温肾方免煎剂联合拉米夫定治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎脾肾阳虚证的疗效时间关系

摘要

目的: 研究温肾方免煎剂联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎脾肾阳虚证疗效与时间的关系, 探讨中医"既病防变"干预慢性乙型肝炎的合适时间.

方法: 64例慢性乙型肝炎脾肾阳虚证(HBeAg阳性患者), 以DPS v8.01版软件随机分为治疗组和对照组, 治疗组给予温肾方免煎剂联合拉米夫定治疗, 对照组单用拉米夫定治疗, 疗程1年, 每组32例. 两组均在3、6、9、12 mo观察HBeAg、Anti-Hbe.

结果: 最终纳入63例患者, 研究中有1例对照组患者脱落, 在6 mo时两组比较, 治疗组HBeAg血清学转换率高于对照组, 差异有统计学意义(P = 0.031), 其余各时间段比较差异没有统计学意义.

结论: 温肾方免煎剂联合抗病毒治疗可以提高HBeAg血清学转换率, 其联合抗病毒的时间在耐药株尚未产生之前, 时间以6 mo较为适宜.

关键词: 温肾方; 拉米夫定; 慢性乙型肝炎; 脾肾阳虚证; 疗效; 时间

核心提示: 温肾方免煎剂联合拉米夫定(lamivudine)初始治疗6 mo可以促进HBeAg早期阴转, 提高血清学应答率, 缩短抗病毒疗程.

Wenshenfang without decoction combined with lamivudine for treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B patients with kidney- and spleen-YANG deficiency syndrome: Relationship between duration and effect

Song-Lin Bai, Xiao-Yu Hu, Yan Yu

Song-Lin Bai, Yan Yu, the Second Affiliated Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 610041, Sichuan Province, China

Xiao-Yu Hu, Sichuan Provincial Traditional Chinese Medicine Hospital, Chengdu 610072, Sichuang Province, China

Correspondence to: Xiao-Yu Hu, Professor, Sichuan Provincial Traditional Chinese Medicine Hospital, 39 Shierqiao Road, Jinniu District, Chengdu 610072, Sichuang Province, China. meddmail@yahoo.com.cn

Received: February 20, 2013
Revised: March 12, 2013
Accepted: April 12, 2013
Published online: April 28, 2013

Abstract

AIM: To observe the relation between time and curative effect of Wenshenfang without Decoction in combination with lamivudine in the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B patients with syndrome of deficiency of kidney- and spleen-YANG to find optimal therapy time.

METHODS: Sixty-four HBeAg+ chronic hepatitis B patients with syndrome of deficiency of kidney- and spleen-YANG were equally and randomly divided into a treatment group and a control group. The control group was treated with lamivudine only, while the treatment group was treated with Wenshenfang without decoction in combination with lamivudine. Therapeutic effect was observed 3, 6, 9, and 12 mo after treatment. The changes in HBeAg and anti-HbeAg were monitored.

RESULTS: Compared to the control group, the HBeAg conversion rate at 6 mo was significantly increased in the treatment group (P = 0.031).

CONCLUSION: Wenshenfang without decoction in combination with lamivudine could significantly increase the HBeAg conversion rate. The optimal therapy time is 6 mo.

Key Words: Wenshenfang; Lamivudine; Chronic hepatitis B; Curative effect; Time; Kidney-and spleen-YANG deficiency

0 引言

目前在慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)的诸多治疗措施当中, 抗病毒治疗是治疗的关键已经达成共识. 核苷(酸)类似物是主要的抗病毒类药物之一, 其最突出的问题是耐药, 随着用药时间的延长病毒变异率逐年增加, 这种抗病毒作用所带来的益处将被变异所取消, 甚至出现灾难性的治疗后果-导致肝功能衰竭的发生. 由于核苷(酸)类似物不能彻底清除肝细胞核内的cccDNA, 所以长期用药在所难免[1]. 拉米夫定(lamivudine, LAM)是在我国上市最早的核苷(酸)类似物, 用于CHB的抗病毒治疗, 疗效确切, 很多患者因该药的使用而从中受益, 肝功能改善, 肝脏组织病理学好转, 病情得到缓解, 但是随着用药时间的延长而逐渐出现耐药, 常见的耐药突变点位为乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)聚合酶催化反应区YMDD序列变异为YIDD(rtM204v), 并常伴有rtL180M变异[2-4]一旦变异株被筛选出来, 他们可能持续存在, 而这些变异株的出现, 形成了HBV的准种, 并影响到后续核苷(酸)类似物的治疗. 在一项研究中发现在由于发生拉米夫定变异后停用4年仍然可以检测出拉米夫定的耐药株, 有研究表明在患者接受核苷(酸)类似物的序贯治疗过程中, 很有可能导致多重耐药株的出现[5-7], 所以可以考虑及早预防病毒变异, 在病毒发生变异之前尽可能早的联合用药, 缩短抗病毒疗程, 从而减少变异的发生. 而理想联合的药物应是具有抗病毒疗效而耐药率极低的药物.

大量研究表明中药具有较强的抗HBV的复制作用, 目前尚无使用中药产生耐药变异的报道. 中医有"未病先防"的理论基础, 在CHB产生耐药株之前早期联合应用中药是否可以减少耐药的产生以及联合中药抗病毒疗效和时间的关系有待研究. 本研究使用附子理中免煎剂联合拉米夫定治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎脾肾阳虚证患者, 观察两种不同干预措施在不同时间可能出现的差异.

1 材料和方法

1.1 材料

选取2011-11-10/2012-11-10就诊于成都中医药大学附属医院肝病门诊和住院患者, 中医肝炎脾肾阳虚证诊断符合《中药新药临床研究指导原则》[8], 西医诊断符合慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[9], 并符合以下入选条件: 血清HBsAg持续阳性6 mo或以上, 具有肝炎症状、体征及肝功能异常, 2×正常值上限(ULN)≤ALT≤10×ULN; 胆红素<85.5 μmo1/L者; HBeAg阳性者且105copies/mL≤HBV-DNA≤109copies/mL具有抗病毒治疗的一般适应证, 排除以下病例: 有拉米夫定服用史者, 妊娠或准备妊娠妇女、男性准备生育者、哺乳期妇女, 合并肝癌、肝性脑病以及严重的心脑血管、肺、肾、内分泌和造血系统严重原发疾病、精神病患者, 合并有其他肝炎病毒感染及各种原因引起的肝硬化, 筛选前一年用过抗病毒药、免疫调节剂或抑制剂、细胞毒药物或类固醇激素, 均予排除. 剔除终止标准如下: 纳入后发现不符合纳入标准的病例, 对药物过敏的患者, 受试者依从性差, 未按规定用药, 无法判断疗效或资料不全者, 病情较治疗前明显恶化, 或者医生认为必须退出者, 发生严重不良事件应中止试验, 出现严重并发症或病情迅速恶化者应中止试验, 发生并发症、研究者根据具体情况需停药者, 特殊生理变化(患者怀孕)不宜继续接受试验, 患者因某些个人原因决定中止治疗及失访者. 最终选取64例病例.

1.2 方法

对照组病例包括男27例, 女5例, 年龄为18-52岁, 平均年龄33.84岁±9.96岁. 研究中有1例对照组患者因某些个人原因决定中止治疗, 脱落率为3.12%, 共有63例患者(治疗组32例、对照组31例). 按研究方案完成1年治疗及1年随访, 患者依从性良好. 两组患者人口学、基线生化、病毒指标差异无统计学意义. 以DPS v8.01版软件随机分为温肾方免煎剂联合拉米夫定治疗组和单用拉米夫定对照组, 疗程1年. 每组32例, 治疗组: 以温肾方免煎剂, 药物组成: 制附片6 g、巴戟天30 g、菟丝子15 g、淫羊霍15 g、黄芪20 g、熟地黄15 g、桑寄生15 g、黄芩30 g、青蒿9 g、炙甘草5 g, 1次/d, po, 连用12 mo, 同时加服LMD 0.1 g,1次/d, po, 连用12 mo, 共1年, 100 mg/片. 免煎剂由四川绿色药业科技发展股份有限公司提供. LMD由苏州葛兰素威康制药公司提供. 对照组: 仅服用拉米夫定, 其剂型、规格、用法、疗程, 均与治疗组相同.

统计学处理 数据采用SPSS11.5统计分析软件处理, 计数资料采用χ²检验, 计量资料以Shapiro-Wilk检验, 符合正态分布、方差齐性则采用t检验, 方差不齐采用t'检验; 不符合正态分布采用秩和检验. 数据以mean±SD表示. P≤0.05将被认为所检验的差别有统计学意义.

2 结果

两组患者人口学、基线生化、病毒指标差异无统计学意义(表1). 两组患者治疗3、6、9、12 mo后HBeAg血清学指标的变化比较, 在6 mo时两组比较差异有统计学意义(P<0.05), 其余各时间段比较差异没有统计学意义. 研究表明: 6 mo时能明显提高血清学应答率. 在随后治疗时间延长至9 mo, 应答率虽然有提高, 但两组间没有统计学意义. 延长至12 mo, 应答率没有提高. 初步得出结论: 初始联合治疗6 mo是提高血清学应答的敏感时间(表2).

表1 两组患者人口学、基线生化、病毒指标比较.

分组	对照组	治疗组	P值
n	31	32
年龄(岁)	31.35±9.08	33.84±9.96	0.305
体质量(kg)	71.65±5.94	72.96±6.38	0.398
身高(m)	1.66±0.60	1.67±0.58	0.722
病程(年)	10.49±5.44	10.52±5.37	0.986
ALT(U/L)	139.3±32.25	141.16±31.36	0.823
AST(U/L)	127.45±32.20	129.43±31.96	0.807
TBIL(μmol/L)	14.37±10.55	16.94±10.55	0.213
PTA(%)	0.77±0.11	0.76±0.11	0.830
ALB(g/L)	38.59±4.88	36.88±3.40	0.107
HBV-DNA(Log拷贝/mL)	6.14±1.15	6.21±1.07	0.473

表2 治疗后两组血清学指标的变化比较 n(%).

治疗时间	分组	n	HBeAg转阴	HBeAg血清学转换
3 mo	对照组	31	0(0)	0(0)
	治疗组	32	2(6.2)	1(3.1)
	χ2 = 2.613, P = 0.363
6 mo	对照组	31	1(3.2)	0(0)
	治疗组	32	5(15.6)a	3(9.4)a
	χ2 = 5.742, P = 0.040
9 mo	对照组	31	6(19.4)	5(16.1)
	治疗组	32	9(28.1)	7(21.9)
	χ2 = 1.362, P = 0.506
12 mo	对照组	31	6(19.4)	5(16.1)
	治疗组	32	9(28.1)	7(21.9)
	χ2 = 1.362, P = 0.506

^aP<0.05 vs 6 mo对照组.

治疗组产生血清学应答的最早时间是在第6个月. 对照组产生血清学应答的最早是在第9个月, 表明中药的联合干预可以缩短疗程(表3, 4).

表3 治疗组治疗前后血清学指标变化的比较.

疗程比较	HBeAg阴转/HBeAg血清学转换
	χ2值	P值
3 mo	2.708	0.238
6 mo	8.607	0.005
9 mo	22.458	0.000
12 mo	22.458	0.000

表4 对照组治疗前后血清学指标变化的比较.

疗程比较	HBeAg转阴/HBeAg血清学转换
	χ2值	P值
3 mo	0.000	1.000
6 mo	1.016	0.313
9 mo	13.291	0.000
12 mo	13.291	0.000

治疗过程中两组的血常规、尿常规、大便常规、肾功能、ECG等安全性检测均无异常改变.

3 讨论

目前核苷类似物的联合用药尚不成熟, 对于LAM出现耐药后的处理, ADV目前已成为YMDD变异的首选治疗措施, 然而由于ADV肾毒性的不良反应, 其剂量控制在10 mg, 1次/d, 使其对HBV的抑制作用较弱, 不能强有力的抑制病毒, 导致LAM和ADV的联合耐药株出现, 使后续治疗失败[7], 在LAM变异的患者中应用恩替卡韦后续治疗导致很高的耐药率发生. 而对HBeAg阳性CHB的抗病毒治疗, 以HBeAg/抗HBe血清转换及其持久性作为评价疗效的重要指标. 持久的血清学转换, 如伴有HBV-DNA保持阴性或低水平, 往往提示疾病缓解, 并发症减轻[10], 因此促进HBeAg早期阴转是缩短LAM疗程, 降低YMDD耐药变异发生率的关键. 不同的抗病毒药物对HBV有不同的作用靶位, 通过不同的作用靶位, 可以抑制HBV的复制和表达[11]. 中药有抗病毒作用, 联合中药可以通过不同的作用靶位, 抑制HBV的复制和表达, 提高抗病毒疗效, 缩短疗程, 降低YMDD变异.

适宜温肾方免煎剂患者的病因病机多种多样, 或其人素有阳虚之体, 寒湿内盛, 感受湿热而寒化, 或本有阳虚而后触冒寒湿者, 或其人先有湿热而后过用苦寒, 究其病程长, 无论因实致虚或因虚致实, 日积月累, 脏腑功能日衰, 终致脾肾阳气虚损, 而成脾肾阳虚证. 而湿邪是贯穿CHB病变过程始终的致病因子和病理产物, 同时湿邪久稽, 未有不伤阳者. 加之目前治疗CHB多以清利湿热立法, 苦寒清热之药长期应用往往导致脾阳虚损, 病久延及于肾. 药理学研究证明[12-14]巴戟天、桑寄生、黄芪、黄芩等均有较好的免疫调节、保护肝细胞、抑制HBV病毒的功能. 有人认为, 温肾中药具有显著的免疫调节作用: 温肾法可明显降低部分免疫耐受期CHB患者外周血中CD4+CD25+Tregs/CD4⁺ T细胞的比例和FoxP3的基因表达水平, 明显改善患者外周血DC共刺激分子CD86、CD80、CD40、CD11c表达, 从而有助于HBV的清除、提高核苷类药物的抗病毒疗效[15].

LAM变异一般出现在LAM治疗后第(11.07±3.65)个月, 最早第5个月, 最迟第17个月[16], 即到第24周已经出现病毒学突破, LAM耐药突变将有可能对其他核苷类似物的后续治疗带来无药物可用的尴尬局面. 可见第24周之前的一段时间符合中医治疗未病的范畴.

本研究结果显示: 温肾方免煎剂联合LAM初始治疗6 mo可以促进HBeAg早期阴转, 提高血清学应答率, 缩短抗病毒疗程, 从而减少耐药株的产生. 因此早期初始联合中药抗病毒可能是应对耐药株产生的策略之一. 中药干预的好处是不会产生双重耐药, 即增加了抗病毒疗效又避免了单药续贯治疗的危害, 为后续治疗留下空间.

评论

背景资料

拉米夫定(lamivudine, LAM)可明显抑制HBV DNA水平; HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高, 治疗1、2、3、4和5年时分别为16%、17%、23%、28%和35%, 而LAM变异一般出现在LAM治疗后第(11.07±3.65)个月, 最早第5个月, 最迟第17个月. 增加疗效和缩短疗程是抗病毒能否取效的关键.

同行评议者

白浪, 副教授, 四川大学华西医院感染性疾病中心

研发前沿

大量研究认为温肾中药具有显著的免疫调节作用, 温肾法有助于乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)的清除、提高核苷类药物的抗病毒疗效, 以温肾中药抗病毒是目前的研究热点.

相关报道

陈英杰等补肾健脾方对HBeAg阳性HBV携带者的抗病毒疗效不错, 其采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究方法.

应用要点

本研究认为6 mo的时间可能已经产生了变异, 错过"治未病"时间, 把中医"治未病的思想"应用于慢性乙型肝炎的治疗, 即在选用疗效肯定的西药抗病毒治疗外, 加用中药的恰当干预预防病毒耐药株的产生.

同行评价

本文立题新颖, 设计严谨, 结论可信, 对于将来联合中药抗病毒具有很好的参考意义和临床价值.

备注

编辑:田滢 电编:闫晋利

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