修回日期: 2013-04-04
接受日期: 2013-04-12
在线出版日期: 2013-05-28
目的: 观察低剂量(3.5 mg/kg)英夫利昔单抗(infliximab, IFX)不同给药次数治疗激素抵抗型溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)的有效性及安全性.
方法: 将41例激素抵抗型UC患者依据IFX不同给药次数随机分为A、B两组, A组20例, B组21例, 两组患者基线期临床特征基本相似. A组患者在第0、2周接受IFX(商品名: 类克, 100 mg/瓶)3.5 mg/kg静滴治疗2次, B组患者在第0、2、6周接受3次相同剂量的IFX治疗. 在开始IFX治疗时患者继续原来糖皮质激素及氨基水杨酸制剂治疗, 等取得临床缓解后将糖皮质激素逐步减量. 观察第8周所有患者临床应答、临床缓解情况、内镜下黏膜愈合情况、糖皮质激素减量情况、Mayo评分、血沉、C-反应蛋白、大便次数及不良事件.
结果: 治疗后第8周, 两组患者有效性观察: A组患者临床应答率为70%, 临床缓解率为50%, 内镜下黏膜愈合率为55%, Mayo评分、血沉、C-反应蛋白、大便次数与治疗前相比均明显降低(P<0.05). B组患者临床应答率为76%, 临床缓解率为52%, 内镜下黏膜愈合率为57%, Mayo评分、血沉、C-反应蛋白、大便次数与治疗前相比均明显降低(P<0.05). A、B两组患者临床应答率、临床缓解率及内镜下黏膜愈合率均无明显差异(P>0.05), 两组患者治疗后的Mayo评分、血沉、C-反应蛋白、大便次数均无明显差别(P>0.05). A、B两组所有患者临床应答率为73%, 临床缓解率为51%, 内镜下黏膜愈合率为56%. 16例患者停用糖皮质激素, 14例患者减量. 不良事件: 随访至第8周, 仅有1例患者在第3次静滴IFX过程中出现皮肤瘙痒等轻微输注反应, 给予停止治疗及醋酸地塞米松注射液等抗过敏处理后症状很快消失. 未出现其他不良事件.
结论: 低剂量IFX(3.5 mg/kg)对激素抵抗型UC患者在8 wk内是有效、安全的. 2次和3次IFX治疗后的患者获得临床应答率、临床缓解率及内镜下黏膜愈合率在第8周无明显差异.
核心提示: 低剂量英夫利昔单抗(infliximab, IFX)(3.5 mg/kg)对激素抵抗型溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)患者在8 wk内是有效、安全的. 2次和3次IFX治疗后的患者获得临床应答率、临床缓解率及内镜下黏膜愈合率在第8周无明显差异.
引文著录: 高净, 江学良. 低剂量英夫利昔单抗不同给药次数治疗激素抵抗型溃疡性结肠炎. 世界华人消化杂志 2013; 21(15): 1453-1457
Revised: April 4, 2013
Accepted: April 12, 2013
Published online: May 28, 2013
AIM: To assess the impact of number of infusions on efficacy and safety of low-dose infliximab in management of corticosteroid-refractory ulcerative colitis.
METHODS: Forty-one patients with corticosteroid-refractory ulcerative colitis were randomized into two groups: A (n = 20) and B (n = 21). The baseline characteristics of patients were similar between the two groups. Group A was treated with infliximab (3.5 mg/kg) at weeks 0 and 2, while group B was treated at weeks 0, 2 and 6. The mean duration was 4 wk. Corticosteroids and 5-aminosalicylates were maintained and gradually stopped after infliximab treatment. Clinical effect [clinical response, clinical remission, colonoscopic remission, Mayo score, erythrocyte sedimentation rate (ESR), C-Reactive protein (CRP), stool frequency] and safety were observed at 8 wk.
RESULTS: The clinical response rate, clinical remission rate and colonoscopic remission rate showed no significant differences between the two groups (70% vs 76%, 50% vs 52%, 55% vs 57%, all P < 0.05). The Mayo score, ESR, CRP and stool frequency decreased in both groups at 8 wk (all P < 0.05). Clinical response, clinical remission and colonoscopic remission were achieved in 30 (73%), 21 (51%), and 23 (56%) cases. Sixteen patients discontinued corticosteroid, and 14 patients were decreasing the dose of corticosteroid. Only 1 patient developed infusion reaction in the third therapy.
CONCLUSION: Low-dose infliximab (3.5 mg/kg) is effective and safe in management of Chinese patients with corticosteroid-refractory ulcerative colitis. The clinical response and remission rate are similar at 8 wk after the second therapy or the third therapy.
- Citation: Gao J, Jiang XL. Low-dose infliximab for corticosteroid-refractory ulcerative colitis: Impact of number of infusions on efficacy and safety. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2013; 21(15): 1453-1457
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v21/i15/1453.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v21.i15.1453
溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种慢性非特异性炎症性肠道疾病, 治疗缺乏特异性, 导致病情反复、迁延, 并发症增多, 特别是激素依赖或者抵抗的患者治疗效果不理想[1]. 近年来, 国内外应用英夫利昔单抗(infliximab, IFX)治疗该病取得了一定疗效[2,3], 但仍有一定的不良反应. 我国目前对IFX有效性、安全性、剂量及应用方法等相关报道较少. 本文首次尝试给予低剂量(3.5 mg/kg)IFX治疗激素抵抗型溃疡性结肠炎患者, 通过合理的设计, 仔细的观察, 深入而恰当的分析, 证实IFX低剂量、不同给药次数治疗激素抵抗型UC的临床疗效, 为探索诱导UC患者临床应答及缓解的IFX的有效剂量及治疗次数提供了临床参考依据.
选取2008-12/2012-12来济南军区总医院消化科就诊的明确诊断为激素抵抗型UC患者41例(均符合2012年中华消化学会炎症性肠病协作组制定的诊断标准[4]. 其中男25例, 女16例, 年龄18-65岁, 病程6 mo-20年, 平均体质量56.5 kg, 累及左半结肠的12例, 累及全结肠的29例, 重度16例, 中度25例. 纳入标准: (1)自愿作为受试对象, 签署知情同意书; (2)18-65岁, 女性或男性; (3)用药前1 wk肠镜及病理学检查证实的中重度活动性UC患者, Mayo评分[5]≥6分, 内窥镜评分≥2分; (4)皮质激素抵抗[1]患者: 指经相当泼尼松0.75 mg/(kg·d)治疗4 wk不缓解. 排除病例: (1)活动性感染、慢性感染或近期有反复感染病史, 特别注意结核菌感染(包括活动性结核和潜伏结核感染)和乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染; (2)充血性心力衰竭; (3)妊娠期或儿童; (4)对鼠源蛋白成分过敏; (5)神经系统脱髓鞘病变; (6)恶性肿瘤(包括现症和既往史).
1.2.1 治疗方法: 将41例激素抵抗型UC患者随机分为A、B两组, A组20例, B组21例, 两组患者基线期临床特征基本相似(表1). A组患者在第0、2周接受IFX(商品名: 类克, 100 mg/瓶)3.5 mg/kg静滴治疗, B组患者在第0、2、6周接受相同剂量的IFX治疗. 两组患者平均治疗疗程为4 wk, 平均治疗次数为2.5次. 在开始IFX治疗时患者继续原来糖皮质激素及氨基水杨酸制剂治疗, 等取得临床缓解后将糖皮质激素逐步减量. 随访至第8周, 观察所有患者临床应答、临床缓解情况、内镜下黏膜愈合情况、Mayo评分、血沉、C-反应蛋白、大便次数、糖皮质激素减量情况及不良反应.
| 基本情况 | A组 | B组 | P值 |
| n | 20 | 21 | |
| 性别: 男/女 | 12/8 | 13/8 | 0.90 |
| 年龄(岁) | 33.9±12.7 | 33.8±15.2 | 0.98 |
| 病程(年) | 4.2±2.4 | 4.4±2.7 | 0.83 |
| Mayo评分(分) | 10.1±1.3 | 9.9±1.4 | 0.73 |
| C-反应蛋白(mg/L) | 34.6±17.2 | 35.6±28.8 | 0.90 |
| 大便次数(次/d) | 8.7±2.3 | 8.5±1.4 | 0.84 |
| 血沉(mm/h) | 48.1±27.3 | 42.7±21.2 | 0.49 |
1.2.2 临床观察: 大便情况: 治疗前及治疗后第2、4、8周患者大便次数、大便带血情况.
1.2.3 实验室检查: (1)治疗前及治疗后第2、4、8周检查1次C-反应蛋白及血沉; (2)治疗前及治疗后第8周各查1次血清钾、钠、氯、肌酐、尿素氮、谷丙转氨酶、总胆红素.
1.2.4 内镜检查: 观察治疗前及治疗后第8周结肠镜下肠黏膜病变情况, 包括红斑、血管纹理、组织脆性、糜烂出血等情况.
1.2.5 不良事件: 观察有无药物输注反应、迟发型过敏反应(血清病样反应)、药物性红斑狼疮及感染等不良事件的发生. 记录不良事件的发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施和转归.
1.2.6 有效性评价: 采用改良的Mayo评分系统[5]评价临床疗效. 临床应答定义为Mayo评分相对于基线值的降幅≥30%及≥3分, 而且便血的分项评分降幅≥1分或该分项评分为0分或1分; 临床缓解定义为评分≤2分且无单个分项评分>1分; 黏膜愈合则被定义为内镜下评分为0或1分[6].
统计学处理 采用SPSS16.0进行统计学分析, 计量资料采用mean±SD表示, A、B两组患者治疗前后自身对照采用配对样本t检验, 治疗后不同组间临床应答率、临床缓解率及内镜下黏膜愈合率比较采用χ2检验, 治疗后不同组间Mayo评分、血沉、C-反应蛋白、大便次数比较采用独立样本t检验, 以P<0.05为差异具有显著性.
2.1.1 两组患者有效性观察: 治疗后第8周: A组患者中, 14例获得临床应答, 10例获得临床缓解, 11例获得内镜下黏膜愈合, 6例无效, 临床应答率为70%, 临床缓解率为50%, 内镜下黏膜愈合率为55%. Mayo评分由治疗前平均10.1分±1.3分降为3.6分±3.1分(t = 9.43, P = 0.00, P<0.05); 血沉由治疗前平均48.1 mm/h±27.3 mm/h降为21.5 mm/h±15.7 mm/h(t = 4.54, P = 0.00, P<0.05); C-反应蛋白由治疗前平均34.6 mg/L±17.2 mg/L降为11.2 mg/L±8.6 mg/L(t = 6.19, P = 0.00, P<0.05); 大便次数由治疗前每日平均8.7次±2.3次降为每日2.0次±1.3次(t = 11.03, P = 0.00, P<0.05). B组患者中, 16例获得临床应答, 11例获得临床缓解, 12例获得内镜下黏膜愈合, 5例无效, 临床应答率为76%, 临床缓解率为52%, 内镜下黏膜愈合率为57%, Mayo评分由治疗前平均9.9分±1.4分降为3.2分±2.9分(t = 12.03, P = 0.00, P<0.05); 血沉由治疗前平均42.7 mm/h±21.2 mm/h降为20.4 mm/h±15.9 mm/h(t = 5.84, P = 0.00, P<0.05); C-反应蛋白由治疗前平均35.6 mg/L±28.9 mg/L降为10.0 mg/L±6.9 mg/L(t = 4.99, P = 0.00, P<0.05); 大便次数由治疗前平均8.5次/d±1.4次/d降为2.0次/d±1.3次/d(t = 16.07, P = 0.00, P<0.05).
2.1.2 A、B两组患者临床疗效相比: 第8周, 临床应答率(χ2 = 0.20, P = 0.66, P>0.05)、临床缓解率(χ2 = 0.02, P = 0.88, P>0.05)及内镜下黏膜愈合率(χ2 = 0.02, P = 0.89, P>0.05)均无明显差异, 两组患者治疗后的Mayo评分(t = -0.38, P = 0.71, P>0.05)、血沉(t = 0.21, P = 0.84, P>0.05)、C-反应蛋白(t = 0.50, P = 0.62, P>0.05)、大便次数(t = -0.12, P = 0.92, P>0.05)均无明显差别.
2.1.3 A、B两组患者临床总疗效观察: 第8周, 41例患者中, 30例患者获得临床应答, 21例患者获得临床缓解, 23例患者获得内镜下黏膜愈合, 11例患者无效, 临床应答率为73%, 临床缓解率为51%, 内镜下黏膜愈合率为56%. 16例患者停用糖皮质激素, 14例患者减量.
随访至第8周, 仅有1例患者在第3次静滴IFX过程中出现皮肤瘙痒等轻微输注反应, 给予停止治疗及醋酸地塞米松注射液等抗过敏处理后症状很快消失. 所有患者肝脏功能、肾脏功能等均正常, 且未发生严重感染、肿瘤、神经系统病变等其他不良事件.
UC的病因和发病机制尚未完全阐明, 治疗缺乏特异性, 导致病程迁延, 病情反复, 并发症增多(结肠大出血、穿孔、癌变等), 尤其是中重度UC[7], 3年死亡率高达13%[8]. 该病已严重威胁到患者的身心健康和生活质量, 被世界卫生组织列为疑难病之一[9]. 20世纪40年代开始, 糖皮质激素联合氨基水杨酸制剂用于中重度活动期UC的治疗, 取得了显著的疗效. 但是, 据报道, 仍然有30%-40%的患者对糖皮质激素治疗无效[10,11]. 目前该类患者(包括激素抵抗型UC)治疗效果及治疗后患者生活质量的改善并不理想, 因此需要寻找新方法.
IFX是肿瘤坏死因子-a(tumor necrosis factor-α, TNF-α)单克隆人鼠嵌合体IgG1抗体, 由人体恒定区和鼠类可变区组成, 25%为鼠源性, 75%为人源性. 1997年IFX被美国食品与药品管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准用于治疗克罗恩病(Crohn's disease, CD), 2005年被美国FDA批准用于UC的疗效. IFX是应用于炎症性肠病时间最长、循证医学资料最多的生物制剂, 也是目前唯一批准用于UC的生物制剂. IFX可与跨模性和可溶性TNF-α以高亲和力结合, 抑制TNF-α与受体结合, 从而使TNF失去活性[12]. 虽然IFX对UC的作用机制仍不是十分明确, 但IFX已被美国胃肠病学会(American College of Gastroenterology, ACG)作为A级药物治疗中重度激素抵抗或激素依赖型UC推荐列入指南[13]. 国外已有研究肯定了IFX的疗效及安全性, 国内报道较少, 仅江学良[14]通过对40余例激素抵抗型UC经5 mg/kg的IFX治疗后观察发现, IFX治疗激素抵抗型UC患者起效快, 大部分患者1 wk内症状改善或者缓解, 如大便次数明显减少, 2 wk内大便次数基本正常, 而且临床有效率>85%, 临床缓解率>70%.
关于英夫利昔单抗的应用剂量, ACG推荐适合溃疡性结肠炎的IFX的剂量为5 mg/kg. 经典的活动性溃疡性结肠炎试验1和2(active ulcerative colitis trials 1 and 2, ACT-1和ACT-2)发现, 第8周, ACT-1试验中, 5 mg/kg的IFX治疗组与10 mg/kg的IFX治疗组患者获得临床应答率分别为69.4%、61.5%, 临床缓解率38.8%、32%, ACT-2试验中[6], 5 mg/kg的IFX治疗组与10 mg/kg的IFX治疗组患者获得临床应答率分别为64.5%、69.2%, 临床缓解率33.9%、33.0%, 两项试验中5 mg/kg与10 mg/kg治疗组患者第8周在临床应答及缓解率上均无明显差别(P>0.05). 结果提示, 增加IFX剂量并未增加临床疗效. Järnerot等[15]通过一项随机、对照试验, 观察了24例给予IFX治疗(剂量接近5 mg/kg)及21例对照患者的结肠手术切除率、死亡率、内镜下黏膜愈合及临床缓解情况, 证实4-5 mg/kg的IFX治疗中重度UC是有效且安全的. 是否更低的剂量IFX对UC患者仍然有效目前还没有相关研究. 我们在本实验中首次采用3.5 mg/kg的IFX静滴治疗, 在第8周, 41例患者应答率为73%, 临床缓解率为51%, 内镜下结肠黏膜愈合率为56%. 本实验中UC患者较ACT-1及ACT-2试验中患者病情较重, 但在第8周获得临床应答率及缓解率与ACT-1及ACT-2的5 mg/kg剂量组相比有效性无明显差异(P>0.05). 提示有可能本组UC患者对IFX敏感性更高, 这种差异是否与病程及其他用药情况不同引起还需要进一步研究.
关于IFX给药次数, ACG推荐IFX以5 mg/kg的剂量分别于第0、2、6周给予静滴治疗以诱导缓解.有报道指出, 对IFX前2次治疗无应答的患者很难在第3次治疗后获得临床应答, 2次与3次IFX治疗后在第8周的临床疗效是否相同尚未见报道. 本研究中, 我们观察了3.5 mg/kg剂量的IFX2次和3次治疗后患者的临床疗效, 在第8周, UC患者获得临床应答率、临床缓解率及内镜下黏膜愈合率无明显差别(P>0.05). 结果提示, 在第8周, 2次和3次IFX给药可以取得相同诱导缓解效果, 这与ACT-1及ACT-2试验的5 mg/kg、10 mg/kg剂量组中3次IFX给药结果无明显差异(P>0.05), 提示可能本组UC患者接受更少的给药次数能取得相同临床疗效. 不同给药次数在8 wk后是否还有相同临床疗效还需要进一步进行研究观察.
不良反应观察方面, 本试验随访期间仅有1例患者发生皮肤瘙痒等轻微输注反应, 停止IFX治疗并给予醋酸地塞米松注射液等抗过敏治疗后症状很快消失. 与ACT-1及ACT-2试验的第8周不良反应相比, 本实验不良反应发生率降低, 这除与我们严格掌握用药指证、控制滴速等有关外, 还可能与本组患者均为激素抵抗型, 治疗期间均正接受激素治疗、使用IFX剂量低及用药次数少等因素有关. 关于IFX其他报道的不良反应包括迟发型过敏反应、严重感染、加重或诱发中度充血性心力衰竭、恶性肿瘤、自身抗体和药物性红斑狼疮、中枢神经系统脱髓鞘病、淋巴瘤等[16], 最常见的是结核分歧杆菌感染和肿瘤. 从2001-2006年美国大约有130例患者使用IFX期间感染肺结核[17]. Sandborn等[18]报道了IFX的使用可能会增加结肠切除术后的一些并发症. 本研究尚未发现严重感染、迟发型过敏反应、神经系统损害、肿瘤及狼疮样改变等严重不良事件.
总之, 接受低剂量IFX(3.5 mg/kg)治疗后的激素抵抗型UC患者, 在第8周可获得与ACT-1及ACT-2试验中5 mg/kg剂量组相似的临床应答率、临床缓解及内镜下结肠黏膜愈合率. 与治疗前相比, Mayo评分、血沉、C-反应蛋白、大便次数降低, 并逐步减停糖皮质激素. 3.5 mg/kg的IFX对激素抵抗型UC的患者是有效、经济、安全的. 2次和3次IFX治疗后的患者获得临床应答率及缓解率在第8周无明显差异.
溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种慢性非特异性炎症性肠道疾病, 其发病机制尚未完全阐明, 治疗缺乏特异性. 近十年, 英夫利昔单抗(infliximab, IFX)应用于该病的治疗,并取得了显著疗效. 国内对IFX的有效性、安全性、剂量、应用方法等研究较少.
高英堂, 研究员, 天津第三中心医院; 彭宗根, 研究员, 中国医学科学院医药生物技术研究所病毒室
IFX在许多欧美国家已广泛应用于UC患者的治疗, 但具体作用机制尚未完全阐明, 其应答预测因素也需进一步探究, IFX的应用剂量及应用次数等问题仍在探讨.
经典的活动性溃疡性结肠炎试验1和2(active ulcerative colitis trials 1 and 2, ACT-1和ACT-2)发现, 在第8、26周, 5 mg/kg的IFX治疗组与10 mg/kg的IFX治疗组患者临床疗效无明显差异.
首次尝试给予低剂量(3.5 mg/kg)的IFX治疗激素抵抗型UC患者, 在第8周, 大部分患者可获得临床应答及缓解, 结肠黏膜愈合, Mayo评分降低, 并逐步减停糖皮质激素, 并且发现2次和3次IFX治疗后, 患者临床应答率和缓解率在第8周无明显差别.
通过观察低剂量、不同给药次数IFX治疗激素抵抗型UC患者的临床疗效及安全性, 为IFX的临床应用提供了一定的参考依据.
本文内容新颖, 科学性好, 具有临床实际参考价值.
编辑: 田滢 电编: 鲁亚静
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