修回日期: 2011-10-11
接受日期: 2011-10-16
在线出版日期: 2011-10-28
目的: 探寻人类基质金属蛋白酶3(matrix metalloproteinase 3, MMP3)基因单核苷酸多态性与食管鳞癌易感性的关系.
方法: 选择mmp3基因上游转录调控区-774位 rs522616(A/G)位点为研究对象. 利用蛋白酶K法提取人类外周血基因组DNA; 采用PCR-RFLP的方法对外周血标本进行基因分型, 分别对河南食管鳞癌散发病例、湖北食管鳞癌散发病例以及两地正常人、河南高发区移民的不同人群组合做病例-对照分析. 运用SPSS软件(version17.0)对基因分型结果进行数据统计分析.
结果: rs522616(A/G)等位基因有AA、AG、GG 3种分型. 湖北正常人群与河南散发人群在AA基因型频率上有显著差异(P = 0.001, OR = 4.249), 在GG基因型频率有差异(P = 0.003, OR = 4.424); 湖北正常人群与河南高发区移民在GG基因型频率上有差异(P = 0.019, OR = 0.488); 湖北散发人群和河南散发人群在GG基因型频率上有差异(P = 0.04, OR = 1.926)、在AA基因型频率上有显著差异(P = 0.001, OR = 0.282); 河南散发患者与河南正常人群有在AA基因型频率上有显著差异(P = 0.001, OR = 1.893)、在AG基因型频率上有差异(P = 0.049, OR = 1.652); 河南高发区移民与河南散发患者在AA基因型频率上有显著差异(P = 0.005, OR = 2.311)、在AG基因型频率上有差异(P = 0.024, OR = 0.549); 另外, 湖北人群(湖北正常人群+湖北散发患者)与河南人群(河南正常人群+河南散发患者)在AA基因型频率有显著差异(P = 0.001, OR = 2.553); 湖北与河南两地的正常人群与两地的散发病例AA基因型频率有显著差异(P = 0.001, OR = 2.152).
结论: MMP3基因上游转录调控区rs522616单核苷多态性与人群食管鳞癌的遗传易感性有明显相关.
引文著录: 陈清波, 高雯琪, 邓志芳, 欧阳刚, 胡文娟, 刘莹, 姚品芳, 王立东, 李劲. 人类MMP3基因5'端转录调控区rs522616单核苷酸多态性与食管鳞癌遗传易感性的关系. 世界华人消化杂志 2011; 19(30): 3130-3136
Revised: October 11, 2011
Accepted: October 16, 2011
Published online: October 28, 2011
AIM: To investigate the genetic association between a single nucleotide polymorphism [-774 rs522616 (A/G)] in the matrix metalloproteinase 3 gene and susceptibility to esophageal cancer.
METHODS: Genomic DNA was extracted from peripheral blood samples of sporadic cases of esophageal cancer in both Henan and Hubei, immigrants from an area of high incidence in Henan, and healthy controls in both Henan and Hubei. The rs522616 polymorphism was genotyped using PCR-RFLP, and genotyping results were analyzed using SPSS software.
RESULTS: The rs522616 (A/G) allele has three genotypes: GG, GA and AA. There were significant differences between healthy controls in Hubei and sporadic cases of esophageal cancer in Henan in genotypes GG and AA (P = 0.001, 0.003; OR = 4.249, 4.424); immigrants from an area of high incidence in Henan and healthy controls in genotype GG (P = 0.019, OR = 0.488); sporadic cases of esophageal cancer in Henan and sporadic cases of esophageal cancer in Hubei in genotypes GG and AA (P = 0.04, 0.001; OR = 1.926, 0.282); immigrants from an area of high incidence in Henan and sporadic cases of esophageal cancer in Henan in genotypes AG and AA (P = 0.024, 0.005; OR = 0.549, 2.311); and sporadic cases of esophageal cancer in Henan and healthy controls in Henan in genotypes AG and AA (P = 0.049, 0.005; OR = 1.65, 2.311). Moreover, there were significant differences between people in Hubei and those in Henan in genotype AA (P = 0.001, OR = 2.553), and between healthy controls (including healthy controls both in Henan and Hubei) and sporadic cases of esophageal cancer (including sporadic cases of esophageal cancer both in Henan and Hubei) in genotype AA (P = 0.001, OR = 2.152).
CONCLUSION: The single nucleotide polymorphism rs522616 in the transcriptional regulatory region of the human matrix metalloproteinase 3 gene is apparently associated with susceptibility to esophageal cancer.
- Citation: Chen QB, Gao WQ, Deng ZF, Ou YG, Hu WJ, Liu Y, Yao PF, Wang LD, Li J. Association of the rs522616 single nucleotide polymorphism in the 5'-transcriptional regulatory region of the human matrix metalloproteinase-3 gene with susceptibility to esophageal squamous cell carcinoma. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2011; 19(30): 3130-3136
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v19/i30/3130.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v19.i30.3130
食管鳞癌(esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)是世界十大恶性肿瘤之一, 也是我国最常见的癌症之一, 目前其临床治疗效果还相当有限, 5年生存率不到15%[1]. 基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)是一类依赖锌离子的蛋白水解酶, 迄今为止在人基因组中已经发现了26种. MMPs具有降解细胞外基质等功能, 同时在细胞核内通过对基因的转录调控来调节细胞的生长和凋亡, 影响血管生成和免疫监视, 在肿瘤发生的早期起重要作用[2,3]. 在MMP3基因上众多的SNPs中, 5'端转录调控区的-1171 5A/6A位点备受关注. 其启动子区-1171存在的5A和6A的基因多态性与多种肿瘤的易感性相关, 国内外对其进行了大量研究表明, 5A基因型可能与女性乳腺癌、头颈部鳞状细胞癌以及口腔黏膜下纤维化患病风险相关[4-6]. 国内学者张健慧等[7]研究结果表明, 5A基因型与食管鳞癌易感呈相关性, 但5A基因型与贲门癌(gastric cardiac adenocarcinoma, GCA)易感性不相关. 欧阳刚等[8-10]利用病例-对照分析, 发现MMP3基因2号外显子单核苷酸多态性rs679620与食管鳞状上皮细胞癌相关. MMP3基因5'调控区SNP多态性与食管癌相关性尚未见报道. 本研究利用PCR-RFLP技术对湖北、河南食管鳞癌散发患者以及两地正常人、河南高发区移民的不同人群分组进行MMP3基因SNP分型研究, 旨在发现MMP3基因上游5'端转录调控区的rs522616单核苷酸多态性与食管鳞癌遗传易感性的关系.
蛋白酶K为默克公司产品, 引物、dNTP购于上海赛百盛基因技术有限公司, Taq聚合酶购于天根生化科技(北京)公司, EcoRⅠ限制性内切酶购于TaKaRa公司.
1.2.1 分组: 所有研究对象的血样样本按来源地区(籍贯)和食管鳞癌病理诊断(并排除有其他恶性肿瘤病史)分为5组: (1)湖北省食管鳞癌散发患者的EDTA抗凝血由湖北省肿瘤医院经胃镜检查和病理切片诊断后收集[男70例, 女25例; 年龄范围44-82(平均64.4±9.6)岁]; (2)湖北正常对照为中国人民解放军广州军区武汉总医院和武汉市中医医院随机收集的非肿瘤患者的EDTA抗凝静脉血[男87例, 女40例; 年龄范围40-78(平均55.8±10.6)岁]; (3)湖北省钟祥的河南高发区(淅川)移民对照随机选自该地区自愿参加内镜普查移民人群的EDTA抗凝静脉血[男70例, 女35例; 年龄范围40-69(平均52.3±7.8)岁], 由湖北省肿瘤医院收集, 并经胃镜检查和病理活检证实来自非食管癌患者; (4)河南高发区(安阳市人民医院诊断收治的)食管鳞癌患者[男92例, 女37例; 年龄范围40-77(平均59.6±6.8)岁]; (5)安阳当地正常对照, 随机选自该地区自愿参与内镜普查人群的EDTA抗凝静脉血[男80例, 女40例; 年龄范围40-87(平均54.4±9.7)岁], 由郑州大学基础医学院癌症研究室提供; 所有标本均为-70 ℃保存. 按分层抽样原则, 各实验组的个体年龄均大于40岁, 每组男女性别比例按2∶1抽样, 使之与人群食管鳞癌患者实际性别比例一致; 两两相互匹配(包括年龄、性别和地域匹配)的两肿瘤组和三对照组相互间在年龄、性别分布上分别经t检验和χ2检验均无统计学差异(P>0.05, t>0.05). 在不同人群的年龄、性别和地域相匹配和针对医院诊断明确的食管鳞癌患者血样全收集及正常对照人群血样随机收集的前提下, 按随机分层抽样原则取样分析, 并利用Hardy-Weinberg平衡法检测样本以确保抽样的群体代表性.
1.2.2 设计引物及限制性内切酶筛选: 根据GenBank数据库(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/), 查询MMP3基因序列信息, 利用软件Primer Premier (version5.0)设计引物和筛选限制性内切酶. 上游引物: 5'-AACAAAGAGGGTCTGTGAAAA-3'; 下游引物5'-GGTAAGCAATGTAATTCATTTGA-3'. 扩增片段长度142 bp, 退火温度为46.5 ℃. 因rs522616无酶切位点, 所以在下游引物3'端第2个碱基人为地由"C"改为"G", 使之与多态性位点形成GAATTC, 即EcoRⅠ的酶切识别序列. PCR扩增片段(142 bp)酶切后片段长度为119 bp和23 bp.
1.2.3 基因组DNA制备: 抽取200 mL抗凝血至于1.5 mL离心管中, 加入1 mL无菌蒸馏水裂红后, 经细胞裂解液(内含NaCl/EDTA、SDS及蛋白酶K)裂解, 于56 ℃温箱中孵育3 h, 氯仿异戊醇抽提DNA, 以荧光光度计检测DNA浓度, 于-20 ℃保存备用.
1.2.4 PCR扩增: 按照Taq聚合酶使用说明书配置反应体系(表1). 经温度梯度实验后确定最优PCR反应程序: (1)94 ℃, 5 min; (2)94 ℃, 1 min; (3)46.5 ℃, 1 min; (4)72 ℃, 15 s; (5)回到步骤(2), 35循环; (6)72 ℃, 10 min. PCR反应结束后, 2%琼脂糖凝胶电泳检测, EB染色, 凝胶成像仪拍照.
| 成分 | 体积(µL) |
| ddH2O | 20.50 |
| 10 × buffer | 2.50 |
| 100 μmol/L正向引物 | 0.25 |
| 100 μmol/L反向引物 | 0.25 |
| 10 μmol/L dNTP | 0.25 |
| Taq聚合酶 | 0.25 |
| 人体基因组DNA模板 | 1.00 |
| 总体积 | 25.00 |
1.2.5 限制性内切酶酶切: 按照EcoRⅠ的产品说明书体系和要求进行酶切.
1.2.6 聚丙烯酰胺凝胶电泳法检测基因分型: 本实验所用凝胶浓度为8%, 以1×TBE为电解液, 电压15 V/cm. 电泳完成后, EB染色, 凝胶成像仪拍照.
1.2.7 MMP3基因5'端调控区DNA序列中转录因子核心序列的搜索与比对: 通过生物信息学方法对MMP3基因上游5'转录调控区进行分析, 运用Searching Transcription Factor Binding Sites(ver 1.3)软件(http://www.cbrc.jp/research/db/TFSEARCH.html)对MMP3基因翻译起始点上游-2 000 bp区域的预测结果显示, 可能与rs522616附近核苷酸序列结合的转录因子有C/EBP(CCAAT/enhancer binding protein beta)和CRE-BP1(cAMP-responsive element binding protein 1). Williams等[11]对增强子C/EBP转录调节功能的研究发现, C/EBP所结合的顺式作用元件核心序列为TTAATTGCTTCA. 据此, 应用Clustal-W软件对MMP3基因5'端调控区DNA序列进行比对.
统计学处理 对于实验中涉及的人群信息包括年龄、是否患食管癌、SNP位点基因分型等数据, 首先输入EXCEL里进行初步处理; 然后运用SPSS17.0软件包, 进行t检验、c2检验、Logistic regression分析等; HWE值用SHEsis软件(http://analysis.bio-x.cn/myAnalysis.php)计算. 检验水准a = 0.05.
PCR产物酶切后经聚丙烯酰胺凝胶电泳, 依据基因分型结果可知, rs522616 PCR扩增产物经EcoRⅠ完全酶切后产生3种结果, 1号泳道为杂合型半数酶切, 从上到下2个片段大小分别为142 bp、119 bp, 即A/G基因型; 2号泳道为纯合型完全酶切, 单一片段大小为119 bp, 即A/A基因型; 3号泳道为纯合型完全不酶切, 此单一片段大小为142 bp, 即G/G基因型(图2). 其中, 随机抽样上述PCR产物的10%进行DNA测序验证, 其结果与酶切结果相符合.
rs522616基因型频率差异的统计结果见表2, 之后对rs522616各组间的基因型进行c2检验和Logistic回归分析. 对研究对象中的湖北人群(包括湖北食管鳞癌病例和湖北正常人群共计222人)与河南人群(包括河南食管鳞癌散发病例和河南正常人群共计249人)的MMP3 SNP rs522616基因分型进行c2检验和Logistic回归分析, 发现: 具AA基因型的河南人群达28.5%, 湖北人群仅为13.5%(P = 0.001, c2 = 15.677, OR = 2.553, 95%CI = 1.591-4.097, 两人群Hardy-Weinberg 平衡P值均>0.05; 此两种人群在性别、年龄及籍贯上能相互匹配). 对研究对象中的正常人群(包括湖北和河南正常人群共计247人)与两地食管鳞癌患者(包括湖北和河南食管鳞癌病例共计224人)的MMP3 SNP rs522616基因分型进行c2检验和Logistic回归分析发现: 具AA基因型的两地食管鳞癌患者达28.1%, 两地正常人群仅为15.3%(P = 0.001, c2 = 11.319, OR = 2.152, 95%CI = 1.370-3.382, 两人群Hardy-Weinberg平衡P值均>0.05; 此两种人群在性别、年龄及籍贯上能相互匹配, 表3).
| 分组 | n | GG n(%) | AG n(%) | AA n(%) | Hardy-Weinberg 平衡P值 | G : A |
| 湖北正常人群 | 127 | 43(0.339) | 68(0.535) | 16(0.126) | 0.1707 | 0.606:0.394 |
| 湖北散发病例 | 95 | 28(0.295) | 53(0.558) | 14(0.147) | 0.1707 | 0.574:0.426 |
| 河南高发区正常人群 | 120 | 30(0.25) | 68(0.567) | 22(0.183) | 0.1295 | 0.533:0.467 |
| 河南高发区散发病例 | 129 | 23(0.178) | 57(0.442) | 49(0.380) | 0.3704 | 0.399:0.601 |
| 高发易感移民人群 | 105 | 21(0.200) | 62(0.590) | 22(0.210) | 0.0636 | 0.495:0.505 |
| 不同人群组间比较 | GG | AG | AA | ||||
| P值 | χ2值 | P值 | χ2值 | P值 | χ2值 | ||
| OR值 | 95%CI | OR值 | 95%CI | OR值 | 95%CI | ||
| 湖北正常组vs | 湖北散发人群 | 0.488 | 0.480 | 0.739 | 0.111 | 0.645 | 0.213 |
| 0.816 | 0.460-1.450 | 1.095 | 0.642-1.868 | 1.199 | 0.554-2.596 | ||
| 河南高发区正常人群 | 0.127 | 2.325 | 0.622 | 0.243 | 0.212 | 1.559 | |
| 0.651 | 0.651-1.132 | 1.135 | 0.687-1.874 | 1.557 | 0.774-3.133 | ||
| 河南高发区散发病例 | 0.003 | 8.593 | 0.134 | 2.243 | 0.001 | 21.771 | |
| 0.424 | 0.237-0.758 | 1.456 | 0.890-2.382 | 4.249 | 2.256-8.005 | ||
| 高发易感移民人群 | 0.019 | 5.526 | 0.400 | 0.707 | 0.109 | 2.929 | |
| 0.488 | 0.267-0.893 | 1.251 | 0.742-2.109 | 1.839 | 0.910-3.718 | ||
| 湖北散发组vs | 河南高发区正常人群 | 0.462 | 0.539 | 0.898 | 0.017 | 0.483 | 0.492 |
| 0.798 | 0.436-1.460 | 1.036 | 0.602-1.783 | 1.299 | 0.625-2.700 | ||
| 河南高发区散发病例 | 0.040 | 4.219 | 0.086 | 2.947 | 0.001 | 14.627 | |
| 1.926 | 1.025-3.619 | 1.594 | 0.935-2.718 | 0.282 | 0.144-0.551 | ||
| 高发易感移民人群 | 0.12 | 2.420 | 0.642 | 0.217 | 0.253 | 1.305 | |
| 1.672 | 0.872-3.204 | 0.875 | 0.499-1.534 | 0.652 | 0.312-1.362 | ||
| 河南高发区散发组vs | 河南高发区正常人群 | 0.167 | 1.908 | 0.049 | 3.874 | 0.001 | 11.778 |
| 0.651 | 0.353-1.200 | 1.652 | 1.001-2.726 | 1.893 | 1.041-3.442 | ||
| 高发易感移民人群 | 0.673 | 0.179 | 0.024 | 5.115 | 0.005 | 7.945 | |
| 0.868 | 0.450-1.675 | 0.549 | 0.326-0.925 | 2.311 | 1.282-4.166 | ||
| 河南高发区正常组vs | 高发易感 移民人群 | 0.371 | 0.799 | 0.718 | 0.130 | 0.621 | 0.244 |
| 0.750 | 0.399-1.411 | 1.103 | 0.649-1.875 | 1.181 | 0.611-2.283 | ||
经SPSS检验, 发现在rs522616(G/A)SNP位点上, 湖北正常人群与河南食管鳞癌人群在AA基因型频率上有显著差异(P = 0.001, OR = 4.249); 在GG基因型频率有差异(P = 0.003, OR = 4.424); 湖北正常人群与河南高发区移民在GG基因型频率上有差异(P = 0.019, OR = 0.488); 湖北食管鳞癌人群和河南食管鳞癌人群在GG基因型频率上有差异(P = 0.04, OR = 1.926); 在AA基因型频率上有显著差异(P = 0.001, OR = 0.282); 河南食管鳞癌患者与河南正常人群有在AA基因型频率上有显著差异(P = 0.001, OR = 1.893), 在AG基因型频率上有差异(P = 0.049, OR = 1.652); 河南高发区移民与河南食管鳞癌患者在AA基因型频率上有显著差异(P = 0.005, OR = 2.311), 在AG基因型频率上有差异(P = 0.024, OR = 0.549); 另外, 湖北人群(湖北正常人群+湖北食管鳞癌患者)与河南人群(河南正常人群+河南食管鳞癌患者)在AA基因型频率有显著差异(P = 0.001, OR = 2.553); 湖北与河南两地的正常人群与两地的食管鳞癌病患在MMP3 SNP rs522616基因AA基因型频率有显著差异(P = 0.001, OR = 2.152). 因此, 河南人群在MMP3基因5'端调控区rs522616位点上具有明显较高的AA基因型频率可能与其食管鳞癌遗传易感性有明显的关联关系.
应用Clustal-W软件对MMP3基因5'端调控区DNA序列进行比对发现, rs522616及附近DNA序列与其能较好匹配, 且rs522616的第14位为单核苷酸多态性位点(图3).
湖北省钟祥柴湖乡在50多年前因整体迁入河南淅川食管癌高发区居民(约4万人)而成为一个新的相对封闭的食管癌高发区. 这一特殊的人群为研究环境、遗传与食管癌的关系提供了极佳的样本. 2004年初湖北省肿瘤医院对钟祥柴湖乡进行的流行病学调查结果显示, 该迁移人群人口已增长至10万多人, 其食管癌的发病率、死亡率仍呈上升趋势(>131/10万)[12,13]. 在以往的食管癌普查过程中, 利用电子内窥镜检查发现, 移民村的居民与湖北当地的土著居民相比较食管生理状态存在明显不同和异常. 与环境因素相比, 河南移民村居民极为明显的食管癌家族聚集趋势提示遗传因素在食管癌变过程中起着重要作用[12,13].
已发现MMP1、MMP2、MMP3基因多态性与一些肿瘤的遗传易感性相关, 进一步研究MMPs家族其他成员与肿瘤易感性的关系将为肿瘤的预防和早期诊断及治疗提供更完善的分子生物学基础[14]. 近有报道, MMP3也存在于肝细胞核内并参与细胞凋亡的过程[3]. 进一步的研究表明, MMP3含有的多个NLS(nuclear localization signal)介导MMP3的细胞核内定位; 其多肽链C末端的PEX区域参与核内DNA的结合, 并证实了MMP3作为反式因子参与细胞核内基因的转录调控[15]. 其中, MMP3蛋白第44-56位氨基酸的NLS0(LKKDVKQFVRRKD)中含有SNP Lys45Glu(rs679620), 他的多态性对NLS0的影响及其后续的转录调控和细胞凋亡的改变可能与癌症的发生和发展相关[8,9]. 随着MMP3在肿瘤发生、发展和转移中的作用机制研究的进展, 将会进一步了解有关MMP3基因5'端转录调控区单核苷酸多态性对MMP3蛋白的表达效率和数量, 及其在细胞代谢和周期调控中的影响, 进而揭示其在诱发肿瘤及其导致肿瘤转移中的作用机制. 迄今为止, 对MMP3与肿瘤的关系的研究大都集中在研究其基因启动子区域的-1171的5A/6A SNP现象, 而对基因5'端转录调控区其他SNP的筛查和研究报道极少[16]. 一般认为, 转录因子特异结合序列可能因其碱基组成和排列的变化, 导致转录因子对核苷酸序列识别和结合能力的改变, 造成转录活性增强或者减弱, 进而改变MMP3蛋白的表达量, 这有可能对肿瘤发生、发展和转移产生较大影响.
转录因子C/EBP特异识别和结合的核心序列与MMP3基因5'端调控区rs522616附近核苷酸序列能良好匹配, 而转录因子C/EBP(CCAAT enhancer factor)是CCAAT增强子结合蛋白, 显然他对其调控的基因表达有重要影响. 国内外研究者发现C/EBPb与肿瘤细胞的侵袭和扩散有关, 过表达的C/EBPb可以激活elafin在乳腺癌细胞中表达, 使癌细胞侵袭和转移能力增强[17,18]. 这些表明, C/EBP转录因子在肿瘤的发生和发展中可能具有重要的作用.
MMP3基因5'端转录调控区DNA序列中单核苷酸多态性位点rs522616由G到A的改变, 显示其更符合C/EBP转录因子与之结合的序列要求, 即具更强的结合能力导致更明显的增强子作用, 因此rs522616的A型MMP3的转录效率也会显著增强. MMP3蛋白表达量的升高则会导致肿瘤易感和浸润扩散以及预后效果差, 这种遗传差异暗示河南食管癌高发区人群较高比例的MMP3基因rs522616的AA基因纯合型可能与其食管癌高发有关; 在基因转录调控区顺式因子中关键性的单核苷酸的改变有可能导致转录因子在与之结合时结构有明显改变, 以致对MMP3基因的表达调控也发生重大变化, 引起细胞生长分化的错误, 加速肿瘤的发生、发展和转移.
Cre-BP1(ATF-2)重要的细胞信号转导途径中的转录因子乙型肝炎病毒X蛋白与C/EBPa和ATF-2相互作用形成复合物而作用于近端启动子的cAMP反应元件位点(CRE-1), 从而介导了磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶基因的反式激活[19], 从而诱导一系列生理生化过程的改变. 转录因子C/EBP和Cre-BP1可能在rs522616附近核苷酸序列结合后相互作用, G→A的改变, 共同作用导致MMP3基因转录效率的增强.
由此看出, rs522616由G到A的单核苷酸多态性改变(特别是AA基因纯合型)可作为潜在的人群食管癌易感性的肿瘤标志物. 不过, 以上分析尚需深入的多方面研究来证实.
总之, 通过MMP3基因5'端调控区单核苷酸多态性(rs522616)进行SNP分型检测及统计分析, rs522616的AA基因型与食管癌的部分人群高发和易感呈现明显的相关性.
食管癌是世界十大恶性肿瘤之一, 在我国食管癌居癌症死因第4位. 我国的河南、河北、山西3省交界的太行山区(林州、磁县、阳城县)是食管癌的高发区.
许玲, 副教授, 中国人民解放军第二军医大学长征医院中医科
食管癌的发生与遗传、环境及生活方式密切相关, 他是多因素作用, 多基因参与, 多阶段发展的疾病. 对食管癌的发生和发展的分子遗传机制的研究是我国癌症研究的热点之一.
近有报道, MMP3也存在于肝细胞核内并参与细胞凋亡的过程. 进一步的研究表明, MMP3含有的多个NLS(nuclear localization signal)介导MMP3的细胞核内定位; 其多肽链C末端的PEX区域参与核内DNA的结合, 并证实了MMP3作为反式因子参与细胞核内基因的转录调控.
新发现在基质金属蛋白酶3(matrix metalloproteinase 3, MMP3)基因基因的5'端转录调控区DNA序列中单核苷酸多态性位点rs522616具有AA型的人有更高的MMP3的表达量, 更容易罹患食管癌, 且更快地引起癌症的转移. 这也可能是食管癌高发区特别是一些高发家族里有较多人患食管癌并且预后很差的原因之一.
这项研究对于食管癌易患人群卫生工作中的"预防为主"和"早诊早治"来说, SNP-rs522616可作为一个潜在的食管癌易感性的"肿瘤标志物", 可指导相关的预防、治疗和研究工作.
本研究设计合理, 结果可靠, 研究内容具有一定的研究价值.
编辑:李军亮 电编:何基才
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