修回日期: 2014-07-10
接受日期: 2014-07-24
在线出版日期: 2014-09-18
目的: 评价神经节苷脂(ganglioside, GM1)联合质子泵抑制剂(proton-pump inhibitors, PPIs)或H2受体拮抗剂(H2-receptor antagonists, H2RAs)在减少自发性脑出血引起的脑部损伤的同时预防和治疗上消化道出血并发症的作用.
方法: 将180例病患随机分成5组, 其中4个治疗组(A-D), 1个对照组(E), 治疗组分别给予GM1和不同的PPIs或H2RAs, 对照组予安慰剂. 比较不同组自发性脑出血病变情况和上消化道出血情况.
结果: 治疗3 mo后, 治疗组A-D神经功能恢复程度的有效率(91.67%、88.89%、91.67%、86.11%)与对照组(75.00%)相比, 均有显著差异(P<0.05). 入院脑血肿体积为10-50 cm3时, 治疗组A-D在给药7 d后血肿体积和水肿面积减少程度显著高于对照组(P<0.05). 入院血肿体积为1-10cm3时, 治疗组与对照无显著差异(P>0.05). 治疗组A-D上腹部不适、大便潜血阳性及胃受累的发生率均低于对照组(P<0.05).
结论: GM1和PPIs或H2RAs联合用药能够在减少自发性脑出血引起的脑部损伤的同时预防和治疗上消化道出血并发症.
核心提示: 自发性脑出血患者可在使用神经节苷脂(ganglioside)的基础上预防性应用H2受体拮抗剂(H2-receptor antagonists)或质子泵抑制剂(proton-pump inhibitors), 可显著加快血肿和水肿的吸收速度, 保护神经元, 预防上消化道出血, 安全有效.
引文著录: 张应会, 吴平, 武胜. 联合用药在自发性脑出血合并上消化道出血中的应用. 世界华人消化杂志 2014; 22(26): 3958-3962
Revised: July 10, 2014
Accepted: July 24, 2014
Published online: September 18, 2014
AIM: To evaluate the efficacy and safety of combined use of ganglioside (GM1) with proton-pump inhibitors (PPIs) or H2-receptor antagonists (H2RAs) in the treatment of spontaneous intracerebral hemorrhage with upper digestive tract hemorrhage.
METHODS: One hundred and eighty patients suffering from spontaneous intracerebral hemorrhage with upper digestive tract hemorrhage were randomly divided into 5 groups, including 4 treatment groups (A-D) and 1 control group (E). The treatment groups were given GM1 combined with different PPIs or H2RAs. Therapeutic outcomes were compared among different groups.
RESULTS: After 3 mo of treatment, the effective rates were significantly higher in the treatment groups (A-D: 91.67%, 88.89%, 91.67%, 86.11%) than in the control group (75.00%) (P < 0.05). Subjects with bleeding volumes of 10-50 cm3 in groups A-D showed significant reductions of hematoma volume and edema area on day 7 compared with the control group (P < 0.05), while there were no significant differences in subjects with bleeding volumes of 1-10 cm3 between groups A-D and the control group (P > 0.05). The incidence of upper abdominal discomfort and gastric erosion and the positive rate of fecal occult blood testing were significantly higher in groups A-D than in the control group (P < 0.05).
CONCLUSION: Combined use of GM1 with PPIs or H2RAs are effective and safe for spontaneous intracerebral hemorrhage with upper digestive tract hemorrhage.
- Citation: Zhang YH, Wu P, Wu S. Combined use of GM1 with proton-pump inhibitors or H2-receptor antagonists for treatment of spontaneous intracerebral hemorrhage with upper digestive tract hemorrhage. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2014; 22(26): 3958-3962
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v22/i26/3958.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v22.i26.3958
自发性脑出血是一种常见的临床综合征, 是由非外伤性脑实质内血管破裂引起的, 在全部脑卒中约占10%-25%[1]. 自发性脑出血常常由情绪激动、过度用力而诱发, 具有高死亡率、高发病率、后遗症严重等特点, 半年后约有80%以上的患者生活不能自理[2]. 自发性脑出血常常伴有多种并发症, 上消化道出血就是严重的并发症之一, 其比例要高于其他危重症患者, 且患者死亡率明显增高、预后不良[3]. 六盘水市人民医院采用神经节苷脂(ganglioside, GM1)联合抑酸药治疗脑出血并发上消化道出血取得了良好的效果.
随机收集本市三甲医院发病在72 h内的自发性脑出血患者共180例, 年龄30-75岁, 其中男96例, 女84例. 排除标准: 由外伤、脑部肿瘤以及血液疾病引起的脑出血患者; 患有溃疡以及有上消化道出血史患者; 患有精神疾病、痴呆症以及正在参加其他药物试验的会影响判断结果的患者.
1.2.1 分组: 在保证患者知情并同意的前提下, 按患者入院时间的先后顺序随机分为A-E共5组, 每组36例.
1.2.2 治疗: 5组对象分别按如下方式给药, 对比给予GM1与对照组各项指标的差异, 对比给予不同质子泵抑制剂(proton-pump inhibitors, PPIs)与不同H2受体拮抗剂(H2-receptor antagonists, H2RAs)各项指标的差异.
A组: 肌注GM1 30 mg/d, 口服埃索美拉唑40 mg/d; B组: 肌注GM1 30 mg/d, 口服兰索拉唑40 mg/d; C组: 肌注GM1 30 mg/d, 口服雷尼替丁150 mg/d; D组: 肌注GM1 30 mg/d, 口服法莫替丁40 mg/d; E组: 对照组给予安慰剂, 不给予上述药物.
1.2.3 观察指标: (1)观察实验1 d及给药后7 d头颅CT血肿最大层面水肿面积(多田公式计算方法)及体积; (2)检查实验1 d及给药后21 d血尿便常规、凝血功能、肝肾功能、心电图等; (3)观察期间各组患者出现上腹部不适症状的情况, 观察21 d治后大便潜血试验阳性情况, 通过胃镜检查胃黏膜是否出现充血、糜烂、水肿以及溃疡的情况, 同时观察是否出现药物的不良反应.
1.2.4 评价指标: (1)以发病3 mo后病残程度改善情况即不同组改良Rankin量表评分作为评价指标. 用有效率即临床缺损神经功能的恢复程度充当评定标准. 有效率≥80%为基本痊愈; 有效率≥50%为显效; 有效率≥20%为有效; 有效率<20%为无效; (2)以血肿体积和水肿面积的减少量作为评价血肿吸收情况的指标; (3)用出现上腹部不适症状的患者数量, 治疗21 d治后大便潜血试验阳性的患者的数量、通过胃镜检查胃黏膜出现充血、糜烂、水肿以及溃疡阳性的患者数量作为上消化道出血的评价指标.
统计学处理 采用SPSS22.0统计软件进行处理. 计量资料采用mean±SD表示, 2组比较采用t检验, 计数资料用百分率(%)表示, 采用χ2检验, 检验水准α = 0.05, P<0.05为差异有统计学意义.
治疗3 mo后, 治疗组A-D神经功能恢复程度的有效率(91.67%、88.89%、91.67%、86.11%)与对照组(75.00%)相比, 均有显著差异(P<0.05, 表1).
| 分组 | 痊愈 | 显效 | 有效 | 无效 | 有效率(%) |
| A组 | 19 | 10 | 4 | 3 | 91.67 |
| B组 | 16 | 12 | 4 | 4 | 88.89 |
| C组 | 18 | 9 | 6 | 3 | 91.67 |
| D组 | 16 | 13 | 2 | 5 | 86.11 |
| E组 | 8 | 14 | 5 | 9 | 75.00 |
将血肿分为1-10 cm3和10-50 cm3两层进行比较. 入院脑血肿体积为10-50 cm3时, 治疗组A-D在给药7 d后血肿体积以及水肿面积减少程度显著高于对照组(P<0.05), 而在1-10 cm3范围内各治疗组与对照组在血肿体积以及水肿面积减少上差异不显著(P>0.05, 表2, 表3, 表4).
| 分组 | 实验1 d | 实验7 d | 血肿体积差值 |
| A组 | 4.23±2.56 | 3.57±2.36 | 0.65±1.57 |
| B组 | 3.91±3.58 | 3.46±2.98 | 0.44±1.36 |
| C组 | 3.88±1.96 | 3.39±3.07 | 0.48±1.19 |
| D组 | 4.19±3.26 | 3.66±1.99 | 0.52±1.78 |
| E组 | 3.78±2.28 | 3.34±3.18 | 0.43±1.23 |
| 分组 | 实验1 d | 实验7 d | 血肿体积差值 |
| A组 | 31.88±11.53 | 14.65±7.15 | 17.22±12.88 |
| B组 | 29.87±13.19 | 13.28±9.66 | 16.58±13.46 |
| C组 | 32.33±12.86 | 15.19±10.95 | 17.13±14.16 |
| D组 | 27.80±13.26 | 13.49±11.76 | 14.31±9.97 |
| E组 | 26.47±12.45 | 18.38±9.78 | 8.08±10.87 |
| 分组 | 实验1 d | 实验7 d | 水肿面积差值 |
| A组 | 8.08±5.98 | 9.32±6.96 | -1.23±7.18 |
| B组 | 7.99±6.31 | 8.46±7.66 | -0.47±8.03 |
| C组 | 7.56±7.28 | 8.91±8.31 | -1.35±6.68 |
| D组 | 8.23±6.95 | 9.43±6.53 | -1.20±7.78 |
| E组 | 7.49±5.84 | 8.22±7.19 | -0.73±8.11 |
各组患者服药前均无上腹部不适、大便潜血、胃黏膜充血、糜烂、水肿以及溃疡情况. 治疗期间, 治疗组A-D出现上腹部不适临床症状的发生率分别为8.33%、11.11%、5.56%、8.33%, 对照组出现上腹部不适症状发生率高达36.11%, 显著高于治疗组(P<0.05), 而各治疗组之间无显著性差异(P>0.05). 治疗后21 d查大便潜血试验, 各治疗组阳性率分别为5.56%、2.78%、8.33%、5.56%, 对照组阳性率高达41.67%, 显著高于各治疗组(P<0.05), 而各治疗组之间无显著性差异(P>0.05); 各治疗组胃镜复查阳性率分别为11.11%、13.89%、8.33%、11.11%, 对照组为38.89%, 显著高于各疗组(P<0.05), 各治疗组之间无显著性差异(P>0.05)(表5).
| 分组 | 上腹部不适 | 大便潜血 | 胃镜检查阳性 |
| A组 | 3(8.33) | 2(5.56) | 4(11.11) |
| B组 | 4(11.11) | 1(2.78) | 5(13.89) |
| C组 | 2(5.56) | 3(8.33) | 3(8.33) |
| D组 | 3(8.33) | 2(5.56) | 4(11.11) |
| E组 | 13(36.11) | 15(41.67) | 14(38.89) |
治疗组和对照组在治疗过程中出现头痛、腹胀、腹泻等不良反应的发生率均较低, 并不影响继续用药. 各组数据间进行比较, 差异无统计学意义(P>0.05). 同时, 各组患者用药前后血常规、尿常规、肝肾功能、凝血功能、心电图均无显著变化. 用药期间没有观察到明确的药物相关不良反应.
自发性脑出血是常见的神经系统重症, 其与死亡率密切相关的危险因素包括高龄、低格拉斯哥昏迷量表评分、高出血量、室内出血及深在部位出血[4]. 当脑出血合并上消化道出血时, 患者临床表现危重、并发症多、血压高、意识水平差、死亡率高[5]. 文献报道脑出血患者中上消化道出血发生率在16%-54%之间[6,7]. 上消化道出血发生率如此之高的一个重要原因就是出血造成颅内压升高, 进而引起胆碱能神经系统过度激活促发胃酸分泌, 同时应激状态下胃黏膜缺血也促发了溃疡的形成[8,9]. 因此本研究根据脑出血量不同来观察联合用药的效果, 证实了脑保护剂应用的同时预防性应用抑酸药对患者预后的积极作用.
GM1主要位于髓鞘、神经元细胞膜和轴突, 脑内含量十分丰富, 神经受损后内源性GM1不足, 外源性GM1可通过血脑屏障聚集到受损区域防止神经元凋亡, 增强神经突触的可塑性, 减少胆碱能神经元的丢失[10]. GM1在临床使用广泛, 包括休克、缺血、缺氧、创伤引起的中枢神经系统损伤和帕金森病、老年痴呆等[11]. 本实验结果显示, 应用GM1后患者治疗有效率、血肿体积及水肿面积减小率显著高于对照组, 表 明保守治疗自发性脑出血时GM1是良好的选择之一.
对于脑出血的患者, 若没有及早应用抑酸药物, 即使患者没有溃疡病史, 其消化道不适症状、胃黏膜糜烂、出血也会影响营养摄入、吸收甚至出现血容量不足而影响脑出血患者预后[12]. 本研究的研究对象均为无胃溃疡病史者, 提示患者脑出血后溃疡风险相对较低, 治疗组分别应用了临床常用的两种PPIs和两种H2RAs, 与对照组相比显著改善了溃疡症状, 但各组之间没有统计学差异. 有研究[6,13]表明H2RAs不能有效地防止脑出血后溃疡的发生, 但其纳入的患者症状较重、格拉斯哥昏迷量表评分较低且患者的胃溃疡病史不清. H2RAs的抑酸效果可在使用后的24-72 h降低[14,15], 由此当脑出血严重及上消化道出血风险较高时, 可能选择抑酸效果更强的PPIs更为合理.
总之, 脑出血的患者联合应用GM1和抑酸药可改善患者神经功能恢复提高患者生活质量. 两者之间是否有协同作用以及不同类型的抑酸药物及使用剂量对预后的影响还需进一步研究.
自发性脑出血是临床常见重症, 并发症多, 合并消化道出血者临床表现危重, 死亡率高. 两者可造成恶性循环, 临床上亟待提高保护神经元及预防消化道出血的治疗效果.
许玲, 教授, 主任医师, 上海中医药大学附属龙华医院肿瘤科
不同脑出血量和合并不同并发症的治疗方案是目前临床研究的热点.
自发性脑出血出血量较高的患者并发症多, 肺炎、上消化道出血、泌尿系感染、肾功能障碍有时候相继出现, 有研究通过多中心随机对照临床试验提出可行的治疗方案并评价患者预后.
本研究排除了既往有消化道溃疡史的患者, 个体间异质性低, 对判断联合用药在预防消化道溃疡的作用上更加明确.
对于脑出血的患者可常规在神经节苷脂的基础上应用抑酸药, 病情较轻者可用H2RAs, 病情较重或有消化道溃疡史的患者可选用PPIs.
本文有一定的临床指导意义.
编辑:田滢 电编:闫晋利
| 1. | Elliott J, Smith M. The acute management of intracerebral hemorrhage: a clinical review. Anesth Analg. 2010;110:1419-1427. [PubMed] [DOI] |
| 2. | Fu X, Wong KS, Wei JW, Chen X, Lin Y, Zeng J, Huang R, Gao Q. Factors associated with severity on admission and in-hospital mortality after primary intracerebral hemorrhage in China. Int J Stroke. 2013;8:73-79. [PubMed] [DOI] |
| 4. | Poon MT, Fonville AF, Al-Shahi Salman R. Long-term prognosis after intracerebral haemorrhage: systematic review and meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014;85:660-667. [PubMed] [DOI] |
| 5. | Zia E, Engström G, Svensson PJ, Norrving B, Pessah-Rasmussen H. Three-year survival and stroke recurrence rates in patients with primary intracerebral hemorrhage. Stroke. 2009;40:3567-3573. [PubMed] [DOI] |
| 6. | Misra UK, Kalita J, Pandey S, Mandal SK, Srivastava M. A randomized placebo controlled trial of ranitidine versus sucralfate in patients with spontaneous intracerebral hemorrhage for prevention of gastric hemorrhage. J Neurol Sci. 2005;239:5-10. [PubMed] [DOI] |
| 7. | Oana K, Narumi S, Chiba M, Suzuki A, Tomita Y, Kanaya H. [Neurogenic gastrointestinal hemorrhage in hypertensive cerebral hemorrhage]. No Shinkei Geka. 1983;11:1261-1268. [PubMed] |
| 8. | Lu WY, Rhoney DH, Boling WB, Johnson JD, Smith TC. A review of stress ulcer prophylaxis in the neurosurgical intensive care unit. Neurosurgery. 1997;41:416-425; discussion 425-426. [PubMed] |
| 9. | Wijdicks EF, Fulgham JR, Batts KP. Gastrointestinal bleeding in stroke. Stroke. 1994;25:2146-2148. [PubMed] |
| 10. | Goettl VM, Neff NH, Hadjiconstantinou M. Sciatic nerve axotomy in aged rats: response of motoneurons and the effect of GM1 ganglioside treatment. Brain Res. 2003;968:44-53. [PubMed] |
| 12. | Kraus JJ, Metzler MD, Coplin WM. Critical care issues in stroke and subarachnoid hemorrhage. Neurol Res. 2002;24 Suppl 1:S47-S57. [PubMed] |
| 13. | Liu BL, Li B, Zhang X, Fei Z, Hu SJ, Lin W, Gao DK, Zhang L. A randomized controlled study comparing omeprazole and cimetidine for the prophylaxis of stress-related upper gastrointestinal bleeding in patients with intracerebral hemorrhage. J Neurosurg. 2013;118:115-120. [PubMed] [DOI] |
| 14. | Somberg L, Morris J, Fantus R, Graepel J, Field BG, Lynn R, Karlstadt R. Intermittent intravenous pantoprazole and continuous cimetidine infusion: effect on gastric pH control in critically ill patients at risk of developing stress-related mucosal disease. J Trauma. 2008;64:1202-1210. [PubMed] [DOI] |
| 15. | Netzer P, Gaia C, Sandoz M, Huluk T, Gut A, Halter F, Hüsler J, Inauen W. Effect of repeated injection and continuous infusion of omeprazole and ranitidine on intragastric pH over 72 hours. Am J Gastroenterol. 1999;94:351-357. [PubMed] [DOI] |