文献综述 Open Access
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世界华人消化杂志. 2014-09-18; 22(26): 3941-3946
在线出版日期: 2014-09-18. doi: 10.11569/wcjd.v22.i26.3941
uPA/PAI系统和组织蛋白酶B与肝癌关系的研究进展
石清清, 香基峤, 陈兰, 詹灵凌, 吕小平
石清清, 香基峤, 陈兰, 吕小平, 广西医科大学第一附属医院消化内科 广西壮族自治区南宁市 530021
詹灵凌, 广西医科大学第一附属医院临床医学实验部 广西壮族自治区南宁市 530021
石清清, 在读硕士, 主要从事肝癌的研究.
基金项目: 广西自然科学基金资助项目, No. 2012GXNSFAA053143; 广西科学研究与技术开发计划基金资助项目, No. 桂科攻1355005-3-2.
作者贡献分布: 本文文献资料由石清清、香基峤、 陈兰及詹灵凌搜集、整理; 综述由石清清完成; 吕小平审校.
通讯作者: 吕小平, 教授, 530021, 广西壮族自治区南宁市双拥路6号, 广西医科大学第一附属医院消化内科. lxxp58@hotmail.com
收稿日期: 2014-06-16
修回日期: 2014-07-07
接受日期: 2014-07-28
在线出版日期: 2014-09-18

尿激酶型纤溶酶原激活物/纤溶酶原激活剂抑制剂(urokinase-type plasminogen activator/plasminogen activator inhibitor, uPA/PAI)系统是一个蛋白水解酶激活剂/激活剂抑制剂系统, 组织蛋白酶B(cathepsin B, Ctsb)是溶酶体内半胱氨酸蛋白水解酶. 研究证明组织蛋白酶B能有效激活uPA, 且他和uPA/PAI系统均与恶性肿瘤侵袭迁移的发生和恶性肿瘤血管形成密切相关. 有研究发现, uPA/PAI系统和Ctsb在肝癌的发生发展也发挥了重要作用, 故就此作一综述.

关键词: uPA/PAI系统; 组织蛋白酶B; 肝细胞癌

核心提示: 尿激酶型纤溶酶原激活物(urokinase-ype plasminogen activator, uPA)系统和组织蛋白酶B(cathepsin B, Ctsb)被认为与恶性肿瘤的侵袭迁移密切相关, 国内外的研究通过沉默uPA系统和Ctsb, 能有效抑制恶性肿瘤增殖和侵袭迁移的发生. uPA系统和Ctsb在肝癌的发生发展中也发挥了重要作用, 因此, 他们可能是肝癌靶点治疗的重要位点.
引文著录: 石清清, 香基峤, 陈兰, 詹灵凌, 吕小平. uPA/PAI系统和组织蛋白酶B与肝癌关系的研究进展. 世界华人消化杂志 2014; 22(26): 3941-3946
uPA/PAI system, cathepsin B and hepatocellular carcinoma
Qing-Qing Shi, Ji-Qiao Xiang, Lan Chen, Ling-Ling Zhan, Xiao-Ping Lv
Qing-Qing Shi, Ji-Qiao Xiang, Lan Chen, Xiao-Ping Lv, Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, Nanning 530021, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
Ling-Ling Zhan, Department of Clinical Experimental Medicine, the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, Nanning 530021, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
Supported by: The Natural Science Foundation of Guangxi, No. 2012GXNSFAA053143; the Scientific Research and Technology Development Program of Guangxi, No. 1355005-3-2.
Correspondence to: Xiao-Ping Lv, Professor, Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, 6 Shuangyong Road, Nanning 530021, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China. lxxp58@hotmail.com
Received: June 16, 2014
Revised: July 7, 2014
Accepted: July 28, 2014
Published online: September 18, 2014

Urokinase-type plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor (uPA/PAI) are a pair of proteolytic enzyme activator/activator inhibitor. Cathepsin B is a lysosomal cysteine protease. It has been proved that cathepsin B can activate uPA. uPA/PAI and cathepsin B are closely related to the invasion, migration and tumor angiogenesis of malignant neoplasms. The uPA/PAI system and cathepsin B play an important role in the occurrence and development of liver cancer.

Key Words: uPA/PAI system; Cathepsin B; Hepatocellular carcinoma
0 引言

原发性肝癌在全球肿瘤导致的相关死亡居第3位[1]. 而在国内, 高居第2位[2], 且被认为具有高转移率、高复发率和高病死率的特点. 慢性乙型和丙型病毒性肝炎导致的肝硬化被证实是肝癌最常见的病因[3]. 而肝癌的发生和发展是多因素、多阶段的复杂的过程, 侵袭、转移的发生被认为是肝癌患者不良预后的重要因素. 近年来, 一些研究证明尿激酶型纤溶酶原激活物(urokinase-type plasminogen activator, uPA)系统和组织蛋白酶B(cathepsin B, Ctsb)在肝癌的产生发展中起了重要作用[4,5], 而且与肝癌细胞侵袭迁移密切相关[6]. 相关研究[7]证明, Ctsb可以激活uPA系统中的uPA, 他们在促进恶性肿瘤细胞侵袭和迁移发生的过程中存在密切的联系. 而以uPA系统和Ctsb作为靶点进行肿瘤治疗的研究已成为近年的热点之一[8], 故以此作一综述, 以期对肝癌研究有所裨益.

1 uPA/PAI系统概述
1.1 uPA

uPA是一种丝氨酸蛋白水解酶, 有单链(single-chain urokinase-type plasminogen activator, sc-uPA)和双链(two-chain urokinase plasminogen activator, tc-uPA)两种存在形式. 细胞合成和分泌无活性的单链尿激酶型纤溶酶原激活剂(sc-uPA). 与其特异性受体(urokinase-type plasminogen activator receptor, uPAR)结合时, sc-uPA被酶解成具有纤溶酶原激活剂活性的双链形式tc-uPA. uPA有3个功能结构域: N端的生长因子(growth factor-like domain, GFD)、铰链区(kringle domain, KD)、C端的蛋白水解酶区域. GFD上的Ω-环是uPA与其受体(uPAR)结合的区域. KD被认为与信号传导相关[9], Tarui等[10]通过敲除掉uPAR基因小鼠, 认为PA可通过KD与整合素结合激活了信号通路. uPA的C端的蛋白水解酶区域具有催化作用, 是其活性中心.

1.2 uPAR

uPAR是一个多功能受体, 以糖基化磷酰肌醇(glycosylphosphatidyl inositol, GPI)锚定形式结合于细胞表面. uPAR广泛表达于机体内多种血细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞及某些肿瘤细胞等[11,12]. uPAR对无活性和有活性的uPA均具有高度结合力, 而大量有活性的uPA的聚集使纤溶酶原转变成纤溶酶, 降解细胞外基质和基底膜等多种成分, 而uPA又可上调uPAR的表达. 此外, uPA与uPAR结合可激活胞内的信号传递途径, 调节细胞行为(增殖、转移和浸润)[13]. 研究证明, 癌变组织器官高表达uPA/uPAR[14], 且肿瘤细胞的侵袭、迁移的发生和uPA/uPAR降解细胞外成分和激活细胞信号密切相关[15]. Margheri等[16]的研究发现uPAR除了促进依赖uPA的细胞外基质蛋白水解作用外, 完整形式的uPAR对前列腺癌和黑素细胞癌迁移方式的转变发挥重要作用. Sasaki等[17]的研究发现uPAR高表达与宫颈癌患者的无病生存期缩短, 认为uPAR的过表达是预后不良的影响因素. 因此, 国外学者已将uPA和uPAR作为恶性肿瘤的治疗靶点进行研究, 并证明了通过小干扰RNA或相关拮抗剂下调uPA和uPAR的表达, 能有效抑制某些恶性肿瘤的侵袭、迁移和癌细胞的增殖[18,19]. 但相关研究仍停留于细胞和动物模型阶段, 尚无临床研究的报道.

1.3 PAI

纤溶酶原激活物抑制剂(plasminogen activator inhibitor, PAI)是属于丝氨酸抑制因子家族的一类糖蛋白, 共有PAI-1、PAI-2和PAI-3三种. 生理作用下PAI-1对uPA有极强的亲和力, 是uPA特异性的抑制剂, 对维持胞外基质蛋白的降解平衡发挥重要作用. 相关研究发现, PAI-1在人类恶性肿瘤组织中的表达远远高于正常组织[20], 而且PAI-1表达越高的肿瘤患者预后越差, 生存周期越短[21], Ferroni等[22]检测187例乳腺癌患者血浆PAI-1水平后认为: PAI-1的水平对乳腺癌的无病生存和总生存率呈负相关. 在肿瘤的浸润迁移过程中, PAI-1能改变uPAR的位置, 以适应癌细胞向不同地方发生浸润和迁移. PAI-2可以与uPA发生不可逆的结合而降低uPA的水平. 在一些高侵袭和转移的肿瘤中, PAI-2的表达水平较低, 研究发现, PAI-2的高表达与肿瘤患者的良好预后相关[23]. PAI-3被称作蛋白酶C抑制剂(protease C inhibitor, PCI), 在生理上对uPA、tPA有一定的抑制作用. Gomes-Giacoia等[24]通过使用药物减少或抑制PAI-1的表达, 从而抑制了膀胱癌细胞增殖、黏附和克隆, 而且肿瘤血管的生成减少, 肿瘤细胞的凋亡增多, 最终显著的减少了肿瘤的生长. 因此PAI-1也可能是恶性肿瘤的潜在治疗靶点, 但相关研究仍较少, 需要进一步的动物模型和临床实验的验证.

2 组织蛋白酶B

Ctsb是溶酶体内半胱氨酸蛋白水解酶, 在正常组织中, Ctsb的表达极低且多位于溶酶体内. 但病理状态下, Ctsb被细胞释放出来参与多种病理变化. 研究发现, Ctsb在多种恶性肿瘤中均为显著性的表达, 例如乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、胃癌和结肠癌等[25], 此外, 在恶性肿瘤中Ctsb的活性也显著增强. Sevenich等[26]通过提高小鼠的乳腺癌模型的Ctsb的表达证明, Ctsb过表达促进了乳腺癌的发展和转移. 恶性肿瘤细胞高表达Ctsb的机制, Yan等[27]认为可能是肿瘤细胞通过增强Ctsb基因的转录、选择性的使用启动子和选择性剪切等方式上调其mRNA, 而使Ctsb的表达升高. Ctsb对恶性肿瘤产生多方面的影响, 一方面活化的Ctsb酶解细胞外基质成分和激活金属基质蛋白酶原, 从而破坏细胞外基质结构, 实现肿瘤发生侵袭和迁移的发生; 另一方面Ctsb能激活多种生长因子或促进其释放, 同时将内皮抑制素活性抑制, 使血管平衡被打破, 利于肿瘤血管的形成, 促进了肿瘤细胞的增殖[28,29]. Ctsb与恶性肿瘤的预后密切相关, 其高表达预示着不良预后[30,31]. Nouh等[32]对炎性和非炎性乳腺癌患者的组织标本进行研究后认为, Ctsb可能是炎性乳腺癌发生淋巴结转移的预后指标. 国内外沉默恶性肿瘤细胞Ctsb的研究发现, 抑制或沉默Ctsb的表达后, 肿瘤细胞的增殖和迁移能力受到明显抑制[33,34]. 因此, 在恶性肿瘤细胞靶点治疗上Ctsb已被广泛重视.

3 uPA/PAI系统和组织蛋白酶B与肝癌的关系
3.1 uPA/PAI系统在肝癌发生的作用

肝癌的形成是一个多因素相互作用的复杂过程, 国内外的研究均发现, uPA家族和组织蛋白B在肝癌的发生和发展中发挥重要作用. 在肝硬化发展为肝癌的过程中, uPA及uPAR的表达与肝纤维化的加剧和肝癌病密切相关[14]. Zhou等[4]与Costantini等[35]的研究发现, 癌旁组织和肝癌细胞的uPAR mRNA的表达高于正常的肝细胞, 并且uPAR的mRNA高表达导致uPAR同型构象发生改变, 导致细胞异常信号的传导, 引起正常肝细胞异常增殖和异常分化转变成恶性肝肿瘤细胞. 所以, uPA/uPAR及其激活的通路均参与了肝癌的发生.

3.2 uPA/PAI系统对肝癌发展的影响

肝癌形成后, 癌组织高表达uPAR的同时产生了大量uPA、PAI-1. 通过uPA/uPAR/PAI-1的相互作用, 激活纤溶酶系统降解细胞外基质和基底膜的多种成分, 同时激活细胞的信号系统引起细胞的增殖和细胞形态改变、重塑形态等, 从而使肿瘤细胞穿透组织血管屏障, 发生侵袭和迁移. 肿瘤的侵袭和迁移是引起癌症患者死亡的重要因素, 而同时tPA和PAI-1导致凝血系统和纤溶系统的异常促进了肝癌患者门静脉血栓的形成, 肝癌细胞侵入门静脉[36], 因此, uPA/uPAR/PAI-1均被认为是恶性肿瘤的不良预后因素, 他们的高表达意味着肿瘤的不良预后, 甚至有研究认为他们表达的高低可以用于区别肿瘤的分化程度. 但此观点仍缺乏相关支持. 而PAI-2被证明与肝癌负相关, 可能是由于其可以与uPA发生不可逆性结合, 从而导致uPA的量下降有关. 研究发现, PAI-2的低表达与肝癌的不良预后相关[37].

3.3 Ctsb对肝癌的影响

甲胎蛋白(alpha fetal protein, AFP)是诊断原发性肝癌的特异性的临床指标, 而Niewczas等[38]的研究发现AFP的升高与Ctsb的酶活性密切相关. Chen等[39]的研究发现Ctsb可以与乙型肝炎剪接特异性蛋白(hepatitis B spliced protein, HBSP)相互作用, 可以促进肝癌细胞运动、侵袭, 并能增强HBSP诱导肝癌增殖、迁移作用. 此外, 有研究发现Ctsb在肝癌和肝硬化组织中表达量增高. 由此可见, Ctsb在肝癌的发生和发展中发挥着复杂的作用. 而被许多研究证明的是, Ctsb具有的蛋白水解酶活性, 能有效降解多种胶原蛋白和层黏连蛋白等细胞外基质和基底膜, 在肿瘤的侵袭和转移中发挥重要作用, 此外他参与了肿瘤新生血管的生成, 对肿瘤细胞的增殖也有重要作用.

3.4 uPA/PAI系统和Ctsb在肝癌中的相互作用

浸润和迁移是恶性肿瘤重要的特性. 而对细胞外基质和基底膜的降解是恶性肿瘤浸润和迁移发生的前提. uPA家族和Ctsb均参与了此过程. Nishikawa等[40]研究发现, Ctsb的蛋白水解酶活性可以激活质金属蛋白等酶外, 还能将无活性的uPAR酶解成有活性的tc-uPA, 再与其受体uPAR结合后激活纤溶酶系统, 被激活的各种酶相互促进引起酶激活的级联反应, 协同溶解细胞外的基质成分和基底膜成分. 因此, 在肝癌的侵袭和转移中, Ctsb和uPA系统均发挥了重要的作用. Ctsb和uPA系统已经成为恶性肿瘤研究热点靶点. 国内外的研究结果表明[33,41-43], 沉默Ctsb后, 肺鳞状细胞癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、乳腺癌等恶性肿瘤的侵袭迁移能力下降、细胞增殖被抑制. 沉默uPA/PAI系统后, 乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌等恶性肿瘤的侵袭、迁移能力下降和血管形成减少[18,44-46]. 近年来, 联合沉默组织蛋白酶和uPA/PAI系统引起了极大的关注. Gopinath等[8]和研究[47-49]通过联合沉默uPAR和Ctsb发现脑膜瘤的侵袭迁移能力下降, 新生血管减少, 自我更新复制能力下降, 处于凋亡周期的肿瘤数量增加. Malla等[50]的研究发现, 联合沉默uPAR和Ctsb能加强放射诱导的神经胶质瘤的凋亡. Nalla等[51]通过单独和联合沉默MMP-9、uPAR和Ctsb后发现, 前列腺癌的侵袭迁移能力下降, 肿瘤细胞凋亡发生. 由此可见, Ctsb和uPA/PAI系统作为潜在恶性肿瘤的治疗靶点已受到广泛的关注. 而Ctsb和uPA/uPAI系统和肝癌的发生发展密切相关, 因此, 他们也可能成为肝癌治疗的重要靶点.

4 结论

uPA系统中的uPA、uPAR、PAI-1和Ctsb等均被研究证明是恶性肿瘤的不良预后的因素, 他们自身的作用和激活的不同信号系统不仅参与了恶性肿瘤细胞的自我更新, 新生血管的生成, 还参与了肿瘤细胞外基质的降解, 从多方面协助了恶性肿瘤的生长和侵袭迁移, 而侵袭迁移是肝癌患者死亡的主要原因, 因此如何有效抑制uPA/PAI系统和Ctsb活性, 是提高肝癌患者预后的重要因素. 虽然相关研究仍局限于细胞和动物模型的研究, 但是靶向沉默uPA/PAI系统和Ctsb的已成为研究恶性肿瘤治疗的热点. 由于uPA/PAI系统和Ctsb与肝癌的发生发展密切相关, 这是肝癌进行靶向治疗的重要理论依据. 因此, 我们相信随着对uPA/PAI系统和Ctsb与肝癌关系认识的深入, 针对他们作用所进行的肝癌靶向治疗将有广阔的应用前景.

评论
背景资料

原发性肝癌在国内的肿瘤导致相关死亡高居第2位, 且被认为具有高转移率、高复发率和高病死率的特点. 国内外的研究证实, 尿激酶型纤溶酶原激活物(urokinase-ype plasminogen activator, uPA)系统和组织蛋白酶B(cathepsin B, Ctsb)在肝癌的侵袭和转移中发挥了重要作用, 而侵袭和转移被认为是恶性肿瘤至死的主要因素. 因此, uPA系统和Ctsb可能是肝癌治疗的重要靶点.

同行评议者

傅晓辉, 副教授, 副主任医师, 东方肝胆外科医院

研发前沿

国内外的研究已将uPA系统和Ctsb作为恶性肿瘤的治疗靶点进行相关研究, 并且发现单独或联合沉默uPA系统和Ctsb能有效抑制多种恶性肿瘤的侵袭迁移能力, 抑制恶性肿瘤细胞的增殖能力和肿瘤血管的形成. 而uPA系统和Ctsb作为肝癌治疗的靶点研究尚未见报道.

相关报道

uPA系统和Ctsb被许多研究证明与多种恶性肿瘤相关, 且以他们为靶点进行的恶性肿瘤治疗研究已取得一定的成果, 虽然以细胞模型和动物模型的为主, 未见临床研究的报道, 但他们已成为恶性肿瘤研究的重要靶点.

创新盘点

本文介绍了uPA系统和Ctsb在肝癌的发生发展中发挥的重要作用, 指出了他们是导致肝癌细胞发生侵袭和迁移的重要因素, 指出uPA系统和Ctsb可能是肝癌治疗的重要靶点, 为肝癌治疗提供一个新的思路.

应用要点

肝癌是我国高发的恶性肿瘤, 在肿瘤导致相关死亡高居第2位, 而侵袭迁移被认为是恶性肿瘤导致死亡的主要因素, 因此有效抑制肝癌细胞发生侵袭迁移可能是改善肝癌患者的预后的重要途径. 而uPA系统和Ctsb作为影响肝癌细胞侵袭迁移的重要因素, 可能成为肝癌治疗重要的靶点.

名词解释

尿激酶型纤溶酶原激活物受体: 一个多功能受体, 以糖基化磷酰肌醇锚定形式结合于细胞表面, 与uPA结合后可使uPA转变为活性形式; 组织蛋白酶B: 属于木瓜蛋白酶家族, 是溶酶体内半胱氨酸蛋白水解酶.

同行评价

本文系统地综述了uPA/PAI系统和Ctsb与肝癌关系的研究进展, 为肝癌研究提供了新的方向. 内容翔实, 引用文献得当.

编辑:郭鹏 电编:闫晋利

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