文献综述 Open Access
Copyright ©The Author(s) 2014. Published by Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved.
世界华人消化杂志. 2014-01-08; 22(1): 53-58
在线出版日期: 2014-01-08. doi: 10.11569/wcjd.v22.i1.53
胃癌遗传易感性基因的研究进展
于国伟, 梁会
于国伟, 西北民族大学医学院 西部环境健康研究所 甘肃省兰州市 730030
梁会, 天津医科大学护理学院 天津市 300070
于国伟, 主要从事肿瘤病因学的研究.
基金项目: 中央高校基本科研基金资助项目, No. 31920130037.
作者贡献分布: 本论文资料查找由梁会完成; 写作由于国伟与梁会完成; 于国伟审校.
通讯作者: 梁会, 300070, 天津市和平区气象台路22号, 天津医科大学护理学院. l_hui@163.com
收稿日期: 2013-06-10
修回日期: 2013-07-04
接受日期: 2013-12-01
在线出版日期: 2014-01-08

遗传易感性是指由于遗传因素的影响、或由于某种遗传缺陷、使其后代的生理代谢具有容易发生某些疾病的特性. 目前国内对胃癌遗传易感性基因的研究已成为热点, 其目的是为筛选胃癌病因、寻找基因治疗方法, 最终为预防和控制胃癌提供科学依据. 本文就目前胃癌遗传易感基因的研究进展进行综述.

关键词: 胃癌; 基因; 遗传; 易感性

核心提示: 胃癌的遗传易感基因在胃癌的发生、发展中起着非常重要的作用. 不同人群, 其地区不同, 民族不同, 遗传易感性会存在一定的差异. 因此, 该研究还需要进一步深入研究为寻找基因治疗方法, 最终为预防和控制胃癌提供科学依据.
引文著录: 于国伟, 梁会. 胃癌遗传易感性基因的研究进展. 世界华人消化杂志 2014; 22(1): 53-58
Gastric cancer susceptibility genes
Guo-Wei Yu, Hui Liang
Guo-Wei Yu, Medical College, Northwest University for Nationalities, Lanzhou 730030, Gansu Province, China
Hui Liang, Nursing College, Tianjin Medical University, Tianjin 300070, China
Supported by: the Central University Basic Scientific Research Funds, No. 31920130037.
Correspondence to: Hui Liang, Nursing College, Tianjin Medical University, 22 Qixiangtai Road, Heping District, Tianjin 300070, China. l_hui@163.com
Received: June 10, 2013
Revised: July 4, 2013
Accepted: December 1, 2013
Published online: January 8, 2014

Genetic susceptibility results from genetic factors or some genetic defects, and endows the offspring with some physiological and metabolic features prone to certain diseases. At present, gastric cancer susceptibility genes have become a hot research topic in China, and the identification and characterization of gastric cancer susceptibility genes can help develop methods for exploring gastric cancer etiology and provide a scientific basis for the prevention and control of this malignancy. In this paper, we will review the current progress in research of gastric cancer susceptibility genes.

Key Words: Gastric cancer; Gene; Genetic; Susceptibility
0 引言

胃癌是我国常见的消化系肿瘤, 占恶性肿瘤死亡的第1位[1]. 目前已知胃癌的发生与胃部基础疾病(如胃炎、胃切除手术等)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)感染、生活习惯如高盐饮食和易感遗传因素等有关. 研究表明35%-60%的胃癌发生与H. pylori感染有关[2], 但H. pylori感染人群中只有部分人患胃癌, 遗传因素可能是胃癌发生的另一重要因素[1]. 胃癌的家庭聚集性现象以及在相同的暴露环境下只有少数人患病的事实表明, 个体对环境暴露因素的遗传易感性在胃癌发病过程中起着同样重要作用[3,4]. 同样近几年的流行病学研究结果发现, 同样生活在胃癌高发区的环境中, 也只有少数人发病, 提示个体是否罹患胃癌在很大程度上还取决于个体的遗传易感性.

1 胃黏膜保护基因

对胃黏膜起保护作用的基因主要有黏液素基因(mucin gene). 目前发现的亚型有MUC1、MUC2、MUC5AC、MUC6和三叶肽(Trefoil peptide)家族基因. (1)MUC1是一个跨膜型的大分子量(2000 kDa)的糖蛋白, 与HCO3-共同构成"黏液-碳酸氢盐屏障", 实现对胃黏膜的保护作用. Xu等[5]采用序列特异性引物-聚合酶链反应(sequence specific primers PCR, PCR-SSPs)方法对辽宁地区人群MUC1568位点A/G多肽的分布特征进行了检测, 发现携带MUC1 AA基因型个体胃癌的发病风险提高. 同时有研究报道[6]基因MUC1和MUC5 AC中, 常见的遗传变异将有助于提高胃癌的风险; (2)三叶肽家族目前被归为三叶肽因子家族(trefoil factor family, TFF)肽, 主要由乳腺相关肽及TFF1(trefoil factor family1, TFF1)、解痉多肽(spasmolytic polypetide, SP)和肠三因子(intestinal trefoil factor, ITF)组成. 目前认为三叶肽可与黏液中的黏蛋白相互作用或交联形成黏液凝胶, 增强胃肠道黏膜的防御屏障能力, 诱导上皮细胞迁移, 对正常或癌前期病变起分化作用, 而对肿瘤细胞则促进其生长[7]. 在葡萄牙, 有研究表明TFF2基因多态性与胃癌无关[8].

2 免疫反应相关基因

与免疫反应相关的基因主要有白介素(interleukin, IL)基因、人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)基因和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)基因. (1)近年对白细胞介素的研究比较多, 如研究发现IL-1、IL-6、IL-8、IL-10的多个位点基因多态性可增加胃癌发生的危险性, IL-1是感染产生或起放大免疫反应的重要细胞因子, 并且是胃酸分泌强有力的抑制剂, 其基因位于染色体2q13上, 含有IL-1A、IL-1B和IL-1RN(编码IL-1受体拮抗剂). 采用病例对照研究方法发现, 目前尚未直接证据证明IL-1β和IL-1RN基因多态性与胃癌易感性有关, 但携带IL-1RN 2R等位基因可能提高胃癌患病风险[9]. IL-6主要由单核巨噬细胞、内皮细胞及淋巴样细胞产生, 是一种多效应细胞因子, 在胃癌的发生发展中发挥着重要作用. 赵勇等[10]采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)研究发现IL-6-174位点G/C基因型与甘肃武威地区人群的胃癌发病风险有相关性. 但有Meta分析表明IL-6-174 C/G和IL-6-572 C/G多态性与胃癌危险不相关[11]. 国外研究发现中国人携带IL-6-6331与胃癌的发生发展有关[12]. IL-10是抗炎细胞因子的一种, 在抑制炎症和预防肿瘤方面起着重要作用. Xue等[13,14]发现在亚洲人群中IL-10-592 AA和IL-10-819 TT基因型能减少胃癌的发生, 是一个保护性因素. 在河西地区H. pylori感染的患者中, IL-10-819 C等位基因和IL-10-592 C等位基因能增加胃癌的发病风险. 而且IL-10与H. pylori感染存在协同效应[15]; (2)肿瘤坏死因子是体内具有多种生物活性的细胞因子, 在机体的抗肿瘤免疫中发挥重要作用, 而TNF-α基因多态性可影响TNF的分泌. Hong等[16]采用TaqMan方法发现在中国人群中TNF-α-308 G>A多态性与进展期胃癌相关; (3)HLA抗原是黏附于特异T细胞受体的细胞表面蛋白, HLA基因有2类, HLA1(HLA-A)和HLA2(HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP). 陈威等[17]采用PCR-RFLP技术研究发现HLA-DPB1*0901、*1701等位基因的多态性与胃癌患病的高低有关, 但未发现其与H. pylori感染有关. 有研究采用Logistic回归分析发现HLA-DQA1基因与胃癌的易感性相关(OR = 1.87, 95%CI: 1.15-3.06, P = 0.012), 同时在H. pylori感染与环境中存在加乘交互作用[18]. 此外还发现有, NOD1基因rs2906766位点C>T的改变; 中国北方携带GSTP1 Val等位基因; 在H. pylori感染阳性人群中, 携带PARP-1 762Ala/Ala基因型者患胃癌的风险均会增加.

3 代谢酶基因

影响胃癌遗传易感性的代谢酶基因主要有: 与Ⅰ相代谢有关的细胞色素P450(cytochro-meP450, CYP450)酶系统能将进入机体的前致癌物经其催化转变成亲电子化合物攻击细胞内生物大分子, 最终形成DNA加成物, 启动致癌或致突变过程, 至今已经发现了7种CYP基因的遗传多态现象, 他们是CYP1A1、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6和CYP2E1, 而与胃癌遗传易感性有关的基因主要是CYP1A1、CYP2E1、CYP2C19基因[19]; 与Ⅱ相代谢酶有关的主要是谷胱甘肽硫转移酶(glutathione S-transferases, GSTs), 他可催化外来化合物的中间代谢产物与还原型谷胱甘肽结合, 而还原型谷胱甘肽的结合物常常是毒性降低而且易于排出体外, 所以在保护细胞免受化学致癌物的攻击方面有重要作用, 主要有GSTM1、GSTT1基因等. (1)有研究采用PCR-RFLP技术检测发现在广西地区汉族、壮族人群单独CYP1A1基因MSP1多态性与胃癌易感性无明显相关性[20]. CYP2E1能增加胃癌发病的风险, CYP1A2 CC或CT基因型能减少胃癌的发生[21]; (2)采用病例对照分子流行病学方法, 发现GSTMI基因缺失可能会增加胃癌发生的危险[22]. 但在南欧人群中, 却发现GST多态性与个体易感性不相关[23]. 除上述基因外, 近年来还发现一些基因在胃癌的发生发展中发挥着重要的作用. 如环氧化酶2(cyclooxygenase 2, COX-2)、脂氧酶12(12-lipoxygenase, LOX12)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)等基因的多态性可能与胃癌的发病有关.

4 DNA修复基因

DNA损伤修复对胃癌的发生具有重要意义. DNA修复酶在维持DNA的稳定性中发挥着重要作用, 如果他们能够正确地判断并修复受损伤的DNA, 机体就能正常代谢, 而若修复酶基因出现了异常, 修复功能就会受到影响, 对受损伤的DNA就不能修复或出现错误的修复, 导致蛋白表达错误, 进而导致肿瘤的发生. 对DNA损伤修复主要的基因有亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenete trahydrofolate reductase, MTHFR)、X射线交错互补修复基因(X-ray repair cross-complementing 1, XRCC1)和8-羟基鸟嘌呤糖苷酶1基因(human homolog of the 8-oxoguanine glycosylase 1, HOGG1)等. (1)MTHFR是调节叶酸和蛋氨酸代谢的限速酶, 其多态性会影响叶酸的代谢, 造成甲基不足, 从而促进胃癌的发生, 国外有研究采用Meta分析发现MTHFR基因C677T携带TT有易感性, 而A1298C携带CC基因无明显易感性[24]; (2)对XRCC1多态性与胃癌的研究还处于起步阶段, 各项研究还存在很大的分歧, 目前发现XRCC1基因存在3个多态性位点, 第6外显子上C26304 T(Arg194Trp), 第9外显子上G27466A(Arg280His)以及第10外显子上G28152 A(Arg399Gln), Liu等[25]通过Meta分析表明, XRCC1 Arg399Gln的多态性对发展中胃癌不是危险因素. Pan等[26]采用病例-对照研究方法发现携带XRCC1 Arg194Trp对非贲门胃癌在西方的中国汉族人群是一个遗传易感因素; (3)Kim等[27]研究发现HOGG1基因的等位基因(Ser326, Cys326, Gln46)能有效地阻抑化学物质对DNA所致的氧化损伤突变, 从而减少癌症的发生. 但国外采用Meta分析研究却表明HOGG1基因多态性与胃癌易感性无关[28]. 张传臻等[29]用扩增阻滞突变系统-聚合酶链反应和PCR-RFLP发现人类着色性干皮病D(xeroderma pigmentosum complementary group D, XPD)也称核苷酸切除修复交叉互补基因(ERCC)codon312位点与胃癌易感显著相关. 王名法等[30]采用TaqMan-PCR方法发现着色性干皮病基因(xeroderma pigmentosum group F, XPF)基因RS744154多态性与广西胃腺癌的发病相关, 但与癌旁胃黏膜H. pylori感染无关.

5 肿瘤抑制基因

p53基因是一个重要的抑癌基因已经被证实, 张伟华等[31,32]在两次研究中对p53基因Arg/Arg均发现其与胃癌在西北地区的高发性, 尤其是弥漫型胃癌. 通过Meta分析表明[33], p53CD72可能与胃癌遗传易感性相关, 对亚洲人来说, 而且可能还是一个重要的生物标志物. 在甘肃地区发现p53CD72与H. pylori感染存在协同效应[34]. NM23是第一个被确认的抑制肿瘤转移基因, 编码蛋白为二磷酸核苷磷酸激酶家族成员, 其表达与肿瘤侵袭转移及不良预后密切相关[35]. 近年来发现NM23基因表达与胃癌进程的发展机制有关[36]. 郑雄伟等[37]采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱法进行NM23-1465T>C和NM23-873C>T多态性检测研究发现, NM23-1465T＞C基因多态性与胃癌的不良预后密切相关.

6 其他胃癌易感基因

在最近几年还发现了一些新的基因与胃癌的遗传易感性相关, 如转化生长因子B(transforming growth factor B, TGFB)作为一种生长因子与多种肿瘤的发生、发展密切相关. 通过病例-对照研究发现TGFB, 其基因型TGFB1-509和TGFBR2-875多态性有助于减少胃癌的发病风险[38]. 有Meta分析进一步表明, TGFB1-509T是胃癌的一个易感因素[39]. 前列腺干细胞抗原基因(prostate stem cell antigen gene, PSCA)来源于前列腺, 在细胞信号传导, 细胞与细胞间黏附, 干细胞、祖细胞自我更新(抗凋亡) 或增殖等功能方面起重要作用. 有两篇[40,41]文献报道PSCA rs2294008 C>T会增加胃癌的遗传易感性. 沈国双等[42]研究发现PSCA基因rs2976392位点可能与青海地区藏族胃癌的易感性相关. p73基因位于1p36.33, 长约138 kb, 有研究显示p73 G4C14-to-A4T14基因多态性可能是胃癌的一个危险因素[43]. 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth-factor, VEGF)是一种分子量为32-34 kDa的多功能糖分泌性蛋白, 基因定位于第6对染色体的长臂上(6p21.3), 有研究通过Meta发现VEGFA -634G/C有助于胃癌的发生, 而VEGFA+936C/T与胃癌不相关[44,45]. 脂联素(adiponectin)是一种具有调节能量平衡、增强胰岛素敏感性、抗炎、抗动脉粥样硬化等生物学作用的激素蛋白. 与正常人群相比, 胃癌患者具有较低的血清脂联素[46], 周燕[47]发现ADIPOQ基因rs2241766T>G位点多态性可能与中国西北人群胃癌发病相关. 邹伟文等[48]运用RT-PCR、ELISA和免疫组织化学发现了N-Myc下游受调节基因2(N-myc down stream regalated gene 2, NDRG2)在胃癌组织中低表达或不表达, 因此推断该基因很有可能是一种新的抑癌基因. 张伟华等[32,49]在最近几年发现了携带p73基因G4AGC/GC纯合子基因型可能会增加胃癌的危险性, 特别是弥漫性胃癌, 但对p73基因的功能还需进一步的研究. 孙静哲等[50]采用MassARRAY SNP分型技术检测在研究中首次发现表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor, EGFR)基因第一内含子rs763317位点多态性与江西地区汉族人群胃癌的遗传易感性相关. 还有其他基因如Klotho基因、Reg基因蛋白(regenerating gene protein)等都与胃癌的遗传易感性有一定的相关性.

7 结论

胃癌的遗传易感基因在胃癌的发生、发展中起着非常重要的作用. 虽然目前某些基因其发病机制及遗传机制已经明确, 但很多基因经过Meta分析后, 仍需要进一步大样本研究, 而且不同人群, 其地区不同, 民族不同, 遗传易感性会存在一定的差异. 因此, 该研究还需要进一步深入研究为寻找基因治疗方法, 最终为预防和控制胃癌提供科学依据.

评论
背景资料

胃癌在我国发病率和死亡率均较高, 居消化系恶性肿瘤的首位. 其病因及发病机制尚不明确, 与很多因素有关, 遗传易感基因成为国内的研究热点, 解析胃癌的遗传机制, 才有可能真正实现个体化预防, 并有助于发展更有效的医疗方法以降低临床不良后果, 具有重大的临床意义.

同行评议者

李淑德, 教授, 中国人民解放军第二军医大学长海医院消化内科

研发前沿

单核苷酸多态性与肿瘤易感性的关系是近年研究的热点. 今后的研究需要在有足够大样本的研究基础上, 检测出尽可能多的候选基因, 同时分析及其他环境因素与基因多态性的共同作用.

相关报道

刘爱民等的研究中分析了部分基因多态性的胃癌病例对照研究结果, 表明单核苷酸多态性是造成差异的遗传物质基础之一. 在胃癌的发生、发展过程中, 某些基因可能存在逆向或正向的作用, 并与幽门螺杆菌感染等环境因素之间存在交互作用.

同行评价

本文分别从胃黏膜保护基因、免疫反应相关基因、代谢酶基因、DNA修复基因等方面对胃癌的遗传易感性进行综述, 对阐明胃癌的病因和发病机制有重要理论指导意义.

编辑:郭鹏 电编:鲁亚静

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