修回日期: 2014-04-03
接受日期: 2014-04-14
在线出版日期: 2014-06-08
白介素-22(interleukin-22, IL-22), 是一个新型的IL-10相关因子, 最初发现于2000年, 以后人们不断探索发现IL-22参与多种炎症性疾病以及自身免疫性疾病的发病过程. 尽管IL-22及其受体在基因水平与炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)无明确关联, 仍有很多研究表明IL-22在IBD患者肠黏膜表达增强. 从几个IBD临床前模型的数据表明, IL-22通过加强肠道上皮屏障的完整性和先天免疫而发挥一定的保护作用. IBD易感基因如IL-23R、IL-17和信号传导与转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3, STAT3)的功能, 直接或间接地与IL-22相关, 因此, 对IL-22的进一步研究不仅能进一步了解IBD的基本机制, 还能为把IL-22作为该病一个新的治疗措施提供理论依据.
核心提示: 白介素-22(interleukin-22, IL-22)是IL-10家族成员之一, 参与多种炎症性及自身免疫性疾病的发病过程, 近年来研究表明IL-22在炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)肠道炎症组织中大量表达, 隔离免疫系统和微生物之间相互作用而参与上皮防御机制和黏膜屏障完整性, IL-22与IBD的肠道炎症反应有一定的联系, 本文就IL-22在炎症性肠病中的调节作用做一综述, 而更好的理解IL-22的来源、调节以及信号通路, 是使IL-22能在IBD这个疾病中发挥保护作用重要依据.
引文著录: 孟娅, 王烜. 白介素-22在炎症性肠病中的作用. 世界华人消化杂志 2014; 22(16): 2258-2264
Revised: April 3, 2014
Accepted: April 14, 2014
Published online: June 8, 2014
Interleukin-22 (IL-22), a novel IL-10 associated factor, was originally discovered in 2000. It has been found that IL-22 is involved in the pathogenesis of a variety of inflammatory and autoimmune diseases. Although IL-22 and its receptor have not been linked with inflammatory bowel disease (IBD) genetically, expression of IL-22 is augmented in patients with IBD. Despite the fact that IL-22 is correlated with disease activities in IBD patients, data from several preclinical models suggest that IL-22 exerts protective functions. IBD susceptibility genes such as IL-23R, IL-17 and signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) are functionally associated with IL-22 directly or indirectly. These findings suggest that further studies on IL-22 would have the potential not only to analyze the fundamental mechanism of IBD but also to provide important rationale to develop novel therapeutic measures for this disorder.
- Citation: Meng Y, Wang X. Role of IL-22 in inflammatory bowel disease. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2014; 22(16): 2258-2264
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v22/i16/2258.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v22.i16.2258
炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD), 包括克罗恩病(Crohn's disease, CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC), 是慢性复发性肠道炎症. 其病因不清, 个体基因易感性和环境因素相互作用导致黏膜免疫反应异常是IBD发病的关键机理. 白介素-22(interleukin-22, IL-22)是IL-10家族成员之一, 参与多种自身免疫性疾病, 在IBD炎症肠道组织中大量表达, IL-22与促炎因子的表达相关而具有致病作用, 近期研究逐渐表明其对肠黏膜损害具有保护作用. IL-23作为IBD的重要介质, 与IL-22相关, 深入研究IL-22与IL-17、IL-23等及相关信号通路和IBD的关系, 为更好地认识IL-22在IBD中的作用及可能为其治疗提供新的思路
IL-22是在以IL-9刺激T细胞小鼠瘤细胞BW5147中发现的一种新型细胞因子, 是IL-10家族中的一名成员[1]. 由于其结构与抗炎和免疫抑制细胞因子IL-10类似, 因此将其命名为IL-10相关T细胞衍生的可诱导因子. 人IL-22基因定位于染色体12q15, 包含了由5个内含子和6个外显子构成的蛋白编码结构. 其基因序列编码179个氨基酸, 与IL-10有22%的同源性, 除去一段信号肽, 人IL-22编码146个氨基酸, 与小鼠IL-22有80.8%同源性. 尽管IL-22与IL-10序列的同一性相对较低, 但IL-22与IL-10家族成员都具有一个共同的干扰素-γ(interferon-γ, IFN-γ)空间结构, 故又称为IFN-IL-10细胞因子家族[2].
IL-22最初被认为是T辅助性细胞1(T helper type 1, Th1)相关细胞因子. 随着新辅助性T细胞的发现, 一些T细胞群如Th17和Th22细胞具有表达IL-22的能力. 在Th17细胞, IL-22的表达不同于IL-17和其他Th17相关细胞因子. IL-17A需要在转化生长因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)和相关炎性因子(如IL-6、IL-23等)的刺激下表达, 而在只有IL-6的情况下就可以产生IL-22, 同时, TGF-β对IL-22具有抑制作用[3]. 已报道, 在人皮肤的CD4+ T细胞群, 主要表达IL-22, 被称为Th22细胞[4].
除了CD4+ T细胞, CD8+ T细胞分化为Tc17细胞也表达IL-22. 越来越多的CD8+ T细胞群在特应性皮炎患者的皮肤表达IL-22, 且与疾病的严重程度相关[5]. 此外, 与Th17细胞类似的γδ-T细胞能表达IL-22和IL-17A, 与肺的免疫反应相关[6].
除了T细胞, 先天免疫细胞也可以表达IL-22. IL-22报道在自然杀伤(natural killer, NK)细胞中表达[7]. 人黏膜相关淋巴组织淋巴瘤NK细胞群, 在IL-23刺激下诱导IL-22的表达, 这些细胞不具有经典的NK细胞生物学功能, 而是提供保护和调节黏膜免疫平衡, 他们表达NKp44, 趋化因子受体6, 与转录因子如维甲酸相关孤儿受体γt(retinoid related orphan nuclear receptor γt, RORγt)、RORα、芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor, AHR)和干扰素调节因子4(interferon regulatory factor 4, IRF4), 并产生IL-22、IL-26[8].
此外, 几个先天淋巴样细胞群(innate lymphoid cells, ILCs)也能产生IL-22, 而且具有表达NK细胞和髓系细胞标志物的能力[9]. 这些ILCs细胞存在于屏障表面, 拥有一些相似的表型和转录谱, 并能在IL-23刺激后表达IL-22. 最近的研究表明, 这些细胞群参与促进先天免疫和肠道炎症[10].
IL-22在组织再生, 皮肤和黏膜屏障保护有重要作用[11]. 在黏膜中, IL-22的表达主要由微生物与抗原呈递细胞(antigen-presenting cells, APC)的相互作用触发, APCs反过来释放多种细胞因子包括IL-23, 使上皮内和固有层淋巴细胞产生IL-17和IL-22[12]. IL-17的主要功能是通过诱导趋化因子调节中性粒细胞聚集到感染部位, 并且通过增强粒细胞生成, 使他在多种病原体感染时具有保护作用[13]. IL-22往往与IL-17相似, 且相互作用, 已被证明在一些病原体感染过程中起到保护作用, 包括肺炎克雷伯、耐万古霉素肠球菌. 此外, IL-22在肠道内具有抗寄生虫感染的作用以及通过激活信号转导和转录激活因子3(signal transducers and activators of transcription 3, STAT3)通路调节肠道免疫稳态和炎症黏膜创伤愈合[14]. IL-22是移植物抗宿主病(graft versus host disease, GVHD)中组织敏感性的重要调节因子, 并且在肠道干细胞炎症性损伤中具有保护作用, Hanash等[15]研究发现IL-22缺陷导致肠隐窝细胞凋亡增加、肠干细胞耗竭和上皮完整性的缺失, IL-22抗体中和IL-22导致GVHD的高死亡率. 而Couturier等[16]在异基因造血干细胞移植用IL-22基因敲除的小鼠模型发现, IL-22在加剧胃肠道炎症起关键的作用, 进而加重急性GVHD的严重程度. IL-22的缺乏使趋化因子、反映角质细胞增殖和抗菌的S100A8、S100A7以及角蛋白14的表达明显减少, 表明IL-22在银屑病样皮损改变具有重要作用[17]. IL-22已被证明在酒精性脂肪肝及相关肝损害中具有保护作用[18]. 研究[19]表明, 在肠上皮细胞缺氧模型中, IL-22对维持屏障功能、降低肠黏膜上皮通透性、上调紧密连接蛋白都发挥了很大的作用, 该作用也与在慢性炎症下IL-22可以恢复肠上皮的完整性及降低通透性一致, 证实了IL-22对肠上皮屏障的保护作用. 总之, IL-22的生物学效应非常复杂, 在某些环境下表现出抗炎活性, 而在另一些环境中可表现为放大炎症反应, 被认为是一个双向细胞因子.
IL-22的转录调控与很多因素相关. 首先, STAT3缺陷的T细胞IL-22的生成明显减少, 细胞因子如IL-6、IL-23、IL-21在T细胞以及ILCs中通过STAT3信号诱导IL-22的产生[20]. 进一步的研究发现在IL-22基因上有多个位点可以与STAT3直接结合, 表明STAT3可以直接调控其生成[21]. 相关数据表明, STAT3信号是ILCs和T细胞表达IL-22和IL-17必不可少的[22]. B细胞活化转录因子(B-cell-activating transcription factor, Batf)是细胞分化和细胞因子产生所必需的. Batf缺陷的T细胞不能表达RORγt、RORα、IL-17A、AHR以及IL-22, Batf与JunB形成了一个异源二聚体, 结合相关启动子促进其表达[23], 同样, Batf促进IL-23R的表达从而进一步增强IL-22的产生[24]. IL23可以诱导IL-22的生成, IL-23与其受体结合激活STAT3下游靶基因如Il23R、Rorc、Ahr表达. AHR是Th17细胞、Th22细胞表达IL-22必不可少的[11], 而RORγt与之相似, 可以结合启动子直接促进IL-22的产生[25]. 其次, 最近研究[26]表明, Notch信号通路是Th17细胞分化中诱导IL-22产生的一个重要信号, 其机制可能是Notch增强了IL-22促发因素的激活, 特别是产生AHR的内源性配体和通过下游因子发状分裂相关增强子(hairy and enhancer of split, Hes1)直接与STAT3相互作用稳定磷酸化的STAT3, 另一方面最近有研究[27]也表明, 肠上皮细胞沉默的Notch信号引起自发性结肠炎. 因此Notch主要功能是增强相关因子的激活, 反过来促进IL-22的表达. 最后, 转录因子c-Maf, 一个与病毒癌基因同源的细胞因子, 诱导下游TGF-β和IL-6的表达. 研究发现, 他与IL-22启动子结合, 作为专门的IL-22转录抑制因子[28]. 同样, IRF4也抑制IL-22的表达, 其具体机制不是很清楚[29]. 因此, IL-22基因的转录调控是一个复杂的系统, 对更好地理解这个复杂的生物学功能是很关键的.
IL-22主要通过与IL-22受体蛋白的结合来发挥其生物学功能, 该受体复合物由两个亚基组成, IL-22R1和IL-10R2, 他们均属于Ⅱ类细胞因子受体家族. IL-22R1的表达仅限于非造血细胞: 主要在肺上皮细胞、皮肤、 胰腺、肝, 而IL-10R2广泛表达于免疫细胞(T、B和NK细胞). 除了细胞表面的IL-22受体复合物, 有一种天然的可溶性单链IL-22结合受体, 称为IL-22结合蛋白(IL-22 binding protein, IL-22BP), 与IL-22R1有34%的同源性, IL-22BP可以与IL-22R1竞争, 直接结合IL-22, 阻断IL-22与功能性细胞表面IL-22受体复合物结合. 因此, IL-22BP被认为是IL-22的拮抗剂, 可能会是IL-22的靶向治疗的重要途径[30].
IL-22与其受体复合物结合介导信号转导通路, STAT通路是其主要转导通路. 此外, 研究表明IL-22通过激活JAK1和TYK2, 进一步使丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)信号磷酸化, 包括 MEK1/2、ERK1/2、JNK和p38激酶途径[31].
STAT3的磷酸化是IL-22在上皮细胞屏障表面介导效应的基本途径; 而且, 已经证实了在口服葡聚糖硫酸钠(dextran sulfate sodium, DSS)诱导结肠炎肠上皮细胞, STAT3活化更依赖IL-22[32]. IL-22R1通过与STAT3的卷曲螺旋结构域C-末端尾部相互作用激活STAT3[33]. 激活后的STAT3能诱导多种基因表达, 这些基因涉及多条信号通路, 介导细胞凋亡和细胞周期循环等. 近期研究表明IL-22/STAT3信号通路与UC及其致癌作用相关, 该研究表明IL-22及受体在UC结肠黏膜及不典型增生患者结肠黏膜中表达升高, 并且使STAT3磷酸化, 同时, 磷酸化的STAT3使下游因子如Bcl-2, cyclin D1和survivin表达亦升高[34]. 另一方面当STAT3被IL-22激活时, 通过促炎症因子如IL-8、IFN-γ、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)的表达可加重结肠炎[35]. IL-22介导磷酸化的STAT3也被认为是防御机制, 因为该通路在急性结肠炎小鼠动物模型中增强了黏蛋白和杯状细胞修复[36]. 因而该通路的具体作用还需要更深入的探讨.
近期研究表明, 其受体IL-22R1, 表达在肠干细胞和祖细胞, 而且在肠道炎症组织中IL-22的大量表达[15]. 研究证实UC患者外周血中IL-22水平、Thl7、Th22细胞比例明显升高, 且与疾病活动度密切相关[38]. 因此我们试图探讨IL-22与IBD的关系.
虽然T细胞在肠道炎症中有重要作用, 在过去的几年中已经发现ILC, 特别在肠道中, 从病原和病理学都具有保护作用. 研究表明, 在肠道内, RORγt依赖的ILCs与NK细胞和淋巴组织诱导细胞被认为是IL-22的主要来源. 这些产生IL-22的细胞被称为"ILC22细胞"[39]. 已报道在UC患者, NK细胞、Th17和CD4+ T细胞产生IL-22[40], 在CD患者, CD4+ T细胞表达自然杀伤细胞2族成员产生IL-22[41]. 除此之外, NKp46+NKp44-和CD56+ILCs在IBD受损黏膜表达IL-22[42]. 在IBD动物模型中, IL-22的表达也有不同. 在Th1细胞介导的实验性结肠炎模型(CD45RB模型), NK细胞和Th17细胞是IL-22的主要来源[43]. 在通过DSS诱导的急性肠道损伤模型中CD11c+树突状细胞是IL-22的主要来源[32].
另外, IL23R已被认为是炎症性肠病的易感基因之一[44], 且IL-23是IL-22生成重要的调节因子. IL-23作为IBDs潜在的重要介质, 参与IL-22的来源及调节, 而IL-23功能的实现依赖于其受体IL23R[42]. Schmechel等[45]发现, 在CD患者中, IL-22血清水平显著升高, 并且活动期患者明显升高, 同时IL-22的表达也与IL-23R基因多态性相关. IL-22作为IL-23的下游效应因子, 在IBD的治疗中阻断IL-23的作用产生比较理想的治疗效果[46]. 更好地理解IL-22和IL-23之间的关系为IBD的进一步诊治提供依据有重要作用.
研究表明IL-22在活动性IBD患者的受损黏膜表达. 通过cDNA微阵列分析显示IL-22可刺激人类结肠上皮下成纤维表达炎性介质: 炎性细胞因子(IL-6、IL-8、IL-11), 趋化因子和MMPs. IL-22通过激活转录核因子和MAPK刺激这些炎性细胞因子的表达进一步促进炎症反应[35]. Brand等[47]研究证实IL-22在CD患者受损黏膜表达升高,并有促炎作用, 之前的研究表明IL-22增加了急性时相蛋白的表达. 在肠上皮细胞中, 通过定量PCR及ELISA法测定, 在IL-22刺激下, 介导炎症的两个细胞因子肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-alpha, TNF-α)和IL-8的表达显著升高.
从STAT3对肠黏膜平衡的重要性及与IL-22产生效应的相关性来看, IL-22在炎症性肠病中发挥了积极作用, 在不同的小鼠模型结肠炎中发现IL-22具有保护作用. Sugimoto等[48]建立了Th2细胞介导的小鼠UC模型探讨IL-22在这种疾病中的作用. 利用基因传输系统将IL-22传递至受损黏膜处, 通过测量结肠直径、组织病理学评分和杯状细胞耗竭程度评估结肠炎的严重程度, 表明IL-22通过STAT3通路重塑了杯状细胞, 并诱导黏液相关分子的表达, 从而减轻Th2细胞因子介导的结肠炎. Zenewicz等[43]建立的Thl细胞因子介导的结肠炎模型中, IL-22基因敲除的小鼠导致了更严重的形态学变化以及高死亡率. 在DSS诱导的小鼠结肠炎也证实了IL-22的保护作用. 除了他的局部作用, IL-22可能在CD中通过诱导脂多糖结合蛋白(LPS-binding protein, LBP)的分泌, 有助于抑制全身炎症反应[49].
IL-22在IBD的保护作用机制可能是增强上皮先天防御机制和屏障的完整性, 其功能主要隔离免疫系统和管腔的共生细菌之间的直接相互作用. (1)IL-22在肠道炎症条件下能促进上皮细胞再生与杯状细胞修复, 防止微生物进一步渗透到上皮层[32,50]. 在炎症条件下, IL-22通过激活STAT3增强了抗凋亡和促增殖基因的转录如: birc5、pla2g5、smo、myc、mull[51]; (2)IL-22有助于黏液蛋白(mucin, MUC)的产生, 形成必要的静态的外部障碍与肠上皮细胞的肠道菌群分离. IL-22在结肠的过表达导致了黏液的产生增强, 通过诱导如MUC1、MUC3、MUC13的表达, 进而使杯状细胞再生, 黏液产生增加. 这将减少共生细菌易位, 从而对结肠上皮细胞产生保护性作用[48]. 研究证明, IL-22, 通过JAK2和TYK2诱导STAT3的快速激活, STAT3活化刺激上皮细胞产生MUC1, 这些stat3、jak2和tyk2都是CD良好的易感基因, 虽然UC患者易感性相对较低[52]. 最近, 一个全基因组相关研究提出muc1基因作为CD相关的潜在候选基因[53]; (3)IL-22对肠道共生微生物有遏制作用, 诱导上皮细胞抗菌蛋白上调, 包括载脂蛋白-2、C型凝集素、再生基因蛋白3β(regenerating gene protein 3β, REG3β)和REG3γ, 抗菌肽S100A8和S100A9, 这些抗菌蛋白通过各种机制进一步隔离以及直接杀死入侵的病原体[54,55]. 据报道, 在溃疡性结肠炎结肠隐窝下表达REG蛋白、Hes1和p-STAT3蛋白, 研究发现Hes1蛋白通过调节IL-22-STAT3介导诱导REG1a, REG3a和REG3g的表达, 除了其抗菌功能, REG1a也被证明有对肠上皮细胞增殖的影响, REG3a也已显示出抑制肠上皮细胞促炎细胞因子的分泌[56]. 深入探索其调节机制, 对于了解炎症性肠病的发病机制有一定的理论意义.
IL-22参与IBD的免疫调节, 但IL-22生成具有特殊复杂的调节系统, 不同细胞来源的IL-22及不同的调节因子使其产生不同的生物学功能, 并且IL-22在IBD中作用机制尚不明了, 有待于进一步研究. 随着对IL-22来源及生物学功能研究的深入, 对IBD的认识及诊治水平可能会得到提高. 对其相关因子如IL-17、IL-23等功能以及与IL-22的关系, 及对他们相关信号通路在IBD中调节机制的深入研究能更好地认识IL-22在IBD中的角色, 从而发挥其保护作用, 为把IL-22作为潜在的治疗靶点提供理论基础.
炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一种慢性非特异性肠道炎性疾病, 包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(Crohn's disease, CD), 其病因和病理机制尚不清楚. IBD是北美和欧洲的常见病, 我国虽尚无普通人群的流行病学资料, 但近10多年来患患者数呈现逐步增加的趋势, IBD在我国已成为消化系统的常见病. 随着对本病认识的逐步深入, 肠道免疫功能异常、菌群失调以及肠道黏膜屏障受损是其主要病理变化. 大多数学者认为免疫失调是造成本病发生发展的重要因素之一. 白介素-22(interleukin-22, IL-22)靶向于皮肤、消化系及呼吸道器官的非造血细胞, 在黏膜免疫中有重要作用. 本文简要总结了IL-22与炎症性肠病的关系相关研究进展.
陈其奎, 教授, 中山大学附属第二医院消化内科; 刘杰民, 副主任医师, 贵州省人民医院消化内镜科
IL-22参与多种炎症性和自身免疫性疾病, 而进一步了解IL-22与IBD的关系, 能更深入的探索IBD的发病机制以及IL-22在IBD中的免疫调节机制, 进而提高IBD的诊疗效果.
近年来研究发现IL-22在组织再生、皮肤和黏膜屏障保护有重要作用. IL-22在IBD相关动物结肠炎模型中具有保护作用, 研究数据表明来源于CD4+ T细胞和自然杀伤细胞的IL-22均可介导这种保护作用.
本文总结了IL-22的来源、调节、信号通路、与IBD的关系以及在IBD中调节作用相关机制.
深入研究IL-22与IBD发病的关系, 有助于提高对IBD的了解, 可能为IBD的发病机制研究及治疗提供新的认识.
本文总结了IL-22在炎症性肠病的调节相关研究进展, 阐述了IL-22信号通路及在IBD中调节机制, 对于了解炎症性肠病的发病机制有一定的理论意义, 为把IL-22作为潜在的治疗靶点提供理论基础.
编辑:郭鹏 电编:鲁亚静
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