文献综述 Open Access
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世界华人消化杂志. 2013-12-28; 21(36): 4098-4103
在线出版日期: 2013-12-28. doi: 10.11569/wcjd.v21.i36.4098
胃癌HER2检测的进展
丁然, 余英豪
丁然, 余英豪, 中国人民解放军南京军区福州总医院病理科 福建省福州市 350025
丁然, 主要从事肿瘤病理的诊断与研究.
作者贡献分布: 本文综述由丁然完成; 余英豪审校.
通讯作者: 余英豪, 教授, 主任医师, 硕士生导师, 350025, 福建省福州市西二环北路156号, 中国人民解放军南京军区福州总医院病理科. yuyinghao0808@126.com
电话: 0591-83717703
收稿日期: 2013-09-15
修回日期: 2013-10-22
接受日期: 2013-10-31
在线出版日期: 2013-12-28

胃癌是常见恶性肿瘤之一, 是癌症相关死亡的第二大常见肿瘤. ToGA试验证实人源化抗人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2, HER2)单克隆抗体曲妥珠单抗能够有效延长HER2阳性胃癌、胃食管连接部腺癌患者的生存期, 并将曲妥珠单抗联合化疗作为胃癌、胃食管连接部腺癌的标准化治疗方案. 因此, 精准的筛选HER2阳性的胃癌患者至关重要. 本文对胃癌HER2检测的方法标准、指导方针以及一些新观点进行简要综述.

关键词: 胃癌; 胃食管连接部腺癌; 类表皮生长因子受体2; 免疫组织化学; 荧光原位杂交

核心提示: 本文主要从人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2, HER2)表达的异质性、原发灶与转移灶HER2表达的一致性、内窥镜活检标本可否用于HER2检测、HER2点突变等方面阐述近年来胃癌HER2检测的新进展.
引文著录: 丁然, 余英豪. 胃癌HER2检测的进展. 世界华人消化杂志 2013; 21(36): 4098-4103
New advances in HER2 testing in gastric cancer
Ran Ding, Ying-Hao Yu
Ran Ding, Ying-Hao Yu, Department of Pathology, Fuzhou General Hospital of Nanjing Military Command of Chinese PLA, Fuzhou 350025, Fujian Province, China
Correspondence to: Ying-Hao Yu, Professor, Chief Physician, Department of Pathology, Fuzhou General Hospital of Nanjing Military Command of Chinese PLA, 156 Xierhuan North Road, Fuzhou 350025, Fujian Province, China. yuyinghao0808@126.com
Received: September 15, 2013
Revised: October 22, 2013
Accepted: October 31, 2013
Published online: December 28, 2013

Gastric cancer is one of the most common malignancies and represents the second leading cause of cancer death worldwide. The ToGA trial has shown that the humanized anti-HER2 (human epidermal growth factor receptor-2) monoclonal antibody Trastuzumab is effective in prolonging survival in patients with HER2-positive carcinoma of the stomach and the gastroesophageal junction (GEJ). Trastuzumab in combination with chemotherapy can be considered as a new standard option for patients with HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer. Therefore, it is crucial to accurately screen patients with HER2-positive gastric cancer. This article mainly discusses the recent advances in HER2 testing in gastric cancer.

Key Words: Gastric cancer; Gastroesophageal junction carcinoma; HER2; Immunohistochemistry; Fluorescence in situ hybridization
0 引言

胃癌是常见的恶性肿瘤之一, 近年来虽然全球范围内胃癌发病率有所下降, 但其依然是癌症相关死亡的第二大常见肿瘤[1], 据估计每年有930000新发病例, 年死亡人数超过700000例[2], 其发病率存在较大的地域差异, 与饮食、生活方式、经济状况以及幽门螺旋杆菌感染流行相关[3]. 超过2/3新发病例和死亡病例发生于发展中国家, 其中东亚占42.4%(主要是中国). 2010年中国男女发病率分别为28.7/10000和13.8/10000[4].

虽然胃癌的诊断技术日趋成熟, 但大多数患者在初诊时已处于胃癌晚期或已经转移, 失去了手术的最佳时间[5]. 近来, 一项涉及全球24个国家的国际多中心临床Ⅲ期试验即ToGA试验, 该研究采用曲妥珠单抗联合化疗治疗人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2, HER2)阳性的晚期胃癌和胃食管连接部腺癌, 总生存期提高到13.8 mo, 单纯化疗总生存期为11.1 mo[6]. 该结果为晚期胃癌和胃食管连接部腺癌患者带来了新希望.

胃癌中HER2阳性率报道从6%-35%不等[7-11], 造成这种结果的原因可能有种族不同, 样本量过小, 非标准化实验的使用等因素, 但更重要的是HER2阳性判定缺乏统一重复性好的标准[12]. 合适筛选HER2阳性患者而使更多的患者受益, 是病理工作者必须面对的问题. 为此, 本文就HER2在胃癌检测中的评分标准、常见问题及近年来的新进展和亟待解决问题做全面的阐释.

1 免疫组织化学评分标准

由于乳腺癌和胃癌临床病理特点不同, 简单地将乳腺癌的HER2评分标准引入胃癌观察显然是不恰当的[13]. 使用乳腺癌HER2的评分标准来判断胃癌HER2表达, 将导致胃癌中阳性病例数降低[14]. 因为HER2在胃癌和乳腺癌的表达上存在两大不同点: (1)免疫组织化学(immunohistochemistry, IHC)胃癌细胞呈不完整膜着色比乳腺癌更常见[15]; (2)胃癌组织异质性比乳腺癌更常见[16]. Hofmann等[17]在乳腺癌HER2评分标准基础上修订的胃癌HER2检测标准, 在ToGA试验中得到验证并被广泛接受. 由于较多的胃癌细胞保留了腔面的分泌功能而不被染色, 从而形成"U"型(基底膜和侧面)不完整膜着色. 修改后的评分标准包含了"完全细胞膜着色"及"不完全细胞膜着色"并用的标准. 另外, 由于胃癌组织HER2表达的异质性较高, 因此以≥10%瘤细胞着色作为判断阳性的标准适用于手术切除标本, 而不适用于活检组织标本. 精准的评分标准应以组织学特点为基础, 而不是基于主观判断. Rüschoff等[18]进行了HER2 IHC评分标准在实验室和观察者间的可重复性的实验, 结果出人意料, 实验显示造成阳性判定不一致的原因为观察者对IHC评分的认知不同. 基于这种情况, 他们提出了新的量化标准, 即放大倍数规则: 裸眼或低倍镜下(×2.5/×5)可见膜着色为3+; 中倍镜下(×10)可见膜着色为2+; 高倍镜下(×20/×40)可见膜着色为1+; 否则视为阴性.

Rüschoff等[18]还对HER2 IHC评分的常见问题作了完善总结, 提出HER2阳性的判定应排除非肿瘤性病变造成的非特定染色(如肠上皮化生、边缘的破碎组织和坏死物)以及所有模棱两可的膜着色(如颗粒状膜着色).

2 荧光原位杂交与IHC HER2表达的一致性

乳腺癌与胃癌的荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization, FISH)评分标准相似[19]. Hofmann等[17]在分析168例胃及胃食管连接部腺癌时, 取HER2/17号染色体着丝粒(centromere enumerator probe 17, CEP-17)比值≥2.0定义为HER2基因扩增, 显示FISH和IHC的一致性为93.5%. ToGA试验采用比值≥2.0这一评分标准, 胃癌的FISH和IHC一致率为87%[20]. 通过应用曲妥珠单抗联合化疗治疗HER2阳性胃及胃食管连接部腺癌, 患者总生存期和中位生存期有明显提高, 认为该评分标准与临床研究有较好的相关性. 多数研究结果均显示IHC和FISH具有较高的一致率[21-23]. 如近期Yan等[24]的一项研究发现, 新加坡胃癌患者HER2基因扩增和蛋白过表达率分别为11.7%(15/128)和9.4%(12/128), 两者具有明显的符合率, 但是存在部分病例HER2蛋白过表达和基因扩增不一致.

关于HER2蛋白过表达和基因扩增不一致的原因, 目前大致有以下观点: (1)组织固定处理、抗体批次不同及观察者之间的判读差异[25]; (2)胃癌HER2表达的高度异质性, 选择组织切片不同、观察的肿瘤区域不同[26]; (3)17号染色体多倍体. Liu等[27]实验发现38% IHC3+/FISH-病例和54% IHC2+/FISH-病例为17号染色体多倍体, 提示17号染色体多倍体能够引起HER2蛋白过表达; (4)HER2点突变, 这种病例少见[28].

3 HER2表达的异质性

如前所述, 胃癌HER2的表达具有明显的异质性[29], 包括局部异质性和遗传异质性. 局部异质性系指IHC膜染色阳性的瘤细胞占所有肿瘤细胞的10%-70%; 遗传异质性是指>5%至<50%的肿瘤细胞HER2/CEP-17比率高于2.0[30]. 部分患者病灶中存在一定比例的HER2基因异质性扩增, 具有肿瘤的遗传异质性, 但是FISH判读为阴性. 在国内这部分病例的比例尚未见报道, 这些患者可否在靶向治疗中获益值得关注.

研究表明, 乳腺癌中HER2遗传异质性缺乏特异性的临床病理特征, 但因为肿瘤中确实存在一定数量HER2基因扩增的肿瘤细胞, 因此推测可能从赫赛汀靶向治疗中获益[31]. Fusco等[32]的研究显示在HER2阳性的胃癌患者中, HER2的异质性表达高达71%. 韩国近期的一项关于胃癌HER2表达的研究显示, 局部异质性与HER2蛋白弱表达(IHC2+)密切相关, 在组织学上与肠型或混合型腺癌密切相关. 该实验观察到44例银染原位杂交(silver in situ hybridization, SISH)病例中有5例具有遗传异质性, 其中4例基因扩增为阴性. 具有遗传异质性病例与HER2基因扩增病例两者在临床病理研究中未发现有显著差异(P>0.05). 这种遗传异质性和17号染色体多倍体被认为是HER2基因未扩增病例中HER2蛋白弱表达(IHC2+)的原因[33]. Lee等[34]的最新研究显示HER2的异质性表达比同质性表达的无病生存期更长. 而Seol等[35]的研究认为HER2瘤内异质性的表达与靶向治疗耐药相关. 因此有学者[36]推荐将HER2的异质性表达情况写入FISH病理报告, 包括HER2扩增细胞所占的比例, 还需注明HER2扩增细胞是散在分布还是簇状分布, 以供临床医生参考.

基于胃癌HER2表达的高度异质性, 因此, 在条件具备的情况下应进行全面的多组织切片检测, 以免使患者错失靶向治疗的机会.

4 原发灶和转移灶HER2表达的一致性

通过比较胃癌原发灶和转移灶中HER2的表达, 发现原发灶和转移灶的表达具有高度一致性[37-39]. 一项FISH检测对比研究结果显示49例胃癌原发灶与淋巴结转移灶表达一致, 未发现不一致病例[38]. 但有学者提出该实验采用组织芯片, 可能低估了肿瘤的异质性, 尚需对肿瘤原发灶和转移灶进行更广泛的评估. 当然亦有研究发现原发灶和转移灶不一致的情况, Kim等[26]对325例胃癌进行研究, 他们首先选择了原发灶的3个不同区域进行检测, 发现HER2蛋白表达具有明显差异. 随后对124例原发灶和区域淋巴结转移灶进行HER2蛋白检测, 发现27例存在不一致, 其中19例原发灶阴性, 而淋巴结转移灶HER2蛋白过表达(阳性转变), 8例原发灶HER2蛋白过表达, 而淋巴结转移灶HER2阴性(阴性转变). FISH检测到5例不一致, 其中4例IHC检测HER2蛋白表达也不一致, 这些病例原发灶中无HER2基因扩增, 但是转移灶中出现HER2基因扩增, 另1例为阴性转变. 随后采用多张组织切片再分析, 4例阳性转变患者中3例原发灶和转移灶均存在HER2异质性扩增, 1例阴性转变病例在原发灶中存在HER2异质性扩增, 转移灶中无扩增.

既然原发灶和转移灶中HER2表达具有较高的一致性, 因此在不能获取原发灶的情况下, 转移灶的检测为晚期患者带来了希望. 转移灶可否替代原发灶作为靶向治疗选择的依据, 还需大规模病例的深入研究. 在少数不一致的病例中, 转移灶阳性转变的患者是否能在靶向治疗中获益同样有待于进一步研究.

5 内窥镜活检标本的HER2检测

因胃癌HER2表达的异质性, 活检取样未必是肿瘤HER2表达的典型区域, 因此有学者认为活检标本不适合用于胃癌HER2的检测. 大样本研究显示HER2表达在黏膜层和黏膜下层未见明显差异(P<0.05), 表明内窥镜活检标本用于胃癌HER2检测是可行的[33]. 评分指南将活检组织与外科手术标本区分开来, 将判定活检组织阳性(IHC3+)的标准定义为≥5个肿瘤细胞膜着色[18], 并得到了广泛的认同. 但是, 关于活检标本的判读标准尚不完善, 还有待进一步研究.

正如Grabsch等[40]在其文章中所述: "在积极倡导应用胃癌内窥镜活检标本HER2表达结果用于筛选靶向治疗患者之前, 应进行胃癌内窥镜活检标本和外科手术标本一致性的研究". 意大利学者对活检标本和外科手术标本HER2的表达做了对比研究, 结果显示活检标本和外科手术标本IHC和FISH的符合率分别为80%和95%, 两者具有较高的一致性, 但8%的病例不能用活检标本进行准确预测. 该研究认为活检标本HER2表达的检测具有较高的预测价值; 对于活检标本IHC1+/2+的病例需进一步做FISH检测[41]. 另一项研究显示导致内窥镜活检标本和外科手术标本不一致的主要因素是HER2异质性[42].

为避免肿瘤的异质性对结果的影响, 活检标本应尽可能多点取材; 对于活检标本阴性的病例必要时可再次检测; 另外判读上要谨慎, 需排除HER2假阳性病例, 如边缘或坏死组织的着色、肿瘤细胞胞浆着色等.

6 HER2突变

HER2突变位点位于外显子18-21, 已知HER2共有13种突变类型. Lee等[43]研究58例有淋巴结转移的胃癌患者, 发现仅1例发生了HER2基因突变, 该患者EGFR、K-RAS、PIK3CA和BRAF基因未发生突变. 该实验证实胃癌并淋巴结转移患者偶发HER2突变, 其突变在胃癌转移中起一定作用. 近期研究发现, 在乳腺癌中存在少数HER2活化突变但无扩增的病例, 8种突变分别为G309A、D769H、D769Y、V777L、P780ins、V842I、R896C的激活突变, 755-759框内缺失. 该实验通过构建小鼠模型, 证实HER2突变小鼠可从赫赛汀靶向治疗中获益, 但结果还有待大规模临床试验的进一步研究. 同时该实验认为HER2突变是HER2扩增的一个替代机制, 同样具有促进肿瘤进展的作用[44]. 虽然HER2突变患者比例很小, 不可否认的是这些病例可能是靶向治疗的获益者.

7 HER2作为胃癌的独立预后因素

HER2能否作为胃癌的独立预后因素尚存争议, 但HER2阳性对胃癌患者具有很高的预测价值, 在筛选患者以及选择最佳的治疗方案时获益匪浅[45-47]. 早在20多年前, 科学家就已证实了HER2阳性与不良预后存在相关性[48]. 但时至今日HER2阳性与预后的关系并未得到统一结论, 其原因是复杂多样的, 可能由于种族不同, 样本含量过小, HER2阳性的判定标准不一等. 近来, 多个研究小组进行大量回顾性研究, 试图从中确定两者之间的关系. 例如: Chua等[49]系统回顾了有关HER2蛋白过表达对生存期影响的35项研究报告, 2项(6%)研究显示HER2蛋白过表达患者总体生存期明显延长, 13项(37%)研究显示HER2蛋白过表达患者总体生存期明显较差, 20项(57%)研究认为两者总体生存期无差异. 该作者认为HER2过表达与生存期差有联系[25]. 随后, Jørgensen等[50]进行大样本回顾性研究, 结果显示71%病例HER2阳性与不良预后相关, 该结果显著倾向于HER2阳性为胃癌预后不良的潜在因素. 国内大样本量的研究中, 发现HER2基因过表达是肠型胃癌和早期胃癌的独立预后因素[27].

8 结论

HER2在胃癌领域的研究和发展为胃癌患者提供了新的治疗方案, 延长了患者生存期, 提高了患者的生活质量, 为胃癌患者带来新的希望. 靶向治疗取得最佳疗效实质在于精确的筛选患者以及避免明显的药物细胞不良反应[51]. 因此对于确诊的胃癌患者, 应积极进行HER2检测, 以指导选择最佳的治疗方案; 同时应客观认知HER2评分标准, 在实践中不断积累经验, 尽量减少判别错误.

评论
背景资料

近期ToGA试验证实采用曲妥珠单抗联合化疗治疗人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2, HER2)阳性的晚期胃癌和胃食管连接部腺癌, 使患者的总生存期从单纯化疗的11.1 mo提高到13.8 mo. 该结果为晚期胃癌和胃食管连接部腺癌患者带来新希望.

同行评议者

张小晋, 主任医师, 北京积水潭医院

研发前沿

胃癌患者靶向治疗获益明显, 如何筛选HER2阳性的患者至关重要. 因此, HER2的检测成为研究热点, 尤其是HER2的异质性.

相关报道

研究报道HER2 IHC和FISH检测具有高符合率. 原发灶和转移灶HER2表达具有一致性. 内窥镜活检标本与外科手术标本在HER2表达方面具有一致性.

创新盘点

本文从病理专业角度, 简明扼要地介绍了HER2在胃癌检测中的评分标准、常见问题, 并对近年来的新进展和亟待解决问题做了全面的阐释.

应用要点

对于临床医生来说, 确诊的胃癌患者应积极进行HER2检测, 以指导选择最佳的治疗方案; 对病理医师来说, 应客观认知HER2评分标准, 在实践中不断积累经验, 尽量减少判别错误.

同行评价

本文是一篇有关病理专业对胃癌HER2检测方法的综述. 对胃癌HER2检测的方法标准、指导方针以及一些新观点进行综述. 题目较新颖, 论点清晰, 文笔流畅, 结论明确. 参考文献较新.

编辑:郭鹏 电编:闫晋利

1.  Gordon MA, Gundacker HM, Benedetti J, Macdonald JS, Baranda JC, Levin WJ, Blanke CD, Elatre W, Weng P, Zhou JY. Assessment of HER2 gene amplification in adenocarcinomas of the stomach or gastroesophageal junction in the INT-0116/SWOG9008 clinical trial. Ann Oncol. 2013;24:1754-1761.  [PubMed]  [DOI]
2.  Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin. 2005;55:74-108.  [PubMed]  [DOI]
3.  Jemal A, Center MM, DeSantis C, Ward EM. Global patterns of cancer incidence and mortality rates and trends. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010;19:1893-1907.  [PubMed]  [DOI]
4.  Shin HR, Masuyer E, Ferlay J, Curado MP. Cancer in Asia - Incidence rates based on data in cancer incidence in five continents IX (1998-2002). Asian Pac J Cancer Prev. 2010;11 Suppl 2:11-16.  [PubMed]  [DOI]
5.  D'Angelica M, Gonen M, Brennan MF, Turnbull AD, Bains M, Karpeh MS. Patterns of initial recurrence in completely resected gastric adenocarcinoma. Ann Surg. 2004;240:808-816.  [PubMed]  [DOI]
6.  Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, Chung HC, Shen L, Sawaki A, Lordick F, Ohtsu A, Omuro Y, Satoh T. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376:687-697.  [PubMed]  [DOI]
7.  Tapia C, Glatz K, Novotny H, Lugli A, Horcic M, Seemayer CA, Tornillo L, Terracciano L, Spichtin H, Mirlacher M. Close association between HER-2 amplification and overexpression in human tumors of non-breast origin. Mod Pathol. 2007;20:192-198.  [PubMed]  [DOI]
8.  Ananiev J, Gulubova MV, Manolova IM. Prognostic significance of CD83 positive tumor-infiltrating dendritic cells and expression of TGF-beta 1 in human gastric cancer. Hepatogastroenterology. 2011;58:1834-1840.  [PubMed]  [DOI]
9.  Yan SY, Hu Y, Fan JG, Tao GQ, Lu YM, Cai X, Yu BH, Du YQ. Clinicopathologic significance of HER-2/neu protein expression and gene amplification in gastric carcinoma. World J Gastroenterol. 2011;17:1501-1506.  [PubMed]  [DOI]
10.  Begnami MD, Fukuda E, Fregnani JH, Nonogaki S, Montagnini AL, da Costa WL, Soares FA. Prognostic implications of altered human epidermal growth factor receptors (HERs) in gastric carcinomas: HER2 and HER3 are predictors of poor outcome. J Clin Oncol. 2011;29:3030-3036.  [PubMed]  [DOI]
11.  Cho EY, Srivastava A, Park K, Kim J, Lee MH, Do I, Lee J, Kim KM, Sohn TS, Kang WK. Comparison of four immunohistochemical tests and FISH for measuring HER2 expression in gastric carcinomas. Pathology. 2012;44:216-220.  [PubMed]  [DOI]
12.  Im SA, Kim JW, Kim JS, Kim MA, Jordan B, Pickl M, Han SW, Oh DY, Lee HJ, Kim TY. Clinicopathologic characteristics of patients with stage III/IV (M(0)) advanced gastric cancer, according to HER2 status assessed by immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization. Diagn Mol Pathol. 2011;20:94-100.  [PubMed]  [DOI]
13.  Park YS, Hwang HS, Park HJ, Ryu MH, Chang HM, Yook JH, Kim BS, Jang SJ, Kang YK. Comprehensive analysis of HER2 expression and gene amplification in gastric cancers using immunohistochemistry and in situ hybridization: which scoring system should we use? Hum Pathol. 2012;43:413-422.  [PubMed]  [DOI]
14.  Albarello L, Pecciarini L, Doglioni C. HER2 testing in gastric cancer. Adv Anat Pathol. 2011;18:53-59.  [PubMed]  [DOI]
15.  陈 娟, 李 东石, 余 英豪, 王 烈, 欧阳 学农, 谢 飞来, 熊 喜生. Her-2蛋白在胃癌中的表达及其临床意义. 世界华人消化杂志. 2010;18:1375-1379.  [PubMed]  [DOI]
16.  Yang J, Luo H, Li Y, Li J, Cai Z, Su X, Dai D, Du W, Chen T, Chen M. Intratumoral heterogeneity determines discordant results of diagnostic tests for human epidermal growth factor receptor (HER) 2 in gastric cancer specimens. Cell Biochem Biophys. 2012;62:221-228.  [PubMed]  [DOI]
17.  Hofmann M, Stoss O, Shi D, Büttner R, van de Vijver M, Kim W, Ochiai A, Rüschoff J, Henkel T. Assessment of a HER2 scoring system for gastric cancer: results from a validation study. Histopathology. 2008;52:797-805.  [PubMed]  [DOI]
18.  Rüschoff J, Nagelmeier I, Baretton G, Dietel M, Höfler H, Schildhaus HU, Büttner R, Schlake W, Stoss O, Kreipe HH. [Her2 testing in gastric cancer. What is different in comparison to breast cancer?]. Pathologe. 2010;31:208-217.  [PubMed]  [DOI]
19.  Wolff AC, Hammond ME, Schwartz JN, Hagerty KL, Allred DC, Cote RJ, Dowsett M, Fitzgibbons PL, Hanna WM, Langer A. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer. J Clin Oncol. 2007;25:118-145.  [PubMed]  [DOI]
20.  Ross JS. Update on HER2 testing for breast and upper gastrointestinal tract cancers. Biomark Med. 2011;5:307-318.  [PubMed]  [DOI]
21.  Hofmann M, Stoss O, Gaiser T, Kneitz H, Heinmöller P, Gutjahr T, Kaufmann M, Henkel T, Rüschoff J. Central HER2 IHC and FISH analysis in a trastuzumab (Herceptin) phase II monotherapy study: assessment of test sensitivity and impact of chromosome 17 polysomy. J Clin Pathol. 2008;61:89-94.  [PubMed]  [DOI]
22.  Kunz PL, Mojtahed A, Fisher GA, Ford JM, Chang DT, Balise RR, Bangs CD, Cherry AM, Pai RK. HER2 expression in gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma in a US population: clinicopathologic analysis with proposed approach to HER2 assessment. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2012;20:13-24.  [PubMed]  [DOI]
23.  Fox SB, Kumarasinghe MP, Armes JE, Bilous M, Cummings MC, Farshid G, Fitzpatrick N, Francis GD, McCloud PI, Raymond W. Gastric HER2 Testing Study (GaTHER): an evaluation of gastric/gastroesophageal junction cancer testing accuracy in Australia. Am J Surg Pathol. 2012;36:577-582.  [PubMed]  [DOI]
24.  Yan B, Yau EX, Bte Omar SS, Ong CW, Pang B, Yeoh KG, Salto-Tellez M. A study of HER2 gene amplification and protein expression in gastric cancer. J Clin Pathol. 2010;63:839-842.  [PubMed]  [DOI]
25.  钟 山, 余 英豪. 胃癌HER-2基因检测方法及其靶向治疗的研究现状. 世界华人消化杂志. 2010;18:2785-2789.  [PubMed]  [DOI]
26.  Kim MA, Lee HJ, Yang HK, Bang YJ, Kim WH. Heterogeneous amplification of ERBB2 in primary lesions is responsible for the discordant ERBB2 status of primary and metastatic lesions in gastric carcinoma. Histopathology. 2011;59:822-831.  [PubMed]  [DOI]
27.  Liu W, Zhong S, Chen J, Yu Y. HER-2/neu overexpression is an independent prognostic factor for intestinal-type and early-stage gastric cancer patients. J Clin Gastroenterol. 2012;46:e31-e37.  [PubMed]  [DOI]
28.  Sasaki H, Shimizu S, Endo K, Takada M, Kawahara M, Tanaka H, Matsumura A, Iuchi K, Haneda H, Suzuki E. EGFR and erbB2 mutation status in Japanese lung cancer patients. Int J Cancer. 2006;118:180-184.  [PubMed]  [DOI]
29.  Pagni F, Zannella S, Ronchi S, Garanzini C, Leone BE. HER2 status of gastric carcinoma and corresponding lymph node metastasis. Pathol Oncol Res. 2013;19:103-109.  [PubMed]  [DOI]
30.  Vance GH, Barry TS, Bloom KJ, Fitzgibbons PL, Hicks DG, Jenkins RB, Persons DL, Tubbs RR, Hammond ME. Genetic heterogeneity in HER2 testing in breast cancer: panel summary and guidelines. Arch Pathol Lab Med. 2009;133:611-612.  [PubMed]  [DOI]
31.  Ohlschlegel C, Zahel K, Kradolfer D, Hell M, Jochum W. HER2 genetic heterogeneity in breast carcinoma. J Clin Pathol. 2011;64:1112-1116.  [PubMed]  [DOI]
32.  Fusco N, Rocco EG, Del Conte C, Pellegrini C, Bulfamante G, Di Nuovo F, Romagnoli S, Bosari S. HER2 in gastric cancer: a digital image analysis in pre-neoplastic, primary and metastatic lesions. Mod Pathol. 2013;26:816-824.  [PubMed]  [DOI]
33.  Cho J, Jeong J, Sung J, Sung CO, Kim KM, Park CK, Choi MG, Sohn TS, Bae JM, Kim S. A Large Cohort of Consecutive Patients Confirmed Frequent HER2 Positivity in Gastric Carcinomas with Advanced Stages. Ann Surg Oncol. 2012; Dec 30. [Epub ahead of print].  [PubMed]  [DOI]
34.  Lee HE, Park KU, Yoo SB, Nam SK, Park do J, Kim HH, Lee HS. Clinical significance of intratumoral HER2 heterogeneity in gastric cancer. Eur J Cancer. 2013;49:1448-1457.  [PubMed]  [DOI]
35.  Seol H, Lee HJ, Choi Y, Lee HE, Kim YJ, Kim JH, Kang E, Kim SW, Park SY. Intratumoral heterogeneity of HER2 gene amplification in breast cancer: its clinicopathological significance. Mod Pathol. 2012;25:938-948.  [PubMed]  [DOI]
36.  杨 飞, 杨 文涛, 步 宏. 乳腺癌HER2检测中的新问题. 中华病理学杂志. 2012;41:289-292.  [PubMed]  [DOI]
37.  Bozzetti C, Negri FV, Lagrasta CA, Crafa P, Bassano C, Tamagnini I, Gardini G, Nizzoli R, Leonardi F, Gasparro D. Comparison of HER2 status in primary and paired metastatic sites of gastric carcinoma. Br J Cancer. 2011;104:1372-1376.  [PubMed]  [DOI]
38.  Marx AH, Tharun L, Muth J, Dancau AM, Simon R, Yekebas E, Kaifi JT, Mirlacher M, Brümmendorf TH, Bokemeyer C. HER-2 amplification is highly homogenous in gastric cancer. Hum Pathol. 2009;40:769-777.  [PubMed]  [DOI]
39.  Reichelt U, Duesedau P, Tsourlakis MCh, Quaas A, Link BC, Schurr PG, Kaifi JT, Gros SJ, Yekebas EF, Marx A, Simon R, Izbicki JR, Sauter G. Frequent homogeneous HER-2 amplification in primary and metastatic adenocarcinoma of the esophagus. Mod Pathol. 2007;20:120-129.  [PubMed]  [DOI]
40.  Grabsch H, Sivakumar S, Gray S, Gabbert HE, Müller W. HER2 expression in gastric cancer: Rare, heterogeneous and of no prognostic value - conclusions from 924 cases of two independent series. Cell Oncol. 2010;32:57-65.  [PubMed]  [DOI]
41.  Grillo F, Fassan M, Ceccaroli C, Giacometti C, Curto M, Zagonel V, Ceppa P, Nitti D, Castoro C, Fiocca R. The Reliability of Endoscopic Biopsies in Assessing HER2 Status in Gastric and Gastroesophageal Junction Cancer: A Study Comparing Biopsies with Surgical Samples. Transl Oncol. 2013;6:10-16.  [PubMed]  [DOI]
42.  Pirrelli M, Caruso ML, Di Maggio M, Armentano R, Valentini AM. Are biopsy specimens predictive of HER2 status in gastric cancer patients? Dig Dis Sci. 2013;58:397-404.  [PubMed]  [DOI]
43.  Lee JW, Soung YH, Kim SY, Park WS, Nam SW, Kim SH, Lee JY, Yoo NJ, Lee SH. ERBB2 kinase domain mutation in a gastric cancer metastasis. APMIS. 2005;113:683-687.  [PubMed]  [DOI]
44.  Bose R, Kavuri SM, Searleman AC, Shen W, Shen D, Koboldt DC, Monsey J, Goel N, Aronson AB, Li S. Activating HER2 mutations in HER2 gene amplification negative breast cancer. Cancer Discov. 2013;3:224-237.  [PubMed]  [DOI]
45.  Okines AF, Cunningham D. Trastuzumab in gastric cancer. Eur J Cancer. 2010;46:1949-1959.  [PubMed]  [DOI]
46.  Zhang XL, Yang YS, Xu DP, Qu JH, Guo MZ, Gong Y, Huang J. Comparative study on overexpression of HER2/neu and HER3 in gastric cancer. World J Surg. 2009;33:2112-2118.  [PubMed]  [DOI]
47.  Jørgensen JT. Targeted HER2 treatment in advanced gastric cancer. Oncology. 2010;78:26-33.  [PubMed]  [DOI]
48.  Yonemura Y, Ninomiya I, Yamaguchi A, Fushida S, Kimura H, Ohoyama S, Miyazaki I, Endou Y, Tanaka M, Sasaki T. Evaluation of immunoreactivity for erbB-2 protein as a marker of poor short term prognosis in gastric cancer. Cancer Res. 1991;51:1034-1038.  [PubMed]  [DOI]
49.  Chua TC, Merrett ND. Clinicopathologic factors associated with HER2-positive gastric cancer and its impact on survival outcomes--a systematic review. Int J Cancer. 2012;130:2845-2856.  [PubMed]  [DOI]
50.  Jørgensen JT, Hersom M. HER2 as a Prognostic Marker in Gastric Cancer - A Systematic Analysis of Data from the Literature. J Cancer. 2012;3:137-144.  [PubMed]  [DOI]
51.  Fornaro L, Lucchesi M, Caparello C, Vasile E, Caponi S, Ginocchi L, Masi G, Falcone A. Anti-HER agents in gastric cancer: from bench to bedside. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011;8:369-383.  [PubMed]  [DOI]