文献综述 Open Access
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世界华人消化杂志. 2014-09-18; 22(26): 3937-3940
在线出版日期: 2014-09-18. doi: 10.11569/wcjd.v22.i26.3937
肠道菌群改变与肝纤维化相互作用的研究进展
王蓉, 宋明宇, 李学文, 杜鹏, 杨玲
王蓉, 李学文, 杜鹏, 长江航运总医院消化内科 湖北省武汉市 430000
宋明宇, 华中科技大学同济医学院附属同济医院骨科 湖北省武汉市 430000
杨玲, 华中科技大学同济医学院附属协和医院消化内科 湖北省武汉市 430022
王蓉, 住院医师, 主要从事慢性肝病与胃肠疾病的研究.
作者贡献分布: 本综述由王蓉完成; 宋明宇与李学文检索文献; 杨玲与杜鹏审校.
通讯作者: 杨玲, 教授, 主任医师, 430022, 湖北省武汉市解放大道1277号, 华中科技大学同济医学院附属协和医院消化内科. hepayang@163.com
收稿日期: 2014-06-23
修回日期: 2014-07-12
接受日期: 2014-08-07
在线出版日期: 2014-09-18

正常的肠道菌群对维持人体的健康起着重要的作用. 当机体内外环境发生变化, 产生肠道菌群失调时, 会引起或加重机体多种疾病, 特别是肝脏疾病. 相反, 肝纤维化发生时也可以引起或加重肠道菌群失调. 机体肠道菌群的状况与肝纤维化进程关系密切、相互影响. 本文主要探讨二者的关系, 为临床提供新的治疗思路.

关键词: 肠道菌群; 肝纤维化; 研究进展

核心提示: 机体发生肠道菌群失调时能够直接或间接的影响肝脏功能. 而人体处于肝纤维化疾病状态时也可以引起或加剧肠道菌群失调的程度. 改善肠道菌群失调可能打破这一恶性循环, 这为临床上治疗或改善肝纤维化提供了新的可能.


引文著录: 王蓉, 宋明宇, 李学文, 杜鹏, 杨玲. 肠道菌群改变与肝纤维化相互作用的研究进展. 世界华人消化杂志 2014; 22(26): 3937-3940
Alterations in intestinal flora and hepatic fibrosis
Rong Wang, Ming-Yu Song, Xue-Wen Li, Peng Du, Ling Yang
Rong Wang, Xue-Wen Li, Peng Du, Department of Gastroenterology, General Hospital of the Yangtse River Shipping, Wuhan 430000, Hubei Province, China
Ming-Yu Song, Department of Orthopedics, Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430000, Hubei Province, China
Ling Yang, Department of Gastroenterology, Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430022, Hubei Province, China
Correspondence to: Ling Yang, Professor, Chief Physician, Department of Gastroenterology, Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, 1277 Jiefang Avenue, Wuhan 430022, Hubei Province, China. hepayang@163.com
Received: June 23, 2014
Revised: July 12, 2014
Accepted: August 7, 2014
Published online: September 18, 2014

The normal intestinal flora plays an important role in the maintenance of human health. When the internal and external environment of the body changes and there exists intestinal flora imbalance, a variety of diseases may develop, especially liver diseases. The existence of hepatic fibrosis can cause or aggravate intestinal flora imbalance. The status of the body's intestinal flora is closely related to liver fibrosis, and they can influence each other. This review mainly discusses the relationship between alterations in intestinal flora and hepatic fibrosis to provide new clues to the therapy of this disease in clinical practice.

Key Words: Intestinal flora; Hepatic fibrosis; Research progress


0 引言

正常成年人肠道中有大量不同类型的细菌, 他们在人体的生理及病理过程中起着不可忽视的作用. 肠道菌群失调与否与肝纤维化的发生发展关系密切[1], 肝纤维化的发生也可以加重肠道菌群失调的程度, 应用药物或者肠道益生菌治疗或改善肠道菌群失调, 对阻止肝纤维化的进展有重要的作用[2]. 现在综述肠道菌群与肝纤维化过程相互作用的研究进展, 希望找到治疗肝纤维化的新途径.

1 人体肠道菌群的概况

人体肠道菌群是一个巨大的生态系统, 其密度从空肠到回肠末段逐渐递增. Eckburg等[3]研究发现, 肠道微生物基本上分属厚壁菌门(Firmicutes)、拟杆菌门(Bacteroidetes)、变形菌门(Proteobacteria)、放线菌门(Actinobacteria)、疣微菌门(Verrucomicrobia)、梭杆菌门(Fusobacteria)6大门, 其中拟杆菌门和厚壁菌门为主要优势菌群. Qin等[4]研究发现, 人体内至少存在着1000-1150种细菌, 肠道元基因组约有330万个. 如此数量众多的肠道菌群参与免疫调节、解毒、抗衰老、合成维生素、增强药物代谢与食物吸收等过程, 影响人体多种生理病理代谢过程. 正常情况下肠道菌群与人体、外界环境等建立了一个动态的生态平衡, 一旦这个平衡被打破, 造成菌群失调, 会对人体的健康产生重要影响[5].

2 菌群失调对肝脏纤维化过程的不良影响
2.1 肠道菌群失调

肠道菌群失调是指肠道正常微生态的失调, 包括比例失调、定位转移等[6]. 比例失调主要是指肠道内的优势菌大部分被抑制, 而少数菌种过度繁殖, 两者比例失衡造成肠道菌群种属和数量的失调[7]. 定位转移指肠道菌群和肠道菌群产物如内毒素的易位[8]. 又分为纵向转移、横向转移两种. 纵向转移指正常菌群从原定位向肠黏膜深处转移, 常常是在有菌群比例失调的基础上发生. 横向转移指肠道的正常菌群由原定位向周围转移, 例如大肠菌群向小肠转移.

2.2 菌群失调对肝脏的直接不良影响

人体肠道内的血液通过门脉系统, 不断流入肝脏, 因此肠道与肝脏之间存在密切关系. 正常情况下, 在肠道的屏障功能和肝脏的解毒功能共同作用下, 能有效地阻止有害肠道菌群和其有害产物如内毒素进入血液循环[9]. 肠道菌群失调时, 其正常的解毒、合成维生素、增强药物代谢与食物吸收等功能减弱, 这将引发或加重肝脏损害过程, 直接导致肝纤维化的发生[10]. Hopf等[11]研究发现, 粗糙型大肠杆菌与胆汁性肝硬化的发生有关. 另外, 肠道菌群失调将导致肠道屏障功能受损, 肠道细菌及其各种代谢物等移位进入肠外器官, 过度激活机体免疫系统, 引起异常免疫反应, 导致肝细胞凋亡坏死[12,13].

2.3 菌群失调对肝脏的间接不良影响

肠道菌群中有大量的革兰氏阴性菌, 因此可以说肠道是人体的内毒素池. 正常情况下少量内毒素经门静脉进入肝脏, 绝大部分被肝脏内的免疫活性细胞如肝枯否细胞、肝树突状细胞等及肝非实质细胞如肝星状细胞等清除[14]. 有动物实验[15]证明, 大约40%-50%的静脉注射的脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)是由肝脏快速清除. 而且一定量的、低水平的内毒素可维持和提高机体的免疫功能, 促进针对肠道细菌抗体的产生, 可以增强机体对霍乱弧菌、志贺菌属等致病毒素的抵抗力[16].

当肠道菌群失调时, 肠道内内毒素产生增多, 特别是当肠道受损后, 肠黏膜细胞之间紧密连接下降, 通透性增高使肠黏膜的屏障功能减弱造成肠道内毒素易位进入门脉系统[10]. 从门脉系统吸收的内毒素, 可以通过侧枝循环, 绕过肝脏, 成为体循环内毒素血症[17].

肠源性内毒素血症在肝脏疾病的发生、发展、维持、恶化中起着重要作用. 多项研究[18,19]表明, 在动物肝脏内有内毒素的条件下, CCl4D-氨基半乳糖可引起严重的肝损害, 口服乳果糖降低体循环内毒素水平后, 可防治肝坏死, 内毒素可使血液中谷草转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)、血清谷丙转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)水平升高, 加剧肝硬化大鼠肝纤维化的进程. 内毒素可以引起肝细胞对K+的通透性增高, 使线粒体肿胀进而引起线粒体损害, 导致三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)生成障碍, 引起肝细胞的肿胀或坏死[20]. 除此之外更重要的是小剂量的内毒素可激活肝内枯否细胞和单核细胞, 释放炎症诱导因子-肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白介素-1(interleukin-1, IL-1)、IL-6、白三烯、血小板活化因子、血栓素等, 内毒素及TNF-α均可诱发肝脏局部性的施旺氏反应, 引起肝脏微循环障碍, 导致肝细胞损害[21]. 并且促炎性细胞因子的增加使抗炎因子及护肝细胞因子减少, 促使肝脏接收更多的肠源性内毒素, 使得肝脏内氧化应激增强, 引起肝纤维化及脂质过氧化[22,23]. 而大剂量的内毒素可以直接诱导肝枯否细胞凋亡, 导致胶原酶合成水平下降, 这可能是肝纤维化进展期间胶原沉积加重, 降解减少的重要原因[24].

3 肝纤维化可以引起或加剧肠道菌群失调的程度

肝脏的纤维化病变可以引起或加重肠道菌群失调的程度. 吴旭等[25]研究发现, 肝硬化患者肠道粪便中双歧杆菌、类杆菌、真杆菌-直肠梭菌、肠球菌、大肠杆菌和梭状芽胞杆菌等细菌数量及构成比发生改变, 但是肠道菌群的这种变化与肝硬化的病因及疾病严重程度之间无明显相关性. 赵海英等[26]也研究发现, 肝硬化患者存在肠道菌群失调, 主要表现在双歧杆菌的减少.

肝脏合成排入肠道的胆汁是调节肠道菌群的重要因素, 正常情况下, 大部分的结合胆汁酸在回肠末端吸收, 只有少量进入结肠, 被细菌分解, 发挥调节结肠菌群生态平衡的作用[27]. 当存在肝纤维化时, 胆汁分泌异常, 发生细菌在小肠近端过度生长现象. 而这些过度生长的细菌中厌氧菌、普通类杆菌和需氧菌肠球菌、表皮葡萄球菌均有分解结合胆汁酸的能力[28]. 另外, Shindo等[28]研究发现, 肝纤维化时胃液及空肠部分明显偏碱, 这与细菌的过度生长有关. 严重的肝纤维化时, 小肠的血液灌流减少, 导致肠道缺血蠕动减弱, 这些变化导致病菌易于繁殖, 导致肠道菌群失调的发生[29]. 而且此时肠系膜上皮细胞缺血、坏死等, 肠道的屏障功能受损, 通透性增高, 对细菌及内毒素的屏障作用减弱, 大量细菌及内毒素进入组织内. 有研究[30]证实, 存在肝纤维化的患者, 其胃肠道传输功能减弱, 并且这种减弱可以通过抗生素治疗得以改善; 另外, 此时的肝脏功能减弱、肝枯否细胞功能受到抑制, 肝脏对内毒素的清除能力减弱, 这两方面因素综合作用使得肝纤维化时, 内毒素血症的发生率大大提高, 而内毒素血症反过来又可以加重肝脏损害, 造成一个恶性循环[31]. 近年的动物试验和临床研究结果也证实肝脏病变发生时, 会出现肠道菌群失调和循环中内毒素升高的现象[32,33].

4 改善肠道菌群失调延缓或终止肝纤维化的进程

肠道菌群失调时对肝脏有直接或间接的不良影响, 诱发或加重肝纤维化的进程, 而肝纤维化发生时, 也可以导致肠道菌群失调的发生和内毒素血症, 这二者相互诱导相互促进, 构成了一个恶性循环. 因此在合理的病因治疗、较好的抗纤维化治疗和合理的保肝对症与支持治疗的前提下, 应用各种手段改善或治疗肠道菌群失调的状态, 可能终止或改善肝脏纤维化的进程[34]. 对肠道菌群失调调节的主要手段有微生态制剂调节和中药调节. 微生态制剂是利用微生物及代谢产物制成的制剂. 目前主要有两种微生态制剂: 优势种群制剂也就是通常所说的益生菌, 常用的有双歧杆菌和乳酸杆菌制剂; 促进优势菌群生长的制剂, 通过促进体内的益生菌生长繁殖发挥作用[6]. Imani Fooladi等[35]综述了大量的临床和实验研究结果, 发现应用益生菌可以降低肠道内病菌的繁殖, 降低促炎症介质的释放, 减少细菌微生物的脲酶活性, 降低粪便pH值减少氨吸附. 益生菌疗法可以作为一种安全、廉价、非侵入性的方法, 减少肝脏疾病过程中的病理生理症状, 改善肝脏疾病的发展过程. 国内大量研究[26-36]也表明了益生菌对肝纤维化过程具有一定的防治作用. 应用以含党参、茯苓、白术为主的中药合剂进行健脾、补气, 能够有效保护肠黏膜, 促进组织修复, 促进组织修复, 调节肠道菌群, 降低内毒素水平, 具有较好的应用前景[37-39].

总之, 应用益生菌、中药等疗法, 改善或治疗肠道菌群, 打破肠道菌群失调与肝纤维化的恶性循环, 可能作为治疗肝脏纤维化的一种新途径.

评论
背景资料

人体肠道中含有大量微生物, 其中99%为细菌, 其中的有益菌群具有帮助人体吸收水分, 排除有害物质, 帮助合成多种维生素, 避免病原菌对人体危害等功能. 肠道菌群处于健康的平衡状态时, 致病菌或者条件致病菌以很少的数目存在, 他们产生的有毒代谢物不足以对宿主的健康产生危害. 肠道菌群平衡被打破时, 人体就会出现腹泻、便秘、消化不良等症状, 甚至影响肝脏正常生理功能, 对人体健康产生巨大影响. 相应的当肝脏发生病变, 可以诱发或加重肠道菌群的症状.

同行评议者

庄林, 主任医师, 昆明市第三人民医院肝病科

研发前沿

本领域重点研究宿主与微生物在代谢、信号通路、免疫-炎症之间的相互作用. 研究肝脏与肠道在生理上的相互作用, 希望通过改善肠道菌群状态来对抗或改变肝脏疾病.

相关报道

Yeon Seok Seo等综述了"肝-肠轴"在肝脏纤维化和肝门静脉高压的重要作用. 理解"肝-肠轴"和相关的信号通路为预防治疗肝纤维化和门静脉高压提供新的治疗靶点. 蒋伟伟等综述了肠道菌群与酒精性肝病、肝炎、肝硬化等多种肝脏疾病的相互作用. 指出肠道菌群与肝脏之间有重要的联系.

创新盘点

本综述从肠道菌群失调对肝纤维化的不良影响及肝纤维化发生后加重肠道菌群的状况两方面阐述了肠道菌群状态与肝纤维化进程联系密切, 进而提出改善肠道菌群失调可延缓或终止肝纤维化的进程这一概念, 对指导临床治疗肝纤维化有重要意义.

应用要点

本文阐述了肠道菌群与肝脏之间的相互关系, 为治疗或改善肝纤维化进程提供了一条新的思路.

同行评价

本文有一定科学性、创新性和可读性, 对指导相关的临床工作和相关的科研工作有一定意义. 本文能反映我国或国际胃肠病学在该领域的临床和基础研究的水平.

编辑:田滢 电编:闫晋利

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