修回日期: 2014-05-19
接受日期: 2014-05-21
在线出版日期: 2014-07-18
肝纤维化(hepaitc fibrosis, HF)是"肝炎-HF/肝硬化-肝癌"三部曲中的重要环节, 有效控制甚至逆转HF势在必行且任重道远, 上皮-间充质细胞转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)是目前HF领域研究热点, 国内外对于其进行了大量体内及体外的HF实验研究, 现对近年来HF与黏膜进行综述, 相信明确研究其相关机制有希望为HF研究提供一定的理论基础.
核心提示: 理论认为上皮-间充质细胞转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)/间质-上皮转化(mesenchymal-epithelial transitions, MET)之间的平衡关系可以影响慢性肝病的结局. 如果EMT超过MET, 那么肝脏修复以纤维化为主; 如果MET超过EMT, 那么正常上皮增生、肝纤维化(hepaitc fibrosis, HF)可以得到逆转, 因此通过抑制EMT减轻或逆转HF, 有希望成为抗纤维化研究新的靶点.
引文著录: 王靖思, 刘玉琴, 陈兰羽, 顾蓓, 孙桂芝. 上皮-间质转化与肝纤维化的研究进展. 世界华人消化杂志 2014; 22(20): 2857-2862
Revised: May 19, 2014
Accepted: May 21, 2014
Published online: July 18, 2014
Liver fibrosis is a key step of the "hepatitis - liver fibrosis/cirrhosis - liver cancer" sequence, and effective control and even reverse of liver fibrosis are imperative to prevent the development of liver cancer. Epithelial-mesenchymal transition is a hotspot in research of liver fibrosis, and numerous in vivo and in vitro experiments have been done in recent years. This paper reviews the relationship between epithelial-mesenchymal transition and hepatic fibrosis.
- Citation: Wang JS, Liu YQ, Chen LY, Gu B, Sun GZ. Epithelial-mesenchymal transition and hepatic fibrosis. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2014; 22(20): 2857-2862
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v22/i20/2857.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v22.i20.2857
肝纤维化(hepaitc fibrosis, HF)是由于病毒感染(特别是乙型病毒性肝炎或丙型病毒性肝炎)、胆汁淤积、代谢性疾病、持续酒精滥用或自身免疫性肝病造成的结果[1]. HF是肝组织对长期慢性损伤的修复反应, 是多种细胞氧化应激细胞因子和生长因子等复杂作用的结果[2], 病理意义上的HF是指肝小叶的丧失, 从而导致纤维形成和基质降解的紊乱. 他是以细胞外基质(extracellular matrix, ECM)成分的过度增生与异常沉积和肝脏功能减退为主要特征. HF具体发生机制尚不明确, 并且临床没有特效药物治疗, 值得我们深入研究. 近年来, 研究发现[3]各种创伤和转化生长因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)引起的上皮-间充质细胞转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)是导致HF的重要因素, 同时EMT也是目前HF领域研究热点, 本文现对近5年相关文献进行EMT与HF相关研究进展进行分析.
EMT是Greenberg和Hay在1982年首次提出的概念, 他们在凝胶中培养的晶状体上皮细胞失去了极性, 转变成为具有伪足的间质样细胞[4]. EMT是指上皮细胞在一些因素的作用下, 失去极性及细胞间紧密连接和黏附连接, 获得了浸润性和游走迁移能力, 变成具备间质细胞形态和特性的细胞[5]. EMT的生物学现象首先被用于描述在多细胞生物胚胎发生过程中, 例如在组织发育、器官发育等正常的生理过程中, 也与器官纤维化和肿瘤的发生、转移等病理过程有密切关系[6,7].
通常将EMT分为3型: 1型EMT与胚胎形成及器官发育有关, 还可以通过间质-上皮转化(mesenchymal-epithelial transitions, MET)逆转产生新的上皮; 2型EMT与组织的修复相关, 在创伤和炎症损伤刺激后可以产生成纤维细胞及其他相关细胞的重构组织; 3型EMT与肿瘤形成与转移相关, 多出现在新生的细胞中, 由整合素、Notch、Wnt/beta-catenin和Ras等癌基因信号通路介导.
EMT的主要特征[8]: (1)细胞黏附相关分子E-钙黏蛋白(E-cadherin)表达降低, 使得细胞间的黏附力减弱, 细胞间变得分散; (2)细胞间的骨架重排, 细胞骨架由角蛋白骨架变成波形蛋白骨架; (3)上皮细胞由排列紧密的圆形或方形细胞变成排列松散的梭形细胞形状; (4)获得纤维原细胞或间质细胞的特性, 比如: 纤连蛋白(fibronectin)、波形蛋白(Vimentin)、Snail、Twist等间质标志蛋白的表达上调.
EMT的分子基础EMT是一个复杂的动态演变过程, 主要涉及: (1)上皮细胞松解. 在EMT中, 间皮细胞间紧密连接和黏附连接松解, 细胞微绒毛消失, 失去细胞极性. 黏附连接是由细胞外的E-cadherin等相互交联而形成. E-cadherin在转分化的间皮细胞中表达进行性下降, 而在来源于骨髓的CD34+细胞的腹膜成纤维母细胞中则完全不表达, 提示E-cadherin可以作为腹膜间皮细胞EMT的特异生物标志物; (2)细胞骨架重构及α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin, α-SMA)表达增多: 在EMT中, 角蛋白表达减少而新表达波形蛋白(Vimentin)和α-SMA; (3)细胞基底膜降解、破坏: 细胞基底膜的完整性是维持间皮细胞形态的重要结构基础, 基底膜完整性的破坏可触发EMT的发生. 组织纤溶酶原激活剂可增强基质金属蛋白酶-9表达, 破坏基底膜, 促进EMT发生; (4)细胞迁移和侵袭能力增加: 间皮细胞形态变化及细胞与基质之间黏附关系的丧失、基底膜的降解破坏及α-SMA的表达使得转分化细胞穿越基底膜游走至间质及聚集能力增强[9].
在3型EMT中, 2型EMT与器官纤维化、损伤修复及组织再生密切相关[10], 有理论认为EMT/MET之间的平衡关系可以影响慢性肝病的结局. 如果EMT超过MET, 那么肝脏修复以纤维化为主; 如果MET超过EMT, 那么正常上皮增生、肝脏纤维化可以得到逆转, 因此通过抑制EMT减轻或逆转HF, 有希望成为抗纤维化研究新的靶点[11].
近年来对于HF与EMT相关关系进行了大量研究. 吴雄健等[12]研究TGF-β1-Smad3-ILK信号转导通路与大鼠HF之间的关系, 发现大鼠肝组织纤维化与TGF-β1-Smad3和整合素连接激酶(integrin-linked kinase, ILK)的表达有关, 如果能够继续深入研究或许有可能为HF的防治提供新的理论依据. Pratap等[13]发现胆管结扎的小鼠肝脏内Hedgehog信号通路中EMT的标志物N-钙黏蛋白(N-cadherin)、α-SMA、S100A4水平升高, 说明胆管结扎的小鼠肝脏组织发生了EMT, 并且认为Hedgehog信号通路在EMT过程中发挥重要作用, 有希望做为HF的治疗靶点. 陈少隆等[14]观察了EMT在小鼠HF进展过程中的动态变化, 及给予骨形成蛋白(bone morphogenetic protein, BMP-7)治疗后的影响, 发现随着HF的进展EMT相关指标的表达逐渐增强, 给予BMP-7治疗后可以抑制EMT的发生. Yue等[15]发现肝细胞核因子4α(hepatocyte nuclear factor 4 alpha, HNF4α)可以抑制TGF-β诱导的肝星状细胞及肝细胞的EMT, 可以减轻大鼠的HF. Xue等[16]发现在Smad转基因小鼠中, 高表达Smad7可以减弱TGF-β诱导的EMT, 保护肝脏, 减轻肝纤维化.
近年来, 大量的体外实验证明肝星状细胞、胆管细胞和肝细胞等3种肝脏细胞经体外培养可以发生上皮细胞-间质细胞之间的转化(EMT或MET)[17]. 胡代曦等[18]分别将空载体携带绿色荧光蛋白基因的腺病毒(adenovirus-green fluorescent protein, Ad-GFP)以及表达Wnt3的腺病毒Ad-GFP-Wnt3转到小鼠肝前体细胞内, 发现高表达Wnt3的细胞从多边形变成了长梭形, 并且细胞迁移能力较前增高, 此外其间质标志物Vimentin、N-cadherin和twist1表达上调, 说明Wnt3可以使小鼠肝前体细胞发生EMT, 认为其可能参与了HF的发生、发展. 赵礼金等[19]使用脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)使人肝内胆管上皮细胞(human intrahepatic biliary epithelial cells, HIBEpiC)发生了EMT, 而通过抑制TGF-β或Smad2/3, 可以逆转EMT, 认为TGF-β1或Smad2/3有希望成为预防胆道周围纤维化的靶点. 肝星状细胞具备EMT/MET的特性, 肝星状细胞活化形成成纤维细胞是HF的中心环节, Kaimori等[20]发现, 运用TGF-β刺激新鲜分离的肝星状细胞和肝祖细胞, 能够使其转化成间充质细胞, 同时EMT相关指标波形蛋白和1型胶原蛋白的表达上调而E-钙黏蛋白的表达下调. 吴冬等[21]发现在静息状态下, 大鼠肝星状细胞在体内实验和体外实验中均表达E-cadherin和β-连环蛋白, HSC被激活后, 上皮细胞标志物E-cadherin可以转变成间质细胞标志物N-cadherin, 认为肝星状细胞可以通过EMT激活形成肌成纤维细胞, 从而参与肝纤维化发生发展的过程. 一些学者[22-24]认为肝星状细胞可能是正在发生部分EMT的上皮来源细胞, 或者是卵原细胞/肝前体细胞的一种特殊形态, 因为研究发现原代大鼠星状细胞的一个成熟亚群表达干细胞标志-CD133, 并且在不同的培养条件下可以分化成成纤维细胞或干细胞. Torre等[25]通过综述发生在肝脏细胞中的EMT/MET现象, 认为EMT的主管基因-Snail和肝细胞分化的主管基因-HNF4α起着非常重要的作用. 进一步发现, 维持EMT/MET的动态平衡以及肝细胞和肝前体细胞分化的是一些特殊的microRNAs[26-28].
在组织纤维化的过程中, 许多因素(如激素、蛋白酶、细胞因子、细胞外信号等)诱导EMT, 并且通过复杂的信号传导通路引起EMT. 相关信号通路主要有: TGF-β1/Smad信号通路、受体酪氨酸激酶Ras-MAPK信号通路和Wnt/β-catenin信号传导通路等[29,30].
TGF-β超家族是一类具有旁分泌及自分泌作用的细胞因子, 由多种细胞因子如TGF-β[31](5种异体)、骨形态发生蛋白、激活素等组成, 可以由肝细胞、肝星状细胞和Kupffer细胞等分泌. 其中TGF-β1是公认的EMT诱导剂, 可以单独诱发并完成整个EMT的过程, 从而导致纤维化的发生[32], 被认为是目前最重要的致HF的细胞因子之一. TGF-β分子主要是通过β-整合素信号传导通路诱导Smad(主要为Smad3)分子依赖的细胞转录过程的发生, 还可以通过Non-Smad信号通路诱导EMT[33].
3.1.1 TGF-β/Smad信号通路介导EMT: 所有体细胞中几乎均存在TGF受体, 主要有3种: TGF-βRⅠ(ALK5)、TGF-βRⅡ与TGF-βⅢ, TβRⅢ能够促进TGF-β与TβRⅡ的结合[34]. 大分子无活性TGF-β被激活后, 直接通过TβRⅢ与二聚体的TβRⅡ结合后通过募集磷酸化TβRⅠ的甘氨酸和丝氨酸富集的GS功能区和两个TβRⅠ来活化TβRⅠ, 从而激活细胞对TGF-β的反应. TGF-β[35]通过将Smad2和Smad3的C-末端磷酸化诱导受体复合体的激活, 磷酸化的Smad2和Smad3将与Smad4形成三聚体, 然后转移至细胞核, 与DNA结合转录因子一起参与激活或抑制目的基因的转录过程. 所以, Smad2和Smad3与Smad4结合后便成为TGF-β诱导EMT的转录调节剂. 而Smad6和Smad7抑制了由Smad调控受体的激活. TGF-β通过Smad信号通路可以激活很多转录因子, 如Snail、ZEB1、Slug、Twist等[36], 进而能够引起上皮生物标志物如E-cadherin等表达下调而间质生物标志物N-cadherin、Vimentin等表达上调. TGF-β通路主要诱导HF相关的2型EMT过程, 是作用较明确的诱导EMT的信号通路, 与HF的发生发展密切相关[37].
3.1.2 Non-Smad信号通路: TGF-β还可激活其活化激酶(TGFβ-activated kinase 1, TAK-1), 从而激活其下游的一连串信号传导通路, 比如P13K、Erk及p38MAPK激酶信号通路, 并且独立于TGF-β/Smad信号通路发挥作用[38]. Rowe等[39]发现, 在TGF-β1刺激下, 小鼠肝细胞内的Snail1 mRNA表达水平明显提高, 而在肝细胞内特异性敲除Snail1的HF小鼠模型中, TGF-β和基质蛋白的生物合成都减少, HF的范围和程度明显改善, 因此认为TGF-β可通过胞内信号调节, 上调Snail蛋白表达, 进而下调E-钙黏蛋白水平, 诱导EMT过程, 加重组织纤维化.
3.1.3 BMP7-TGF-β-Smad途径: 骨形态发生蛋白7(bone morphogenetic protein-7, BMP7)属于TGF-β超家族成员, 研究认为其是通过竞争性结合Smad受体[40], 抑制TGF-β而发生抗纤维化的作用. Gressner等[41]认为BMP7不仅可以抑制EMT, 阻止肝纤维化, 还可以反向诱导MET的发生. Manson等[42]认为BMP7与BMPⅠ型受体结合后通过磷酸化来激活Smad1/5/8复合体, 使其与TGF-β1激活的Smad2/3竞争性结合Smad4, 以阻止TGF-β1/Smad信号通路.
近年来研究认为该信号通路与多种器官纤维化的发生有关. 并且有研究证实了Wnt信号通路参与了HSC的活化及HF的发生[43-44]. 静止的HSC富含维生素A及表达神经纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP), 激活分化为肌成纤维细胞过程中表达α-SMA及合成谷氨酰胺合成酶. Wnt信号被证实在肝脏胚胎分化发育中有着重要的作用, 引起肝脏体积的增大及肝细胞数量的增多等. Wnt通路主要诱导1型EMT过程, 即涉及胚胎形成和细胞发育的生理过程, 其中Wnt/β-catenin通路被称作经典Wnt通路, 其受体为卷曲蛋白(frizzled protein), 结合后作用于胞质内的松散蛋白, 从而抑制β-catenin的降解, 使β-catenin在细胞质中积累并进入细胞核, 与核内转录因子T淋巴细胞因子(T cell factor, TCF)/淋巴样增强因子(lymphoid enhancing factor, LEF)发生作用, 激活下游靶基因, 从而诱导EMT[45].
Hedgehog是一种共价结合胆固醇的分泌性蛋白, 在发育中起重要作用. Hedgehog信号通路由Hedgehog(Hh)、两个跨膜受体: Pmched(Ptc)和Smoothened(Smo)以及一些中间传递分子及下游转录因子Gli家族等构成. 其中Hh是一种胞外配体, 由许多器官的分泌细胞产生, 先经自身催化剪切掉C-末端[46], 然后胆固醇共价连接于HH-N的C末端, 表示为HH-Np. HH-Np的N末端进一步棕榈酰化, 使之成为具有信号转导功能的蛋白, 从而可与膜受体Ptch相结合, 而Ptc和Smo作为Hedgehog的细胞表面受体, 可以使其向细胞内部传递[47]. 研究发现随着肝胆管结扎的小鼠肝脏纤维化程度增加, Heggehog转录因子Gli2和几个间质标志的表达升高. 研究发现, 被Hh激活的Gli蛋白可以加强诱导Snail和Twist的活化, 促进EMT发展. 因此, 在肝星状细胞中Hh诱导EMT的信号传导机制是目前研究的热点之一[48-50].
关于EMT与HF, 人们从体内、体外实验及多条相关信号通路进行了广泛研究, 但是其确切机制及关系尚未明确, 还需要我们进一步研究, 以得出深刻结论.
肝纤维化(hepaitc fibrosis, HF)是肝脏受损后向肝硬化进展的重要环节, 有效控制甚至逆转肝纤维化具有重大意义, 上皮-间充质细胞转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)是目前肝纤维化领域研究热点, 国内外对于其进行了大量体内及体外的肝纤维化实验研究.
吴江锋, 副教授, 三峡大学医学院形态学部
本文以上皮-间质转化与肝纤维化的关系进行文献综述, 从EMT简介、EMT与肝纤维化的体内实验和体外实验研究、肝源EMT相关信号通路研究几个方面综合论述, 但EMT与肝纤维化具体相关机制尚未明确, 仍需进行进一步研究.
陈肯等研究肝内上皮细胞通过上皮-间质转化形成成纤维细胞, 促进细胞外基质沉积促进肝纤维化进程为主要内容介绍, 论述了肝内上皮细胞与EMT之间的关系.
从EMT简介、EMT与肝纤维化的体内实验和体外实验研究、肝源EMT相关信号通路研究几个方面综合论述, 介绍EMT肝纤维化形成发展中的作用及相关实验研究, 与其他文献综述介绍EMT与肝纤维化的关系的角度有所不同.
本文章通过介绍EMT与肝纤维化的体内实验和体外实验研究、肝源EMT相关信号通路研究, 从一定水平上揭示EMT在肝纤维化发生发展中的作用机制, 对于开展此方面的研究具有一定的指导意义.
肝细胞核因子: 调节肝脏内基因特异性表达的一类转录因子, 这些转录因子及其相互作用构成的复杂调控网络, 精确地控制着肝脏的发育和肝细胞的功能.
EMT与纤维化的发生、发展具有相关性, 其机制及其信号转导通路值得进一步探讨. 该综述调理清晰, 对HF的发生发展理解得较为透彻.
编辑 郭鹏 电编 都珍珍
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