外周血CD4+CD25+Treg细胞与HBV携带者的相关性的Meta分析

摘要

目的: 探讨CD4⁺CD25⁺Treg细胞在乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)携带者及相关感染状态中分布特征, 以期揭示其与HBV携带者的相关性, 为临床干预提供依据.

方法: 计算机检索Pubmed、SCI、Embase、CNKI、万方及维普等数据库, 依据Newcastle-Ottawa Scale(NOS)标准评价文献质量, 按照PICOS原则提取资料, 采用RevMan5.1软件进行Meta分析.

结果: 纳入文献24篇. HBV携带者外周血Treg细胞含量较健康对照高(P = 0.01); 与HBV携带者比较, 慢性乙型肝炎Treg细胞含量较高(P = 0.12), 急性乙型肝炎较低(P = 0.15); 慢性HBV携带者Treg细胞高于非活动性HBsAg携带者(P = 0.01). Treg细胞含量与HBV DNA、丙氨酸转氨酶是否存在相关性, 因研究一致性差, 结论尚不能确定.

结论: CD4⁺CD25⁺Treg细胞可能成为影响HBV携带者预后及转归的重要因素.

关键词: HBV携带者; CD4⁺CD25⁺Treg细胞; 调节性T细胞; Meta分析

核心提示: 外周血CD4⁺CD25⁺Tregs细胞频率与乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)不同感染状态相关, CD4⁺CD25⁺Treg细胞可能成为影响HBV携带者预后及转归的重要因素.

Correlation between peripheral blood CD4⁺CD25⁺ Treg cells and disease progression and prognosis in HBV carriers: A Meta-analysis

Zong-Qin Pan, Hong Lv, Shi-Yun Hu, Yu Chen, Qin-Jian Zhuang, Lin Xu, Xin-Sheng Yao, Zheng Xiao, Long-Min Qiu

Zong-Qin Pan, Hong Lv, Shi-Yun Hu, Yu Chen, Qin-Jian Zhuang, Long-Min Qiu, Department of Infectious Diseases, Affiliated Hospital of Zunyi Medical College, Zunyi 563003, Guizhou Province, China

Lin Xu, Xin-Sheng Yao, Department of Immunology, Zunyi Medical College, Zunyi 563003, Guizhou Province, China

Zheng Xiao, Evidence-Based Medicine Center, Zunyi Medical College, Zunyi 563003, Guizhou Province, China

Supported by: the Program for New Century Excellent Talents in University, No. (2008)111; and the Social Development Foundation of Guizhou Province, No. Qiankehe SY[2010]3049.

Correspondence to: Long-Min Qiu, Professor, Department of Infectious Diseases, Affiliated Hospital of Zunyi Medical College, 145 Dalian Road, Zunyi 563000, Guizhou Province, China. qiulm128@163.com

Received: July 20, 2013
Revised: August 25, 2013
Accepted: September 6, 2013
Published online: October 18, 2013

Abstract

AIM: To reveal the relationship between peripheral blood CD4⁺CD25⁺ Treg cells and disease progression and prognosis in HBV carriers by investigating the distribution characteristics of peripheral blood CD4⁺CD25⁺ Tregs in HBV carriers and other patients with HBV infection.

METHODS: Two reviewers independently searched relevant articles in the databases (PubMed, SCI, Embase, CNKI, WanFang and VIP), evaluated their quality, extracted data and synthesized the data by meta-analysis.

RESULTS: Twenty-four case-control studies were included, but their quality was not high. The level of CD4⁺CD25⁺ Tregs was significantly higher in HBV carriers than in healthy controls (P = 0.01). Compared with HBV carriers, a significantly higher level of CD4⁺CD25⁺ Tregs was observed in CHB patients (P = 0.12), but a significantly lower level of these cells was noted in patients with acute hepatitis B (P = 0.15). The level of CD4⁺CD25⁺ Tregs in chronic HBV carriers was higher than in inactive HBsAg carriers (P = 0.01).

CONCLUSION: CD4⁺CD25⁺ Treg cells may play an important role in disease progression and prognosis in HBV carriers.

Key Words: HBV carriers; CD4⁺CD25⁺ Treg cells; T-Lymphocytes; Meta-analysis

0 引言

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染呈世界性流行, 感染HBV后转归及预后影响因素多样. Treg细胞(regulatory T cell)是免疫调节细胞, 其最重要的亚群为CD4⁺CD25⁺Tregs, 对肿瘤免疫、内分泌疾病、自身免疫性疾病及慢性感染性疾病等进程及预后有重要影响[1]. 免疫调节对HBV携带者预后及转归有重要影响, 但其机制不清楚, CD4⁺CD25⁺Treg细胞在HBV携带者中发挥何种作用目前尚无可靠证据证实. 本研究对HBV携带者CD4⁺CD25⁺Treg细胞相关研究做系统评价及Meta分析, 探讨HBV携带者与其他HBV感染状态下外周血Treg细胞频率特征及其与相关指标的关系, 以期揭示其与HBV携带者的相关性, 为临床干预提供依据.

1 材料和方法

1.1 材料

纳入标准: (1)研究类型: 临床研究; (2)研究对象: 有明确诊断标准的HBV携带者; (3)干预措施: 采用流式细胞术检测患者外周血CD4+CD25+Treg细胞频率. 排除标准: (1)动物研究、细胞研究; (2)综述、会议摘要、无关、重复发表或数据混乱、模糊不清的文献.

1.2 方法

1.2.1 检索策略: 两名检索员以检索词: 乙型肝炎、乙肝、乙肝病毒、HBV、HBsAg、携带者、免疫耐受期、Treg细胞、T细胞、hepatitis B、HBV、HBsAg、carrier、immune tolerance、Treg cell、T-Lymphocytes、Regulatory构建中英文检索式: (乙型肝炎or乙肝or乙肝病毒or HBV or HBsAg) and (携带者or免疫耐受期) and (Treg细胞or T细胞)/(hepatitis B or HBV or HBsAg) and (carrier or immune tolerance) and (Treg cell or T-Lymphocytes, Regulatory). 独立检索Pubmed、SCI、Embase、CNKI、万方及维普等数据库(建库至2013-03, 不限语种).

1.2.2 质量评价标准: 纳入文献均为病例对照研究, 选择Newcastle-Ottawa Scale(NOS)标准[2], 从选择、可比性、暴露信息3个方面独立评价纳入文献质量.

1.2.3 文献筛选与质量评价: 两位评价员严格按照纳入及排除标准、NOS质量评价标准, 独立筛选及评价文献质量, 任何分歧通过讨论或与第3方讨论解决.

1.2.4 资料提取: 依据PICOS原则设计资料提取表格包括文献出处、发表年代、参考指南、研究对象及对照的例数、干预措施(标本来源、检测方法)、结局指标及研究设计.

统计学处理 采用RevMan5.1软件进行Meta分析. 依据纳入研究特征, 纳入研究定量资料(CD4⁺CD25⁺Treg细胞含量在实验组与对照组之间差异比较)、选用均数差(MD)为合并统计量. 对各纳入研究结果进行异质性检验, 根据检验结果(以α = 0.05为检验水准, P<0.05为差异有统计学意义)选择相应数据合并方法. 如P>0.05、I²<25%, 选用固定效应模型、倒方差法计算合并MD值; 反之, 选用随机效应模型、D-L法计算合并MD值, 并分析导致异质性的可能原因. 对于临床异质性大、不可合并的试验结果采用描述性分析.

2 结果

2.1 文献检索及筛选结果

共检索出文献392篇, 依次阅读题目、摘要、全文, 排除重复、无关及无数据综述、会议摘要后, 纳入符合文献24篇(图1).

图1 文献筛选流程图.

2.2 纳入研究基本特征

纳入文献24篇, 均为我国研究, 最早研究为2006年, 近年呈递增趋势, 2010年达高峰. 纳入HBV携带者657例、慢性乙型肝炎814例、健康对照439例及急性乙型肝炎79例, 病例诊断标准具有多样性, 包括2010版《慢性乙型肝炎防治指南》、2005年修订的《慢性乙型肝炎防治指南》、2000年修订的《病毒性肝炎防治指南》、2000年中华传染病与寄生虫病学分会、肝病分会西安会议标准等4个标准. 标本为外周血(24篇), 并肝脏活检组织(2篇), 流式检测术等检测CD4⁺CD25⁺Treg细胞及HBV DNA、ALT. 主要探讨Treg细胞及对不同HBV感染状态预后影响(表1). 结果表明: 此类研究近年重视程度增加, 流式检测外周血Treg细胞频率, 探讨Treg细胞对不同HBV感染状态预后影响, 但纳入病例诊断标准多样化, 增加了研究异质性.

表1 纳入研究基本特征.

文献出处	年代	研究对象					干预措施		结局			研究设计
		RG	P	C1	C2	C3	PB	FC	1	2	3
李凤惠等[3]	2012	A	26	42	15	/	√	√	√	/	/	病例对照
Xu等[4]	2012	/	48	47	28	/	√	√	√	-	-	病例对照
张慧等[5]	2011	C	40	38	40	/	√	√	√	/	+	病例对照
杨宜娥等[6]	2011	A	30	30	20	/	√	√	√	+	-	病例对照
吴小飞等[7]	2011	D	10	18	/	/	√	√	√	/	+	病例对照
程瑗等[8]	2011	C	15	45	15	/	√	√	√	/	/	病例对照
赵爽等[9]	2010	D	30	75	/	/	√	√	√	/	/	病例对照
王玉辉[10]	2010	C	20	32	20	18	√	√	√	/	+	病例对照
谭雨龙[11]	2010	C	24	20	16	/	√	√	√	-	-	病例对照
吕峰等[12]	2010	C	15	26	16	/	√	√	√	/	/	病例对照
李浩等[13]	2010	B	48	52	25	/	√	√	√	-	-	病例对照
丛丽媛等[14]	2010	B	28	14	14	/	√	√	√	/	/	病例对照
Zhang等[15]	2010	C	22	42	20	16	√	√	√	/	/	病例对照
Deng等[16]	2010	C	65	26	/	/	√	√	√	-	+	病例对照
马艳品[17]	2009	BD	10	10	10	/	√	√	√	/	/	病例对照
Yang等[18]	2009	D	17	44	16	/	√	√	√	/	+	病例对照
詹爱琴[19]	2008	D	35	50	30	26	√	√	√	-	+	病例对照
刘清泉等[20]	2008	/	15	20	12	/	√	√	√	#	-	病例对照
周正仕等[21]	2007	C	20	20	10	/	√	√	√	/	+	病例对照
乐晓华等[22]	2007	/	21	19	15	/	√*	√	√	/	+	病例对照
Tian等[23]	2007	D	23	28	14	19	√	√	√	/	-	病例对照
Shen等[24]	2007	D	19	19	19	/	√	√	√	/	-	病例对照
杨桂林[25]	2006	C	51	70	55	/	√*	√	√	/	+	病例对照
邢同京[26]	2006	D	25	27	29	/	√	√	√	/	-	病例对照

RG: 参考指南; P: 实验组(HBV携带者); C1: 慢性乙型肝炎; C2: 健康对照; C3: 急性乙型肝炎; PB: 标本(外周血); FC: 流式细胞术; A: 2010版《慢性乙型肝炎防治指南》; B: 2005年修订的《慢性乙型肝炎防治指南》; C: 2000年修订的《病毒性肝炎防治指南》; D: 2000年中华传染病与寄生虫病学分会、肝病分会西安会议标准; 1: CD4⁺CD25⁺Treg细胞占CD4⁺T淋巴细胞百分比; 2: Treg与ALT的相关性; 3: Treg与HBV DNA的相关性; *: 标本有肝组织; /: 未描述; +: 正相关; -: 无相关; #: 负相关.

2.3 质量评价

纳入文献24篇. (1)选择评价: 21项研究有明确诊断标准对研究对象进行分组, 3项诊断标准描述不清楚, 24项对照定义均明确, 但24项研究均非连续收集且有代表性的病例, 对照选择均非社区对照, 选择评分21项研究均为2分, 余3项得1分; (2)可比性评价: 可比性评分6项研究得2分, 18项得1分; (3)暴露评价: 24项研究病例和对照的暴露均采用相同确定方法(流式细胞术), 暴露因素的确定有可靠记录, 对暴露无应答率均未作描述, 暴露评分24项研究得分均为2分. 结果表明: 整体评分4-6分(表2), 质量均不高.

表2 纳入研究质量评分表.

文献出处	年代	选择				可比性	暴露			评分
		1	2	3	4	1	1	2	3
李凤惠等[3]	2012	*	-	-	*	*	*	*	-	5
Xu等[4]	2012	-	-	-	*	*	*	*	-	4
张慧等[5]	2011	*	-	-	*	**	*	*	-	6
杨宜娥等[6]	2011	*	-	-	*	*	*	*	-	5
吴小飞等[7]	2011	*	-	-	*	**	*	*	-	6
程瑗等[8]	2011	*	-	-	*	*	*	*	-	5
赵爽等[9]	2010	*	-	-	*	*	*	*	-	5
王玉辉[10]	2010	*	-	-	*	*	*	*	-	5
谭雨龙[11]	2010	*	-	-	*	*	*	*	-	5
吕峰等[12]	2010	*	-	-	*	*	*	*	-	5
李浩等[13]	2010	*	-	-	*	*	*	*	-	5
丛丽媛等[14]	2010	*	-	-	*	**	*	*	-	6
Zhang等[15]	2010	*	-	-	*	*	*	*	-	5
Deng等[16]	2010	*	-	-	*	*	*	*	-	5
马艳品[17]	2009	*	-	-	*	**	*	*	-	6
Yang等[18]	2009	*	-	-	*	*	*	*	-	5
詹爱琴[19]	2008	*	-	-	*	**	*	*	-	6
刘清泉等[20]	2008	-	-	-	*	*	*	*	-	4
周正仕等[21]	2007	*	-	-	*	*	*	*	-	5
乐晓华等[22]	2007	-	-	-	*	**	*	*	-	5
Tian等[23]	2007	*	-	-	*	*	*	*	-	5
Shen等[24]	2007	*	-	-	*	*	*	*	-	5
杨桂林[25]	2006	*	-	-	*	*	*	*	-	5
邢同京[26]	2006	*	-	-	*	*	*	*	-	5

选择1: 病例的定义是否充分？ 选择2: 病例的代表性; 选择3: 对照的选择; 选择4: 对照的定义; 可比性1: 基于设计或分析所得的病例与对照的可比性; 暴露1: 暴露的确定; 暴露2: 病例和对照的暴露是否采用了相同的确定方法; 暴露3: 无应答率; *: 1分; -: 0分.

2.4 不同HVB感染状态CD4⁺CD25⁺Treg细胞含量差异比较

2.4.1 HBV携带者与慢性乙型肝炎患者CD4⁺CD25⁺Treg细胞含量差异比较: 纳入文献22篇, HBV携带者524例, 慢性乙型肝炎患者724例. 各研究间异质性较大P<0.0001、I² = 96%, 故选用随机效应模型, 结果(图2)显示: 均数差(MD)的合并效应量(total)为-0.68, 其95%CI(-1.53-0.18), 合并效应量的检验(test for overall effect)Z = 1.55, P = 0.12. HBV携带者Treg细胞含量较慢性乙型肝炎低, 差异无统计学意义.

图2 HBV携带者与慢性乙型肝炎患者CD4⁺CD25⁺Treg含量的Meta分析.

2.4.2 HBV携带者与急性乙型肝炎患者 CD4⁺CD25⁺Treg细胞含量的差异比较: 纳入文献4篇, HBV携带者90例, 急性乙型肝炎79例. 各研究间异质性较大, P = 0.06、I² = 60%, 故选用随机效应模型, 结果(图3)显示: 均数差(MD)的合并效应量为0.64, 其95%CI(-0.23-1.51), 合并效应量的检验Z = 1.45, P = 0.15. HBV携带者Treg细胞含量高于急性乙型肝炎, 差异无统计学意义(P = 0.15).

图3 HBV携带者与急性乙型肝炎患者CD4⁺CD25⁺Treg含量的Meta分析.

2.4.3 HBV携带者与健康对照者CD4⁺CD25⁺Treg细胞含量的差异比较: 纳入文献17篇, HBV携带者407例, 健康对照者360例. 各研究间异质性较大P<0.00001、I² = 97%, 故选用随机效应模型, 结果(图4)显示: 均数差(MD)的合并效应量为1.24, 其95%CI(0.24-2.23), 合并效应量的检验Z = 2.44, P = 0.01. HBV携带者外周血Treg细胞含量较健康对照高, 差异有统计学意义(P = 0.01).

图4 HBV携带者与健康对照CD4⁺CD25⁺Treg含量的Meta分析.

2.4.4 慢性HBV携带者及非活动性HBsAg携带者CD4⁺CD25⁺Treg细胞含量的差异比较: 纳入文献6篇, 慢性HBV携带者126例, 非活动性HBsAg携带者119例. 各研究间异质性较小P = 0.69、I² = 0%, 故选用固定效应模型, 结果(图5)显示: 均数差(MD)的合并效应量(total)为0.41, 其95%CI(0.09-0.72), 合并效应量的检验(test for overall effect)Z = 2.54, P = 0.01<0.05. 慢性HBV携带者Treg细胞含量高于非活动性HBsAg携带者, 差异有统计学意义(P = 0.01).

图5 慢性HBV携带者及非活动性HBsAg携带者CD4⁺CD25⁺Treg含量的Meta分析.

2.5 ALT、HBV DNA与外周血CD4⁺CD25⁺Treg频率相关性

纳入研究无详细数据描述, 因此采用描述性整合分析提取数据. CD4+CD25+Treg细胞含量与ALT的相关性分析7篇, 1项研究(质量评分5分)分析结果两者呈正相关性, 1项(质量评分4分)呈负相关性; 5项研究(质量均分5分)认为无关, 表明各研究一致性差, 质量不高, 提示此相关性不能确定.

CD4⁺CD25⁺Treg细胞含量与HBV DNA的相关性分析17项, 其中9项研究分析(质量评分均在5-6分之间, 均分为5.33分)结果为各研究对象外周血的CD4⁺CD25⁺Treg细胞含量与HBV DNA之间呈正相关性, 8项研究(质量评分均在4-5分之间, 均分为4.75分)认为两者无相关性. 表明各研究一致性差, 质量不高, 提示其相关性不能确定.

2.6 发表偏倚评价

从研究的漏斗图(未列出)基本对称, 可以看出并无明显发表偏倚.

3 讨论

Treg细胞为免疫调节细胞, 为探讨CD4⁺CD25⁺Treg细胞频率在HBV携带者与其他HBV感染状态中的分布特征, 揭示其与HBV携带者间的相关性. 本研究系统评价24篇文献, 纳入研究均采用流式细胞术检测CD4⁺CD25⁺Treg, 均为病例对照研究, 采用NOS评价标准评价研究质量, 整体评分为4-6分, 提示研究质量不高. 异质性原因分析: 纳入研究诊断标准多样性, 标本采集时间不一, Treg细胞设门不同、检测试剂盒及流式操作等为重要影响因素. 因此我们认为: 为相关领域提供更加科学可靠证据, 未来相关研究必须严谨、科学设计.

近年来, CD4⁺CD25⁺Tregs在HBV感染发病机制中的作用越来越受到重视, CD4⁺CD25⁺Treg细胞能抑制机体过度免疫损伤, 也有利于乙型肝炎HBV持续感染[5]. 本研究结果: HBV携带者外周血CD4⁺CD25⁺Treg细胞频率较健康对照高, 差异有统计学意义(P = 0.01), 推测可能机制为感染HBV后, Treg细胞发挥免疫负调作用, 机体清除HBV能力下调, 而导致HBV病毒持续存在, 表现为免疫耐受状态. 本研究显示, HBV携带者Treg细胞高于急性乙型肝炎, 差异无统计学意义(P = 0.15), 推测Treg细胞降低可能有利于急性乙型肝炎患者清除HBV, 实现HBV转阴; 本研究纳入CD4⁺CD25⁺Treg细胞含量与ALT相关性分析7篇, 1项研究[6]认为呈正相关性, 1项[20]呈负相关, 其他[4]否定其相关性, 此结论尚有待于新研究证实. 慢性乙型肝炎外周血Treg细胞含量较HBV携带者高, 推测是否由于Treg细胞反应性升高, 下调免疫应答, 减轻免疫损伤, 但可能会导致HBV感染慢性化, 此差异无统计学意义(P = 0.12)、研究异质性大, 尚需进一步研究证实.

本研究表明慢性HBV携带者Treg细胞频率高于非活动性HBsAg携带者, 差异有统计学意义(P = 0.01), 既往研究表明, Treg细胞为HBV持续感染的重要因素[5], 推测CD4⁺CD25⁺Treg细胞发挥免疫负调节导致HBV病毒持续存在. 本研究纳入CD4⁺CD25⁺Treg细胞含量与HBV DNA的相关性分析17项研究, 有研究[16]认为两者呈正相关, 另有研究[11]认为无相关, 研究一致性差, 结论不能确定.

总之, 研究表明CD4⁺CD25⁺Treg细胞可能与HBV不同感染状态相关, CD4⁺CD25⁺Treg细胞可能成为影响HBV携带者预后及转归的重要因素. 但纳入研究质量不高, 异质性较大, 确切机制尚有待高质量研究证实.

评论

背景资料

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染呈世界性流行, 感染HBV后转归及预后影响因素多样CD4⁺CD25⁺Tregs细胞发挥的免疫调节作用可能对HBV携带者预后及转归产生影响.

同行评议者

周陶友, 副教授, 四川大学华西医院感染性疾病中心

研发前沿

CD4⁺CD25⁺Tregs细胞为重要免疫调节细胞, 与HBV不同感染状态相关, CD4⁺CD25⁺Tregs细胞可能成为影响HBV携带者预后及转归的重要因素.

相关报道

杨宜娥等研究结果显示, HBV携带者外周血CD4⁺CD25⁺Tregs频率低于慢性乙型肝炎, CD4⁺CD25⁺Tregs下调了免疫应答, 造成慢性感染和疾病进展. 但是, 周正仕等研究表明HBV携带者外周血CD4⁺CD25⁺Tregs频率高于慢性乙型肝炎, CD4⁺CD25⁺Tregs对HBV携带者维持免疫耐受状态发挥重要作用.

创新盘点

近年来, CD4⁺CD25⁺Tregs在HBV感染发病机制中的作用越来越受到重视, 外周血CD4⁺CD25⁺Tregs频率在不同HBV感染状态呈现的差异及发挥的免疫功能, 各研究结论众说纷纭. 所以本文做此研究, 探究HBV感染状态外周血CD4⁺CD25⁺Tregs频率的分布特征, 分析其与HBV携带者的相关性.

应用要点

各研究结果显示不同HBV感染状态外周血CD4⁺CD25⁺Tregs频率分布特征不尽相同, 可能与纳入研究诊断标准及标本采集时间不统一, 检测试剂盒的质量及流式操作、流式设门等因素有关, 本文将对HBV携带者外周血CD4⁺CD25⁺Tregs的频率进行荟萃分析, 为今后的科研和临床研究提供一定的思路.

同行评价

本研究设计合理, 选题新颖, 有助于探讨HBV感染慢性化的可能机制, 具有一定的参考价值.

备注

编辑: 郭鹏 电编:鲁亚静

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