IL-10 1082位点基因多态性与亚洲人群胃癌发生的Meta分析

摘要

目的: 探讨白介素-10(interleukin-10, IL-10)基因1082位点多态性与胃癌发生的关系.

方法: 利用计算机在万方数据库、中国全文期刊数据库和中国知网数据库、Web of science和PubMed数据库中检索IL-10基因1082位点多态性与胃癌发生的相关文献, 并应用RevMan5.0软件对符合入选标准的文献进行异质性检验和效应值合并, 以及进行敏感性分析和偏倚评价.

结果: 满足条件的相关文献共11篇, 共计胃癌组2025例, 对照组2476例. 根据异质性检验结果, 采用相应的效应模型进行合并分析. 结果IL-10 AG、GG、AG+GG与胃癌的合并OR值(95%CI)分别为2.03(1.58-2.59)、1.89(1.33-2.69)、1.96(1.53-2.51), Z = 5.61、3.52、5.33, P<0.00001、0.0004、<0.00001. 各研究的敏感性分析较稳定且无发表偏倚.

结论: IL-10基因1082位点多态性与胃癌的发生密切相关.

关键词: 白介素-10基因; 胃癌; 基因多态性; Meta分析

核心提示: 本文通过对亚洲人群胃癌的发生与白介素-10(interleukin-10, IL-10)1082位点基因多态性的关系进行Meta分析, 对有关亚洲人群胃癌发生的研究结果进行汇总分析, 最后得出IL-10基因1082位点多态性与胃癌的发生密切相关的结论. 同时对胃癌的发病机制提供一定的研究基础, 对亚洲区域关于胃癌的治疗提供一定的理论支持.

Meta-analysis of association between interleukin-10 -1082G/A polymorphism and genetic susceptibility to gastric cancer

Bo-Ping Zhang, Cong Zhang, Xiao-Ping Wan

Bo-Ping Zhang, Cong Zhang, Xiao-Ping Wan, Department of Gastroenterology, Dazhi Traditional Chinese Medical Hospital, Dazhi 435100, Hubei Province, China

Correspondence to: Bo-Ping Zhang, Attending Physician, Department of Gastroenterology, Dazhi Traditional Chinese Medical Hospital, 6 Jianshe Road, Dazhi 435100, Hubei Province, China. zhangboping01234@163.com

Received: April 28, 2014
Revised: May 18, 2014
Accepted: June 11, 2014
Published online: July 18, 2014

Abstract

AIM: To explore the relationship between the interleukin-10 (IL-10) -1082G/A polymorphism and genetic susceptibility to gastric cancer.

METHODS: The relevant studies assessing the association of the IL-10 -1082G/A polymorphism with genetic susceptibility to gastric cancer were comprehensively searched, and Meta-analysis was performed. The results were tested for heterogeneity. The combined OR values and their 95%CI were statistically tested suing Rev Man 5.0, and the funnel plots was used for the bias analysis of all the published literature.

RESULTS: Eleven studies met the requirements of data screening. There were 2025 cases and 2467 controls. According to heterogeneity test result, combined OR values were taken. Combined OR values and 95%CI for cases with AG, GG, and AG + GG genotypes relative to the control group were 2.03 (1.58-2.59), 1.89 (1.33-2.69), and 1.96 (1.53-2.51), respectively, and the total effect Z values were 5.61, 3.52 and 5.33 (P < 0.00001, = 0.0004, < 0.00001). The sensitivity analysis was stable and the publication bias showed no significance.

CONCLUSION: The IL-10 -1082G/A polymorphism is associated with the occurrence of gastric cancer.

Key Words: Interleukin-10; Gastric cancer; Gene polymorphism; Meta analysis

0 引言

胃癌是我国发病率和死亡率较高的消化系恶性肿瘤之一, 其确切病因尚不完全清楚, 一般认为是由多种因素幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)感染、环境因素、易感人群等]促成的, 多阶段的, 逐步发展的过程[1]. 研究表明白介素-10(interleukin-10, IL-10)在胃癌发生过程中起了重要作用[2]. 对于IL-10基因多态性与胃癌的关系, 目前研究发现不同研究人群, 有不同的观点[3]. 为了进一步评价IL-10基因1082位点多态性与胃癌发生的相关性, 本文全面收集了以东亚人为研究对象的关于IL-10 1082基因多态性与胃癌关系的病例进行对照研究并进行Meta分析, 进而综合评估IL-10 1082基因多态性在胃癌发生发展中的作用.

1 材料和方法

1.1 材料

利用计算机检索万方数据库、中国全文期刊数据库和中国知网数据库、Web of science和Pubmed数据库的方法搜索国内外发表的有关IL-10 1082基因多态性与胃癌发生发展的病例对照研究. 最后检索日期为2013-12-01. 检索关键词中文为"胃癌、基因多态性、白介素-10、肿瘤"; 英文为: "gastric cancer, gene polymorphism, interleukin-10, carcinogenesis".

1.2 方法

1.2.1 采纳标准: (1)入选的研究对象全部符合胃癌的国际诊断标准[4], 其中选取亚洲人为研究对象; (2)括数据库所全部收录的以论文形式发表的、并且能提供原始数据的病例对照研究; (3)间接或直接给出关于胃癌组与对照组IL-10 1082各种基因型的病例数; (4)剔除重复发表的、数据不完整的, 对不同数据库重复收录只保留其中质量最好者.

1.2.2 排除标准: (1)未设立对照组的研究; (2)动物或实验研究; (3)摘要、综述等.

1.2.3 文献质量评价: 由2名研究者独立筛查文献资料, 包括文献的通讯作者、文章的发表时间、研究对象的所在国家、基因检测的技术方法、各基因型的例数等. 在资料搜集过程中, 如有不一致的意见, 通过商议予以解决.

1.2.4 结局指标: 定量分析IL-10 1082基因位点多态性与亚洲人群胃癌易感性的关系.

统计学处理 采用Cochrane协作网提供的RevMan5.0统计软件, 首先根据异质性检验结果选择相应合并方法: 如各研究结果间无显著异质性(P>0.05), 采用固定效应模型对效应量进行加权合并; 如各研究结果间存在异质性(P≤0.05), 采用随机效应模型对效应量进行加权合并. 最后给出Meta分析森林图, 并绘制漏斗图.

2 结果

2.1 文献检索结果

共得到11篇[5-15]文献符合条件的、在国内外权威期刊公开发表的IL-10 1082位点多态性与亚洲人群胃癌发生相关的文献, 全部为病例对照研究; 其中胃癌组2025例, 对照组2476例. 研究对象分别来源于韩国[5,6]、中国[7,8,11-15]、日本[9]、中国台湾[10](表1).

表1 所有入选研究文献的基本特征.

作者	研究人群	发表年限	基因分型方法	病例组			对照组
				AA	AG	GG	AA	AG	GG
Kang等[5]	韩国	2009	RCR-RFLP	281	49	4	289	35	0
Lee等[6]	韩国	2005	RCR-RFLP	104	17	1	101	18	1
Liu等[7]	中国	2011	RCR-RFLP	189	217	39	23	6	3
Lu等[8]	中国	2005	RCR-RFLP	201	268	43	29	6	3
Sugimoto等[9]	日本	2007	PCR	78	26	0	134	34	0
Wu等[10]	中国台湾	2003	RCR-RFLP	195	23	2	217	11	2
Zhou等[11]	中国	2011	RCR-RFLP	29	62	59	52	53	45
张颖等[12]	中国	2010	RCR-RFLP	74	52	3	74	24	0
祝凯华等[13]	中国	2009	RCR-RFLP	80	49	8	110	32	2
肖晖等[14]	中国	2009	RCR-RFLP	176	41	3	593	31	0
邓万银等[15]	中国	2008	PCR	41	62	22	49	24	37

RCR-RFLP: 聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性技术.

2.2 IL-10 1082位点AG与亚洲人群胃癌发生的关系

如图1, 在IL-10位点AG基因型与胃癌发生的各研究中有统计学差异(P<0.05), 采用随机效应模型对结果进行合并分析. 结果纳入的11篇文献[5-15]的合并OR值(95%CI)为2.03(1.58-2.59), Z = 5.61, P<0.00001. 提示IL-10位点AG基因型与胃癌发生密切相关.

图1 IL-10 1082位点AG与亚洲人群胃癌发生的关系.

2.3 IL-10 1082位点GG与亚洲人群胃癌发生的关系

如图2, 在IL-10 GG基因型与胃癌发生的各研究中差异无统计学意义性(P>0.05), 应采用固定效应模型进行合并分析. 结果纳入的11篇文献[5-15]的合并OR值(95%CI)为1.89(1.33-2.69), Z = 3.52, P = 0.0004. 提示IL-10 GG基因型与胃癌发生密切相关.

图2 IL-10 1082位点GG与亚洲人群胃癌发生的关系.

2.4 IL-10 1082位点AG+GG与亚洲人群胃癌发生的关系

在IL-10 AG+GG基因型与胃癌发生的各研究中差异有统计学意义性(P<0.05), 应采用随机效应模型进行合并分析. 结果纳入的11篇文献[5-15]的合并OR值(95%CI)为1.96(1.53-2.51), Z = 5.33, P<0.00001. 提示IL-10 AG+GG基因型与胃癌发生密切相关(图3).

图3 IL-10 1082位点AG+GG与亚洲人群胃癌发生的关系.

2.5 敏感性分析

利用对应的效应模型对IL-10 1082位点 AG、GG、AG+GG基因型与亚洲人群胃癌发生的文献进行合并分析, 结果OR值(95%CI)为1.97(1.68-2.32)、2.18(1.18-4.04)、2.02(1.71-2.40), Z = 8.25、2.49、8.18、P<0.00001、0.01、<0.00001. 此结果与固定效应模型的结果基本一致, 提示本文研究结果可靠.

2.6 发表偏倚评估

利用Revman5.0软件绘制IL-10 1082位点AG、GG、AG+GG基因型对亚洲人群胃癌发生文献的漏斗图, 结果可看出各漏斗图形状基本对称, 呈近似倒漏斗状(图4).

图4 IL-10 1082位点多态性与亚州人群胃癌的发生关系. A: IL-10 1082位点AG与亚洲人群胃癌发生的关系; B: IL-10 1082位点GG与亚洲人群胃癌发生的关系; C: IL-10 1082位点AG+GG与亚洲人群胃癌发生的关系.

3 讨论

胃癌是一种常见的消化系恶性肿瘤, 其发病率和恶性程度均较高, 严重威胁着人类健康. 国际抗癌协会已将H. pylori确定为胃癌致癌物之一[16]. 研究发现H. pylori感染可以通过诱发炎症、激活癌基因启动胃癌发生, 增加了胃癌发生的风险. H. pylori感染可导致胃黏膜的炎症反应, 诱导宿主产生炎症细胞因子, 进而导致胃黏膜肠上皮化生, 最终使其向癌细胞演进, 这些因子中其中包括IL. IL是非常重要的细胞因子家族, 目前成员已达35个, 其中IL-10是重要的炎症因子, 在炎症反应过程中发挥重要的免疫抑制作用. IL-10基因定位于染色体1q31-32上, 其启动区含有3个单核苷酸多态性位点, 分别是-1082、-829和-592[17]. 研究发现IL-10 1082G位基因与IL-10的高表达密切相关, 同时也参与炎症反应过程[12]. Turner等[18]发现IL-10 1082A等位基因是低表达基因型, G等位基因是高表达基因型. 对于于IL-10 1082基因多态性与胃癌发生的关系, 目前已有多项研究, 但结论并不一致. 如Sugimoto等[9]研究显示, IL-10 1082单倍体基因的多态现象可以增加胃癌发生风险. Zhou等[19]研究表明东亚人群患胃癌的易感性与IL-10基因的多态性与密切相关. Lu等[8]在中国人群中对IL-10 1082与胃癌研究发现, IL-10 1082G+明显增加胃癌危险性. 张颖等[12]提示IL-10 1082位点G基因与GC的发生有相关性, 但是Lee等[6]却认为IL-10 1082基因多态性与韩国人的胃癌发生无相关性, 同时还有一些学者此持相同观点[20,21]. 为了进一步确认东亚人群胃癌发生的易感性与IL-10 1082位点多态性的关系, 本文采用了Meta分析方法进行综合分析. Meta分析是对来自多个研究者对同一研究对象的研究结果进行汇总, 增大样本含量、提高了检验效能, 降低了研究误差. 因此研究结果具有更强的客观性. 本研究严格按Meta分析要求, 全面检索并筛选11篇符合条件的文献, 并根据异质性检验结果, 采用相应的效应模型进行合并分析, 结果提示IL-10 1082位点AG、GG、AG+GG与东亚人群胃癌的合并OR值(95%CI)分别为2.03(1.58-2.59)、1.89(1.33-2.69)、1.96(1.53-2.51), Z = 5.61、3.52、5.33, P<0.00001、0.0004、<0.00001. 由此提示IL-10 1082位点多态性与亚洲人群胃癌的发生密切相关. 其原因可能与IL-10 1082 A+G等位基因的突变会增强IL-10的转录和表达, 高表达的IL-10会通过一系列的信号转导作用抑制Th1细胞的应答和增殖、γδT细胞杀伤活性、NK细胞和巨噬细胞的细胞不良反应、吞噬作用以及抗原提呈细胞的MHC Ⅱ类抗原表达提呈功能, 进而引起机体的肿瘤免疫力低下, 不能及时清除突变细胞, 罹患胃癌的风险增高[13].

Meta分析可以应用于大部分流行病学的研究, 可以把所有病例对照研究的资料进行合并汇总, 综合分析, 获得更可靠的证据. 这种方法是对以往的具有相同研究目的多个研究结果加权总合和定量评价, 因此, 本次的实验结果也必然受到原始结果的影响. 本课题通过全面收集研究文献, 严格排除和纳入标准, 以减少发表偏移和选择偏移. 但是, 胃癌的发生受到多种复杂因素的影响. 本实验未能对其他影响因素进行矫正, 如饮食、环境等, 可能对本研究存在潜在的干扰. 再者, 本次研究纳入的相关研究样本量偏少, 需要更大样本量的研究进一步证实.

评论

背景资料

胃癌是我国常见的消化系恶性肿瘤, 目前对胃癌的确切病因和发病机制尚未完全阐明, 其发生和发展可能与幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)感染、环境因素、基因突变有关. 白介素-10(interleukin-10, IL-10)基因的多态性可以通过其表达的高低影响炎症反应状态, 最终改变罹患胃癌的风险.

同行评议者

唐世刚, 教授, 湖南省人民医院

研发前沿

IL-10作为炎症反应的重要调节因子, 在胃肠道炎症反应中起着重要作用, 研究证实与结肠癌的发病密切相关.

相关报道

Hayashi等研究结果显示胃癌的发病机制中涉及细胞因子IL-10的参与.

创新盘点

近年来, 关于IL-10基因1082位点多态性与胃癌发生的研究很多, 但研究结果不一致, 所以本文就此进行研究, 分析IL-10基因1082位点多态性与胃癌的关系.

应用要点

相同的基因位点, 不同的研究结论可能与种族遗传、环境因素有关. 本文就IL-10基因1082位点多态性与胃癌的关系进行研究, 为今后的临床研究提供一定的思路.

同行评价

本文的IL-10基因1082位点多态性与胃癌的关系进行汇总分析, 对我国进行胃癌多因素临床数据分析有很好的促进作用, 结论可靠.

备注

编辑 郭鹏 电编 闫晋利

参考文献

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