炎症免疫与功能性胃肠病

摘要

功能性胃肠病(functional gastrointestinal disorders, FGIDs)与精神心理因素密切相关, 黏膜免疫和炎症是部分FGIDs患者胃肠道症状产生的基础. 炎症因子在抑郁的发生发展中有重要作用, 其对胃肠动力的影响也越来越受到人们的重视. 本文简要综述了炎症免疫在FGIDs中的作用及可能机制.

关键词: 免疫; 炎症; 功能性胃肠病

Inflammation, immunity and functional gastrointestinal disorders

Li Zhang, Ming-Kai Chen, Qin Deng

Li Zhang, Ming-Kai Chen, Qin Deng, Department of Gastroenterology, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, Hubei Province, China

Supported by: the Natural Science Foundation of Hubei Province, No.2009CDB283; and the Research Award Fund for Outstanding Young Teachers in Wuhan University, No.3082018.

Correspondence to: Ming-Kai Chen, Professor, Department of Gastroenterology, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, Hubei Province, China. kaimingchen@163.com

Received: April 27, 2011
Revised: June 21, 2011
Accepted: June 28, 2011
Published online: September 18, 2011

Abstract

The pathogenesis of functional gastrointestinal disorders (FGIDs) is closely related to psychological factors. Mucosal immunity and inflammation are causes of gastrointestinal symptoms in patients with FGIDs. Inflammation factors not only play an important role in the development of depression but also have an impact on gastrointestinal motility. The role of immune mechanisms in the pathogenesis of FGIDs has also attracted wide attention. In this article, we will review the roles of inflammation and immunity in the pathogenesis of FGIDs.

Key Words: Inflammation; Immunity; Functional gastrointestinal disorders

0 引言

功能性胃肠病(functional gastrointestinal disorders, FGIDs)是一组以胃肠道功能紊乱为特点的疾病, 目前研究最多的为肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)和功能性消化不良(functional dyspepsia, FD). 胃肠动力异常和内脏高敏感一直被认为是FGIDs主要的病理生理学基础. 精神心理障碍引起的FGIDs受到社会的广泛重视. 近年来, 许多研究发现炎症因子对胃肠动力有重要的影响, 其在FGIDs所起的作用越来越受到关注. 本文拟就炎症免疫和FGIDs的发病关系作一综述.

1 FGIDs与精神心理障碍

FGIDs是一组以慢性或反复发作的消化道症状就诊, 但缺乏解剖、生化和病理学变化证据的临床症候群. 其在人群中的患病率为10%-20%, 约占消化科专科门诊患者的40%-50%[1]. 对中国FGIDs回顾性调查显示, 肠道动力及神经机制障碍、内脏高敏感性、胃肠道黏膜炎性反应及免疫激活、脑肠轴异常以及遗传易感性是FGIDs发病的重要因素[2]. 随着生物-医学模式向生物-心理-社会模式的转变, 心理社会因素对胃肠道运动功能的影响及其在FGIDs发生发展中的作用越来越吸引人们的目光. 临床上FGIDs以IBS为典型代表, 而IBS患者一生中出现精神心理障碍的比例就高达94%[3], 其中由广泛性焦虑症和严重抑郁症导致的IBS占到90%[4].

近些年研究趋向于认为抑郁症与免疫激活导致的炎症介质分泌增多有关, 强调抑郁症是一种心理神经免疫紊乱障碍性疾病[5]. 细胞因子是免疫细胞分泌的生物活性蛋白, 是炎症介质的重要组成部分, 在许多精神障碍疾病如精神分裂症、焦虑症、抑郁症和认知障碍等表达异常[6]. 细胞因子包括白介素(interleukin, IL)、干扰素(interferon, IFN)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)、生长因子(growth factor, GF)、集落刺激因子(colony stimulating factor, CSF)、趋化性细胞因子(Chemokine)等几类. 根据他们在炎症反应中的不同作用可分为致炎性细胞因子和抗炎性细胞因子. 前者主要包括IL-1、IL-2、IL-6、IL-12、TNF-α、TNF-γ、TNF-β等; 后者包括IL-4、IL-10、IL-13等. 国内学者曹晓沧[7]提出抑郁症可能是一种慢性炎症性疾病. 国外Blume等[8]研究提示, 抑郁患者体内既可以产生免疫抑制, 如自然杀伤细胞(NKCC)减少; 又可以发生免疫激进, 如C-反应蛋白(CRP)、IL-6、TNF-α和前列腺素E2(PGE2)增加. 并且这种变化在女性体内更为明显, 说明性激素与炎症介质产生相关. 有学者认为免疫系统可以感受各种心理或躯体的刺激, 导致包括IL-6在内的多种炎症性细胞因子分泌增加[9]. 国内外大量文献[5,10-12]表明细胞因子IL-6与抑郁的发生相关. Howren等[10]发现C-反应蛋白、IL-1和IL-6与抑郁症呈明显剂量-反应关系. 心理社会应激可以激活中枢及外周的炎症反应, 而抑郁症患者对心理社会应激的反应以IL-6改变异常突出[11]. 一系列研究表明体内IL-6水平是反应抑郁症患者病情严重程度的重要生物学标志物[10-12]. IL-6等细胞因子可通过直接或间接作用于大脑、影响单胺类神经递质(5-羟色胺、儿苯酚胺)的释放、激活下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴以及损伤情绪中枢的神经可塑性等途径导致抑郁的发生[5]. 其中HPA轴功能亢进是公认的抑郁症神经内分泌改变, 而IL-6是促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)强有力的调节因子[9], CRH增多更加导致抑郁症的发生. IL-6和HPA轴之间存在正反馈通路, 二者相互激活使得抑郁症状得以持续.

2 炎症免疫与FGIDs

2.1 炎症免疫与胃肠动力

近年来许多研究发现炎症因子对胃肠动力有重要的影响. 胃肠动力障碍与多种疾病相关, 如急性肠炎、炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD), 假性肠梗阻(intestinal pseudo-obstruction)和IBS. 越来越多的研究证实炎症免疫与胃肠动力密切相关. 消化道免疫细胞浸润是部分胃肠动力障碍性疾病的主要组织学改变, 其释放的炎性介质可能介导胃肠动力的改变[13]. 在IBD及术后胃肠梗阻性疾病中均发现有IL-1β、TNF-α、IL-6等炎性因子的增高. 值得关注的是, 在IBS患者胃肠道中, 部分伴发动力障碍的区域, 无病理学改变却伴有体内IL-6的增高[14]. 有学者对胃食管反流病研究发现, 当食管黏膜上皮与胃液接触时, 可产生大量细胞因子IL-1β和IL-6, 继而抑制食管环状肌的收缩功能[15]. 旋毛虫感染后小鼠肠道发生的主要是Th2优势应答, 其Th2相关细胞因子IL-4、IL-13在急性感染期显著增高. 升高的IL-4、IL-13可促进T细胞生长, 增强肠道平滑肌收缩功能, 加速肠道排虫[16].

2.2 FGIDs与炎症免疫

研究表明IBS患者体内存在轻度炎症和免疫改变[17]. 持续存在的轻度炎症能破坏肠黏膜上皮屏障功能, 激活肠黏膜免疫系统, 导致包括肥大细胞、单核巨噬细胞、内分泌细胞在内的各种炎症及免疫细胞增加[17-19]. 他们释放的多种细胞因子及炎症介质如IL-1β、TNF-α及IL-6等致炎性细胞因子在病变的发生发展中起重要作用[20]. Cremon等[21]研究显示, IBS患者肠壁免疫细胞浸润引起的腹部饱胀不适等消化不良症状有性别差异, 炎症免疫更倾向于发生在女性体内. 对IBS患者行直肠活组织检查发现IL-1β在基因水平上明显上升[20]. 另外, 大多数IBS患者外周血液中可以检测到CD25+ 调节性T细胞[20]. 相反, Kindt等[22]发现FGIDs患者体内呈现以IL-5、IL-13等Th2细胞因子为主的炎症反应, 而Th1细胞免疫改变不明显. 国外一项研究发现IBS和抑郁症患者体内都呈现炎症免疫异常的情况[19], 故推测, 与抑郁症类似, FGIDs患者体内也可能同时出现免疫抑制和免疫亢进, 这进一步说明了抑郁与FGIDs之间有着错综复杂的联系.

3 炎症介质导致FGIDs的发病机制

目前由炎症介质介导的FGIDs发病机制尚不明确. 许多研究提示, 尽管肠道免疫激活仅存在于肠黏膜, 但巨噬细胞、肥大细胞等炎症细胞可通过释放大量炎症因子作用于肠道平滑肌、肠神经系统和ICC细胞, 影响肠道动力和感觉功能[23,24].

3.1 ICC与炎症免疫

Cajal间质细胞(interstitial cells of Cajal, ICC)是胃肠道运动的起搏细胞, 是慢波活动的基础. 近年来进行的一系列研究表明ICC在胃肠电活动及动力产生机制中有重要作用. 而胃肠道炎症免疫导致ICC损伤日益受到重视, 其中肥大细胞(MC)和巨噬细胞与ICC关系尤为紧密. 研究[25]显示MC可以合成多种细胞因子, 其释放的白介素、干扰素、TNF可使MC与白细胞发生串联作用, 从而引起局部炎性细胞浸润. 炎症还可导致ICC的超微结构出现异常变化, 并失去电活性的同步性[23,26]. 在旋毛虫诱导感染的小鼠空肠炎症模型中发现[27], ICC突起部位有所破坏, 与平滑肌和神经元细胞之间的联系中断、减少, 随后淋巴细胞浸入肌层并与ICC形成紧密接触. 我们前期实验结果显示[28], 慢性综合应激致抑郁模型大鼠可出现ICC形态学改变, 导致其与肠神经系统联系异常, 并最终通过ICC的介导, 引起道肠平滑肌收缩功能障碍. 肠道ICC的改变可能参与FGIDs所致胃肠动力异常方面的病理生理变化. 应激同时也会引起体内相关炎症因子升高, 据此推测炎性细胞因子可能通过损害Cajal间质细胞的功能, 最终导致胃肠功能性紊乱的发生.

3.2 胃肠平滑肌与炎症免疫

Wehner等[29]研究显示, 腹部外科手术可以引起肠道炎症免疫, 导致术后肠梗阻的发生, 而肠肌层的驻留型巨噬细胞可能是介导局部炎症的重要物质. 他们的研究还证实炎症介质和黏附分子如IL-1β、IL-6、ICAM-1和MCP-1与肠道收缩、传导功能密切相关. 最近有人提出[30], 术前给患者运用甘氨酸, 可以有效降低术后肠梗阻的发生率, 且体内IL-6、TNF-α和肠壁巨噬细胞浸润较对照组显著减少. 甘氨酸治疗最早是运用于预防缺血/再灌注的黏膜损害, 通过抑制肝脏Kupffer细胞活性及减少其细胞因子释放的途径. 甘氨酸预治疗能减轻术后胃肠平滑肌收缩障碍主要是抑制肠肌层大量炎性介质的释放; 此外, 动物实验证明甘氨酸能降低小鼠肠肌层TNF-α mRNA的表达, 同时减少IL-6 mRNA的表达及其蛋白合成, 结果进一步表明, 炎症介质对胃肠平滑肌的收缩功能起着重要作用. 另外, 甘氨酸还可能起到稳定肥大细胞的作用[30].

胃电描记法(electrogastrography, EGG)是一种通过在腹部放置体表电极来检测胃肠肌电活动的非侵入性检查, 特别适用于胃部检测. Maruna等[31]分别对进行开腹胆囊切除术和腹腔镜胆囊切除术术后的患者进行胃电描记检查发现, 胃肠动力受损与全身炎症反应相关; 患者体内IL-6的浓度与胃肠动力障碍的程度呈正相关. 随着体内IL-6水平降低, 胃肠动力逐渐恢复. 这些研究显示, 术后早期胃肠功能不良与体内低度炎症关系密切. 离体大鼠结肠平滑肌经IL-1β孵育后, 对乙酰胆碱(acetylcholine, Ach)反应性明显降低. 但这种效应并不是肌源性的, 而是由肠肌间神经丛介导的[32]. IL-6与IL-1β有协同作用, 二者相互作用共同影响交感神经末梢去甲肾上腺素的释放[32]. 在体实验证明白介素(ILs)使胃肠平滑肌对神经递质(主要是胆碱能和速激肽类神经递质)的敏感性发生改变[32]. 但另一项研究[33]显示IL-6对离体豚鼠近端结肠平滑肌的收缩活动具有兴奋性; 其收缩振幅增加、频率加快并呈浓度依赖性(IL-6: 20, 40, 80 μg/L); 同时证明IL-6对平滑肌的兴奋效应主要是通过肠神经元介导. 产生不同结果的原因可能与IL-6作用于肠道平滑肌的浓度不同有关. 随后, Dinan等[19]对IBS患者、抑郁症患者和健康志愿者分别服用抗胆碱酯酶药吡斯的明, 并检测他们体内相关细胞因子水平, 发现IBS和抑郁症患者服用吡斯的明后体内IL-6明显升高. 最后得出结论: IBS和抑郁症都具有炎症免疫异常的特性, 但IBS患者体内促炎因子IL-6的升高与胆碱能系统毒蕈碱受体(M)介导相关. 最近有学者[13]发现, 持续暴露于IL-1β的平滑肌组织对神经元的反应性和对Ca²⁺开放时间、振幅大小呈浓度依赖性改变. 当离体平滑肌灌流槽的IL-1β浓度从10^-9 mol/L升高到10^-8 mol/L时, Ca²⁺的开放率从17.3%提高到24.7%; 结果提示IL-1β可能直接作用于胃肠平滑肌细胞膜上的Ca²⁺通道, 从而影响肠道运动功能.

3.3 内脏高敏感与炎症

有学者[20]认为肥大细胞浸入到黏膜神经周围可以导致IBS患者产生疼痛感, 随后的动物实验也证明肥大细胞可通过刺激内脏敏感神经元而产生相应症状. 国内迟雁等[34]近期研究了炎症与慢性内脏高敏感的联系, 他们发现, 内脏高敏感大鼠结肠IL-1β和TNF-α的表达较正常对照组明显增高; 而细胞因子可以致敏外周伤害感受器, 因此其水平增高可能是导致内脏高敏感的重要因素之一.

4 结论

精神心理障碍所致的FGIDs越来越受到人们的重视, 而炎症免疫与FGIDs的发病关系密切. FGIDs患者存在胃肠道炎症细胞的浸润, 通过其释放的大量炎症因子作用于胃肠平滑肌、肠神经系统和ICC细胞, 最终影响消化道动力和感觉功能, 其具体作用机制有待进一步研究.

评论

背景资料

功能性胃肠病是(FGID)一组慢性或反复发作的胃肠道症状的症候群. 其病因包括肠道动力异常、内脏高敏感性、胃肠道黏膜炎性反应、脑肠轴异常、遗传易感性以及精神心理障碍等众多因素, 但其确切的病理生理学研究尚未明了.

同行评议者

刘绍能, 主任医师, 中国中医科学院广安门医院消化科; 陈贻胜, 教授, 福建省立医院消化内科

研发前沿

目前精神心理因素、炎症免疫等是FGID研究的热点, 若能明确其与FGID的发病关系, 将为感染后肠易激综合征发病机制的研究提供平台.

相关报道

Kindt等报道持续暴露于IL-1β的平滑肌组织对Ca2+开放时间、振幅大小呈浓度依赖性改变. IL-1β可能直接作用于胃肠平滑肌细胞膜上的Ca²⁺通道, 影响肠道运动.

创新盘点

本文通过对炎症免疫的论述以解释FGID的发病, 主要从与抑郁症相关方面改变以及炎症因子变化来叙述其相关性.

同行评价

本文综述了炎症免疫在FGID的作用及可能机制. 内容丰富, 条理清晰, 可读性强.

备注

编辑:曹丽鸥 电编:何基才

参考文献

1.	韩 麦, 段 丽萍. 功能性胃肠病与精神障碍共病的研究进展. 中华医学杂志. 2010;90:1580-1582.  [PubMed]  [DOI]

2.	徐 俊荣, 王 深皓, 罗 金燕. 中国功能性胃肠病研究20年回顾. 中华消化杂志. 2008;28:214-216.  [PubMed]  [DOI]

3.	Lee S, Wu J, Ma YL, Tsang A, Guo WJ, Sung J. Irritable bowel syndrome is strongly associated with generalized anxiety disorder: a community study. Aliment Pharmacol Ther. 2009;30:643-651.  [PubMed]  [DOI]

4.	Friedrich M, Grady SE, Wall GC. Effects of antidepressants in patients with irritable bowel syndrome and comorbid depression. Clin Ther. 2010;32:1221-1233.  [PubMed]  [DOI]

5.	王 东林, 林 文娟. 细胞因子与抑郁症发病机制研究进展. 中国神经精神疾病杂志. 2007;33:572-574.  [PubMed]  [DOI]

6.	Conti CM, Fulcheri M. Interlationship between psychology and cytokines. J Biol Regul Homeost Agents. 2010;24:485-490.  [PubMed]  [DOI]

7.	曹 晓沧. 抑郁症可能是一种慢性炎症性疾病. 中华医学杂志. 2010;90:1303-1303.  [PubMed]  [DOI]

8.	Blume J, Douglas SD, Evans DL. Immune suppression and immune activation in depression. Brain Behav Immun. 2011;25:221-229.  [PubMed]  [DOI]

9.	Yildirim NC, Yurekli M. The effect of adrenomedullin and cold stress on interleukin-6 levels in some rat tissues. Clin Exp Immunol. 2010;161:171-175.  [PubMed]  [DOI]

10.	Howren MB, Lamkin DM, Suls J. Associations of depression with C-reactive protein, IL-1, and IL-6: a meta-analysis. Psychosom Med. 2009;71:171-186.  [PubMed]  [DOI]

11.	Miller AH, Maletic V, Raison CL. Inflammation and its discontents: the role of cytokines in the pathophysiology of major depression. Biol Psychiatry. 2009;65:732-741.  [PubMed]  [DOI]

12.	Pitychoutis PM, Papadopoulou-Daifoti Z. Of depression and immunity: does sex matter? Int J Neuropsychopharmacol. 2010;13:675-689.  [PubMed]  [DOI]

13.	Kindt S, Vanden Berghe P, Boesmans W, Roosen L, Tack J. Prolonged IL-1beta exposure alters neurotransmitter and electrically induced Ca(2+) responses in the myenteric plexus. Neurogastroenterol Motil. 2010;22:321-e85.  [PubMed]  [DOI]

14.	Dinan TG, Quigley EM, Ahmed SM, Scully P, O'Brien S, O'Mahony L, O'Mahony S, Shanahan F, Keeling PW. Hypothalamic-pituitary-gut axis dysregulation in irritable bowel syndrome: plasma cytokines as a potential biomarker? Gastroenterology. 2006;130:304-311.  [PubMed]  [DOI]

15.	Rieder F, Cheng L, Harnett KM, Chak A, Cooper GS, Isenberg G, Ray M, Katz JA, Catanzaro A, O'Shea R. Gastroesophageal reflux disease-associated esophagitis induces endogenous cytokine production leading to motor abnormalities. Gastroenterology. 2007;132:154-165.  [PubMed]  [DOI]

16.	Khan WI, Collins SM. Gut motor function: immunological control in enteric infection and inflammation. Clin Exp Immunol. 2006;143:389-397.  [PubMed]  [DOI]

17.	De Giorgio R, Barbara G. Is irritable bowel syndrome an inflammatory disorder? Curr Gastroenterol Rep. 2008;10:385-390.  [PubMed]  [DOI]

18.	Spiller R, Garsed K. Postinfectious irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2009;136:1979-1988.  [PubMed]  [DOI]

19.	Dinan TG, Clarke G, Quigley EM, Scott LV, Shanahan F, Cryan J, Cooney J, Keeling PW. Enhanced cholinergic-mediated increase in the pro-inflammatory cytokine IL-6 in irritable bowel syndrome: role of muscarinic receptors. Am J Gastroenterol. 2008;103:2570-2576.  [PubMed]  [DOI]

20.	Ohman L, Simrén M. Pathogenesis of IBS: role of inflammation, immunity and neuroimmune interactions. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2010;7:163-173.  [PubMed]  [DOI]

21.	Cremon C, Gargano L, Morselli-Labate AM, Santini D, Cogliandro RF, De Giorgio R, Stanghellini V, Corinaldesi R, Barbara G. Mucosal immune activation in irritable bowel syndrome: gender-dependence and association with digestive symptoms. Am J Gastroenterol. 2009;104:392-400.  [PubMed]  [DOI]

22.	Kindt S, Van Oudenhove L, Broekaert D, Kasran A, Ceuppens JL, Bossuyt X, Fischler B, Tack J. Immune dysfunction in patients with functional gastrointestinal disorders. Neurogastroenterol Motil. 2009;21:389-398.  [PubMed]  [DOI]

23.

Wang XY, Vannucchi MG, Nieuwmeyer F, Ye J, Faussone-Pellegrini MS, Huizinga JD. Changes in interstitial cells of Cajal at the deep muscular plexus are associated with loss of distention-induced burst-type muscle activity in mice infected by Trichinella spiralis. Am J Pathol. 2005;167:437-453.  [PubMed]  [DOI]

24.	Akiho H, Deng Y, Blennerhassett P, Kanbayashi H, Collins SM. Mechanisms underlying the maintenance of muscle hypercontractility in a model of postinfective gut dysfunction. Gastroenterology. 2005;129:131-141.  [PubMed]  [DOI]

25.	杨 琰, 余 跃. ICC与胃肠道炎症免疫. 世界华人消化杂志. 2009;17:3715-3719.  [PubMed]  [DOI]

26.	Der T, Bercik P, Donnelly G, Jackson T, Berezin I, Collins SM, Huizinga JD. Interstitial cells of cajal and inflammation-induced motor dysfunction in the mouse small intestine. Gastroenterology. 2000;119:1590-1599.  [PubMed]  [DOI]

27.	Wang XY, Berezin I, Mikkelsen HB, Der T, Bercik P, Collins SM, Huizinga JD. Pathology of interstitial cells of Cajal in relation to inflammation revealed by ultrastructure but not immunohistochemistry. Am J Pathol. 2002;160:1529-1540.  [PubMed]  [DOI]

28.	周 婷, 陈 明锴, 张 丽, 沈 世强, 罗 和生. 慢性综合应激对大鼠肠道Cajal间质细胞的影响. 中华实验外科杂志. 2011;28:42-44.  [PubMed]  [DOI]

29.	Wehner S, Behrendt FF, Lyutenski BN, Lysson M, Bauer AJ, Hirner A, Kalff JC. Inhibition of macrophage function prevents intestinal inflammation and postoperative ileus in rodents. Gut. 2007;56:176-185.  [PubMed]  [DOI]

30.	Stoffels B, Türler A, Schmidt J, Nazir A, Tsukamoto T, Moore BA, Schnurr C, Kalff JC, Bauer AJ. Anti-inflammatory role of glycine in reducing rodent postoperative inflammatory ileus. Neurogastroenterol Motil. 2011;23:76-87, e8.  [PubMed]  [DOI]

31.	Maruna P, Frasko R, Lindner J. Disturbances of gastric electrical control activity after laparotomic cholecystectomy are related to interleukin-6 concentrations. Eur Surg Res. 2009;43:317-324.  [PubMed]  [DOI]

32.	Natale L, Piepoli AL, De Salvia MA, De Salvatore G, Mitolo CI, Marzullo A, Portincasa P, Moschetta A, Palasciano G, Mitolo-Chieppa D. Interleukins 1 beta and 6 induce functional alteration of rat colonic motility: an in vitro study. Eur J Clin Invest. 2003;33:704-712.  [PubMed]  [DOI]

33.	吕 晓光, 余 保平, 徐 龙, 吴 志轩. 白细胞介素6对豚鼠离体近端结肠平滑肌收缩的影响. 世界华人消化杂志. 2007;15:2205-2209.  [PubMed]  [DOI]

34.	迟 雁, 刘 新光, 王 化虹, 李 懿璇. 内脏高敏感大鼠白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子α与5-羟色胺转运体的表达. 中华内科杂志. 2010;49:781-783.  [PubMed]  [DOI]