文献综述 Open Access
Copyright ©The Author(s) 2012. Published by Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved.
世界华人消化杂志. 2012-01-18; 20(2): 125-130
在线出版日期: 2012-01-18. doi: 10.11569/wcjd.v20.i2.125
慢性戊型肝炎的研究进展
耿彦生, 周艳, 王佑春
耿彦生, 河北大学医学部 河北省保定市 071000
周艳, 王佑春, 中国食品药品检定研究院细胞室 北京市 100050
耿彦生, 博士, 副教授, 主要研究方向是病毒学.
作者贡献分布: 本文综述由耿彦生和周艳完成; 王佑春审校.
通讯作者: 王佑春, 研究员, 100050, 北京市天坛西里2号, 中国食品药品检定研究院. wychun3@yahoo.com
电话: 010-67095921
收稿日期: 2011-11-04
修回日期: 2011-12-14
接受日期: 2011-12-23
在线出版日期: 2012-01-18

戊型肝炎病毒(hepatitis E virus, HEV)引起的戊型肝炎一直被认为是一种急性自限性感染过程, 然而最近发现, 器官移植、人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染者等免疫力低下的患者感染HEV能够发展为慢性戊型肝炎. 有些慢性戊型肝炎病例肝脏快速纤维化而出现肝硬化, 并最终导致肝脏衰竭. 患者免疫抑制作用减弱, 免疫功能恢复有助于体内持续存在的HEV清除. 研究发现a干扰素和利巴韦林对治疗慢性戊型肝炎有效.

关键词: 戊型肝炎病毒; 慢性戊型肝炎; 持续性感染; 器官移植; 人类免疫缺陷病毒感染
引文著录: 耿彦生, 周艳, 王佑春. 慢性戊型肝炎的研究进展. 世界华人消化杂志 2012; 20(2): 125-130
Progress in research of chronic hepatitis E
Yan-Sheng Geng, Yan Zhou, You-Chun Wang
Yan-Sheng Geng, Health Science Center, Hebei University, Baoding 071000, Hebei Province, China
Yan Zhou, You-Chun Wang, Department of Cellular Biology, National Institutes of Food and Drug Control, Beijing 100050, China
Correspondence to: You-Chun Wang, Researcher, National Institutes of Food and Drug Control, No.2 Tiantanxili, Beijing 100050, China. wychun3@yahoo.com
Received: November 4, 2011
Revised: December 14, 2011
Accepted: December 23, 2011
Published online: January 18, 2012

Hepatitis E caused by hepatitis E virus (HEV) has long been considered as an acute self-limiting disease. But in recent years, cases which progress to chronic liver disease mainly in immunocompromised patients have been detected, such as organ transplant recipients and patients with human immunodeficiency virus infection. Studies indicate that chronic HEV hepatitis may result in cirrhosis and end-stage liver disease. Since clearance of the virus depends on the development of specific immunity, lowering the immunosuppressive medication is generally recommended. Ribavirin, interferon-alpha-2a and interferon-alpha-2b were found to be effective in patients with chronic HEV infection.

Key Words: Hepatitis E virus; Chronic hepatitis E; Persistent infection; Organ transplantation; Human immunodeficiency virus infection
0 引言

戊型肝炎病毒(hepatitis E virus, HEV)属于戊型肝炎病毒科、戊型肝炎病毒属, 病毒体为小球型颗粒, 无包膜; 其基因组为单股、正链RNA, 长约7.2 kb[1-3]. HEV既能感染人也能感染一些动物, 哺乳动物HEV主要有4个基因型: 基因1型和2型HEV只感染人类, 主要分布在亚洲、非洲等经济条件比较差的地区, 通过污染水源能够引起戊型肝炎的大流行; 基因3型和4型HEV能够感染人和猪等动物, 全球均有分布, 主要引起散发病例[4-6]. HEV的主要传播途径为粪-口途径, 但与动物密切接触[7,8]、生食肉类[9-11]以及输血等[12-14]也能引起感染. HEV感染引起的疾病即为戊型肝炎. 急性戊型肝炎的临床表现通常与甲型肝炎类似, 潜伏期为15-60 d, 平均40 d左右; 发病后1 wk左右血清中能够检测到HEV RNA, 3-4 wk后HEV RNA消失; 粪便中HEV RNA的出现和消失都稍晚于血清, 持续时间2-3 wk; 发病后转氨酶水平升高, 一般3 wk左右恢复正常[15,16]. 孕妇和有肝脏疾病者如果感染HEV有可能引发重症肝炎(fulminant hepatitis), 病死率高[17-19]. 长期以来戊型肝炎一直被认为是一种急性发病过程, 不形成慢性感染[4]. 然而, 最近发现器官移植患者、人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染者等免疫力低下的人群感染HEV后能够形成持续性感染和慢性肝炎, 并能进一步发展为肝硬化. 在本文中, 我们对慢性戊型肝炎的研究进展进行了综述.

1 器官移植与慢性戊型肝炎

2008年Kamar等[20]首先报告了慢性戊型肝炎的病例, 他们对接受肝、肾、胰腺等器官移植的217名患者进行了HEV感染情况的调查, 其中14位患者转氨酶升高, 血清HEV RNA阳性, 并能够排除HAV、HBV、HCV等病毒的感染; 对这14位患者进行追踪观察, 其中8位患者血清中HEV RNA持续阳性超过6 mo, 同时转氨酶水平持续高于正常值, 患者肝脏呈现慢性肝炎的组织学特征, 因此认定这些患者由急性戊型肝炎发展成了慢性戊型肝炎. 此后又不断有接受器官移植者合并慢性戊型肝炎的病例报告[21-24]. 研究认为接受器官移植患者的HEV感染率并不比其他人群高, 但是感染之后容易形成慢性感染[25]. 一项回顾性研究显示, 接受器官移植者合并HEV感染的患者, 60%以上发展成了慢性戊型肝炎[26].

实体器官移植患者合并慢性戊型肝炎的一个重要特征是肝纤维化发展迅速, 肝硬化形成时间短, 一般少于3年[27-29]. 在一项研究中, 2例器官移植前未曾感染HEV的患者, 其中1例在进行胰肾移植60 mo后患急性戊型肝炎, 此后患者转氨酶等持续异常, 血清中能持续检测到HEV RNA, 急性阶段后20 mo患者出现肝硬化, 表现为腹水和门静脉高压; 而另1位肾脏移植者在36 mo后患急性肝炎, 此后血清和粪便中能持续检测到HEV RNA, 38 mo后患者形成了肝硬化[27].

慢性戊型肝炎有可能导致肝脏移植的失败. 一项回顾性研究报道了2例肝移植患者合并肝慢性感染戊型肝炎的情况: 其中1个患者首次肝脏移植后3 wk, 血清中检测到基因3型HEV RNA, 并且肝组织中HEV RNA持续阳性, 2 mo后形成慢性活动性肝炎, 又进一步发展成肝硬化, 7年后患者需要再次进行肝脏移植; 另1位患者在肝脏移植后也发展成了慢性感染, 5年后需要再次进行肝脏移植, 而在慢性肝炎期间, 直到再次进行肝脏移植, 体内能够持续检测到基因3型HEV RNA[24].

器官移植者容易形成慢性戊型肝炎的主要原因, 可能是由于长期应用免疫抑制剂, 致使机体免疫功能降低, HEV感染后不能被及时清除. 研究显示, 慢性HEV感染者体内CD4+细胞数量明显少于HEV急性患者[20], 表明机体的免疫状况与慢性戊型肝炎的形成有关. 一项前瞻性研究中, 器官移植前HEV抗体阴性的601例患者, 在接受器官移植后34例发生HEV感染, 感染时间的中位数为15 mo, 这34例感染者中, 16例(47%)发展为慢性感染; 与此相对照, 99例HEV抗体阳性的患者接受器官移植后均没有HEV感染[30]. 这说明接受器官移植之前HEV IgG抗体阳性的患者不容易感染HEV; 若HEV IgG抗体阴性, 则容易感染HEV, 并有可能进一步发展为慢性感染[30].

目前尚不能确定免疫抑制引起的HEV持续性感染是否为一种普遍现象. 但研究显示, 除了实体器官移植容易形成HEV持续感染, 其他使用免疫抑制剂的患者也容易形成HEV持续性感染. 接受化疗的1位T淋巴细胞癌患者在输血后感染了HEV, 追踪观察6 mo血清中HEV RNA持续阳性, 然而HEV抗体为阴性, 这种HEV持续感染的形成可能是由于淋巴细胞癌变以及化学药物的应用, 从而使抗HEV特异性抗体的产生受到影响, 以至于HEV无法被清除[31]. 另据报道, 1名急性淋巴细胞白血病患者, 曾患急性戊型肝炎已经恢复, 但在接受同种异体干细胞移植14 wk后, 体内重新出现HEV RNA, 核苷酸序列与先前急性感染的HEV相同, 表明第一次感染后体内已经无法检出的少量存在的病毒又重新被激活, 可能是由于应用免疫抑制剂的原因[32].

接受器官移植合并慢性戊型肝炎的患者容易导致肝硬化和终末期肝病[25,27]. 然而, 症状比较轻微的一部分患者在免疫抑制解除之后能够通过机体自身免疫力的恢复, 经过数年自行清除病毒[33].

2 HIV感染与慢性戊型肝炎

HIV合并HEV感染也能形成HEV的持续性感染, 并有可能形成慢性活动性肝炎. Dalton等[34]首先报告了1例HIV合并HEV感染, 疑似形成了慢性戊型肝炎的病例: 男性患者在确诊为HIV感染6年后出现艾滋病症状并开始应用抗逆转录病毒药物进行治疗, 在治疗期间发现其转氨酶水平逐渐升高并持续异常, HEV抗体转为阳性, 并且血清和粪便标本中能够检测到HEV RNA, 表明感染了HEV. 此后对其进行了18 mo的追踪观察, 血清和粪便中一直能检测到HEV RNA, 转氨酶水平持续异常, 而血液中CD4+细胞持续小于200 cells/mm3.

在瑞典对原因不明的转氨酶升高的HIV感染者进行的一项回顾性定群研究中, 发现HEV RNA能够在CD4+细胞低的患者体内持续存在, 有1例患者HEV RNA在体内持续存在超过了24 mo, 当其由于抗病毒治疗使CD4+ T细胞数量回升超过100 cells/mm3后, HEV RNA被清除, 转氨酶水平也恢复了正常[35]. 然而这位患者血清中抗HEV IgG抗体的却是在HEV RNA出现后的12 mo才由阴性转为阳性, 分析其原因, 可能是因为由于HIV感染, CD4+ T细胞数降低, 影响了免疫反应, 使HEV抗体产生时间延迟、产生水平降低[35].

到目前为止, 艾滋病毒感染合并戊型肝炎病毒感染的病例报告只有几例[34-36], 而临床实际存在的这样一些病例可能会因为下列一些原因容易漏诊. 第一, 由于HIV感染者使用抗逆转录病毒药物经常会引起肝脏损伤, HEV感染引起急、慢性肝炎时, 有可能被误诊为药物引起的肝脏损伤[37]. 因此, 有学者建议原因不明的慢性转氨酶升高的HIV感染者都应该进行HEV感染的检测[38]. 第二, 由于HIV感染者CD4+ T细胞减少, 特异性抗体的产生会受到影响, 应用血清学方法检测抗HEV抗体对HEV感染进行诊断并不可靠[35]. 通过PCR检测HEV RNA是诊断HEV感染的必要手段. 然而, 由于抗逆转录病毒药物的应用, HEV的复制转录很可能也会受到影响, 而使患者血清中HEV浓度降低, PCR检测结果受到影响, 在这种情况下, HEV感染也容易被忽略.

HIV感染者中HEV的感染率、慢性感染形成的情况和对患者整个病程的影响作用, 以及HIV感染者中HEV持续性感染的流行病学意义等尚需进一步研究[34].

3 慢性戊型肝炎的诊断

急性戊型肝炎的诊断比较常用的方法是通过酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清中的抗HEV IgM, 一般当患者出现症状而初次就诊时, 抗HEV IgM已经能够检出; 也可以通过巢式RT- PCR或real-time PCR检测血清中或粪便标本中的HEV RNA进行诊断[3].

然而, HEV慢性感染都发生在免疫抑制患者, 例如上述使用免疫抑制剂的器官移植者、CD+ T细胞数量很低的艾滋病患者等. 由于患者免疫力低下, 抗体的产生受到影响, 有些患者体内虽然能检测到HEV RNA, 但检测不到抗HEV抗体. 这样, 通过血清学方法检测抗HEV抗体进行HEV感染的诊断不容易实现. 因此, 判定HEV持续性感染需要通过PCR检测血浆或粪便中的HEV RNA[39,40]. 一般慢性持续性HEV感染是指HEV RNA在血液中持续存在6 mo以上; 而慢性戊型肝炎是指HEV RNA在体内持续存在, 患者转氨酶水平持续高于正常水平或者有肝脏组织学的变化[20].

4 慢性戊型肝炎的治疗和预防

由于HEV持续性感染的形成与机体免疫力低下有关, 因此机体免疫力的恢复与提高有助于病毒的清除[41]. 例如, 应用免疫抑制药物他克莫司(Tacrolimus)容易形成慢性感染, 当降低药物的使用剂量时, 部分患者能够清除病毒使感染终止[26]. AIDS患者应用抗逆转录病毒治疗后, 随着血液中CD4+ T细胞数量增加, 体内持续性感染的HEV能够被清除[35]. 由于HEV IgG抗体阳性的患者能避免感染HEV, 患者在器官移植前进行疫苗接种可能是预防形成HEV慢性感染的有效方法. HEV疫苗尚在研制中[42,43]. 目前临床上还没有治疗慢性戊型肝炎的具体治疗方案, 但研究显示a干扰素和三氮唑核苷清除HEV的效果比较好.

a干扰素是已知的强效免疫刺激剂, 是治疗慢性乙型肝炎和丙型肝炎的常用药物. 用聚乙二醇干扰素a-2a以每周135 mg的剂量对肾移植合并慢性戊型肝炎的患者进行治疗, 疗程为3 mo, 治疗3 wk后患者血清 HEV RNA 转为阴性, 停药后6 mo时HEV RNA仍为阴性, 这表明聚乙二醇干扰素a-2a能有效抑制HEV的复制, 并产生了持续性病毒应答[44]. 在另外一项研究中, 应用聚乙二醇干扰素a-2a对3个肝移植患者合并慢性活动性HEV感染治疗3 mo, 其中2个患者病毒应答持续5-6 mo, 但另1个患者HEV在停药后HEV感染复发[45]. 因此, 聚乙二醇干扰素a-2a治疗慢性戊型肝炎的使用剂量、治疗周期等还需要进一步观察研究. 聚乙二醇干扰素a-2b也能有效清除持续存在于体内的HEV, 用干扰素a-2b对肝脏移植合并慢性戊型肝炎的患者进行治疗, 剂量为100-60 mg/wk, 治疗4 wk后2名患者HEV载量分别降低2-log和3-log, 经过16-20 wk的治疗患者血清中就检测不到HEV RNA了, 血清中的转氨酶及肝脏各项检测指标逐渐恢复恢复正常[33]. 使外周血白细胞和血小板减少是a干扰素的主要不良反应, 当患者出现此类不良反应时, 应适当减少a干扰素的使用剂量[33].

利巴韦林(ribavirin), 又名三唑核苷、病毒唑, 具有广谱抗病毒作用, 广泛应用于病毒性疾病的防治, 也是治疗乙型肝炎和丙型肝炎的有效药物. 研究表明, 利巴韦林能够抑制体内HEV的复制增殖. 1名接受心脏移植后患慢性戊型肝炎的患者, 以17 mg/(kg•d)的剂量, 连续3 mo口服利巴韦林, 治疗1 mo后, 血清中HEV RNA无法检出, 2 mo后粪便中HEV RNA也无法检出, 治疗结束时肝脏的各项指标恢复到正常值范围内[46]. 在另一项研究, 1个接受肾脏和胰腺移植的患者以及1个原发性CD4+淋巴细胞减少症患者合并HEV慢性感染, 按照12 mg/(kg•d)的剂量口服利巴韦林12 wk, 开始治疗后2 wk患者肝功检测都恢复正常, 4 wk后血清中检测不到HEV RNA, 2-3 mo后患者血液和粪便中HEV RNA均消失[47]. 上述2例报告表明, 12-17 mg/(kg•d)的剂量, 治疗3 mo左右, 慢性戊型肝炎体内HEV能够被有效抑制, 肝脏功能恢复. 然而, 在另一项研究中, 接受肾脏移植合并慢性戊型感染的6例患者, 用利巴韦林以600-800 mg/d的剂量治疗3 mo, 所有患者HEV RNA均不能检出, 转氨酶水平达到正常, 但是其中的2位患者在治疗结束后有出现了HEV感染复发[48]. 由于不能确定HEV是否被完全清除, 因此治疗结束后还需要进行跟踪观察. 利巴韦林所导致的主要不良反应为贫血.

5 结论

目前慢性戊型肝炎的病例报告主要来自欧洲, 我国有关慢性戊型肝炎的情况还不清楚. 但由于我国是戊型肝炎的流行区, 发病率比较高, 处于免疫抑制状态的患者感染HEV的机会可能比欧洲国家更高, 因此这类患者如果出现不明原因的转氨酶升高等肝炎症状, 应该进行HEV的检测, 若确定为HEV感染应及时进行治疗, 以免形成慢性感染.

评论
背景资料

戊型肝炎由戊型肝炎病毒(HEV)感染引起, 通常为急性发病过程, 其临床表现与甲型肝炎类似. 长期以来一直认为戊型肝炎不形成慢性感染. 然而, 最近研究发现器官移植患者、HIV感染者等免疫力低下的人群感染HEV后能够形成持续性感染和慢性肝炎, 并能进一步发展为肝硬化.

同行评议者

胡国信, 副教授, 副主任医师, 南昌大学第一附属医院感染内科

研发前沿

目前慢性戊型肝炎的病例报道主要来自欧洲, 我国有关慢性戊型肝炎的情况还不清楚.

创新盘点

本文对各种不同的慢性戊型肝炎病例进行了分析, 并对慢性戊型肝炎诊断以及治疗的研究进展进行了综述.

应用要点

本文对慢性戊型肝炎的临床诊断和治疗具有一定指导意义.

同行评价

本文比较全面地综述了慢性戊型肝炎的研究进展, 内容新颖, 可读性强.

编辑:张姗姗 电编:何基才

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