的反映肝纤维化的程度. 因此, 肝组织活检在临床中仍然具有重要的地位. 本研究结论显示, 实时组织弹性成像与肝纤维化程度呈正相关性, 与病理分期相吻合; 血清学指标与肝纤维化均有相关性; 二者在临床中可以用来评估肝纤维化的程度, 避免或减少肝组织活检, 而且更适合于病情随访.
各种病因引起肝损伤, 肝纤维化阶段, 最终发展为肝硬化甚至肝癌, 肝纤维化早期诊断具有重要的临床意义. 目前, 临床上肝纤维化诊断的"金标准"是肝组织活检, 因其有一定的创伤性, 患者难以接受, 也不利于动态观察病情变化. 故迫切需要寻找一种无创性、患者易于接受、重复性好的检查方法, 早期评估肝纤维化的程度.
李涛, 副主任医师, 北京大学人民医院肝胆外科
肝纤维化的无创性诊断已经成为国内外学者研究的热点. 主要是血清学和影像学方面, 以研究更好的反映肝纤维化程度的指标或联合指标.
实时组织弹性成像从肝脏形态学反映肝脏纤维化程度, 目前已在丙型肝炎方面取得一定的成果. 肝纤四项等相关的血清学指标, 在肝纤维化的不同时期其敏感性、特异性不同.
将影像学与血清学指标联合研究肝纤维化, 并与肝组织活检做对照研究, 分析所研究指标在肝纤维不同时期的诊断价值.
本文将实时组织弹性成像和血清学指标与肝组织活检病理学分期作对照研究和统计学分析, 评估各指标与肝纤维化之间的关系, 筛选出最具诊断价值的指标.
本文作者探讨了实时组织弹性成像在评估肝纤维化中的意义, 并与血清学的指标进行了对比研究, 对临床工作具有一定的指导意义.
编辑: 郭鹏 电编: 闫晋利
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