修回日期: 2011-07-19
接受日期: 2011-08-10
在线出版日期: 2011-08-18
肝癌是常见的恶性肿瘤之一, 其病程快且预后很差. 其发生是一个多因素多步骤协同的复杂过程. 近来的研究报道, 肝癌发生分子机制与类胰岛素生长因子体系信号通路异常相关. 类胰岛素生长因子是一种多功能细胞增殖调控因子, 他在胚胎发育、中枢神经系统发育及肿瘤细胞增殖等方面具有重要的生物学功能. 类胰岛素生长因子的生物学活性受到包括类胰岛素生长因子不同类型的受体、类胰岛素结合蛋白及类胰岛素结合相关蛋白等多因素参与的复杂的调控网络调控. 本文主要介绍了类胰岛素生长因子体系在肝癌中的异常改变、类胰岛素生长因子相关信号通路及其作用机制以及在肝癌靶向治疗中的应用.
引文著录: 孙芳, 付汉江, 铁轶, 郑晓飞. 类胰岛素生长因子与肝癌. 世界华人消化杂志 2011; 19(23): 2473-2479
Revised: July 19, 2011
Accepted: August 10, 2011
Published online: August 18, 2011
Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most malignant types of cancer. It has a rapid course and carries a poor prognosis. Hepatocarcinogenesis is a complex multi-step and multi-factorial process. Recent studies have discovered the association between the dysregulation of insulin-like growth factor (IGF)-related signaling pathways and pathogenesis of liver cancer. IGFs are multifunctional cell proliferation regulatory factors and play an important role in fetal development, central nervous system development and cancer cell proliferation. The biological activity of IGFs is regulated by a complex regulatory network which consists of different types of receptors, IGF-binding proteins and IGF binding-related proteins. This review focuses on the changes in the IGF axis and IGF-related signaling pathways in liver tumorigenesis and their application in targeted therapy for liver cancer.
- Citation: Sun F, Fu HJ, Tie Y, Zheng XF. Insulin-like growth factors and hepatocellular carcinoma. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2011; 19(23): 2473-2479
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v19/i23/2473.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v19.i23.2473
肝癌是世界第五大多发性恶性肿瘤, 在中国是第二大恶性肿瘤, 其发病率几乎等同于致死率[1,2]. 肝癌的发病机制是多因素、多步骤的复杂过程, 其分子生物学机制还没有完全阐明. 病因学分析表明, 有80%以上的肝癌发生与HBV和HCV病毒感染、黄曲霉毒素B1中毒、酗酒所致慢性酒精中毒及某些遗传性疾病等密切相关[3]. 类胰岛素生长因子(insulin-like growth factors, IGFs)是一种多功能细胞增殖调控因子, 他在胎儿发育, 中枢神经系统发育及肿瘤细胞增殖等方面具有重要的生物学功能. 研究表明, IGFs在多种肿瘤的发生发展过程中起关键作用[4]. IGFs的生物学活性受到包括类胰岛素生长因子不同类型的受体、IGFs结合蛋白及类胰岛素结合相关蛋白等复杂的调控网络调控, 这些信号因子在肿瘤细胞内环境的中心调控位置, 为肿瘤的靶向治疗提供了靶点. 本文主要论述了肝癌发生发展过程中IGFs体系相关分子的异常改变, 肝癌中IGFs信号通路的异常改变及靶向治疗策略.
IGFs家族包括IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ、膜相关IGF-Ⅰ受体(IGF-ⅠR)、甘露醇-6-磷酸/IGF-Ⅱ受体(IGF-Ⅱ/M6PR, IGF-ⅡR)、6种IGFs结合蛋白(IGF binding proteins, IGFBPs). 他们共同在机体的生长、代谢和发育过程中起重要的调节作用. 肝脏是合成分泌IGFs的主要器官, 是内分泌途径中IGFs因子的主要来源, 而机体的其他组织绝大部分也都可以自身分泌IGFs因子, 由此形成自分泌或旁分泌的Ñ环途径[5].
IGF-Ⅰ基因定位在染色体12, 全长100 kb, 有两个启动子, 6个外显子, 编码70氨基酸的单链蛋白多肽. IGF-Ⅰ基因表达主要受生长激素水平调节, 主要负责调控成体的生长. 雌激素、促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素等, 还有一些生长因子, 血小板生长因子、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)等均影响IGF-Ⅰ的表达. IGF-Ⅰ不但促进细胞增殖, 还激活PI3K-MAPK通路使肿瘤细胞逃避凋亡[6].
IGF-Ⅱ基因位于染色体11, 在胰岛素基因下游1.4 kb区域, 全长30 kb, 9个外显子, 编码67个氨基酸的蛋白质. IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ的氨基酸序列有62%同源, 结构上两者与胰岛素Ô的结构相似. IGF-Ⅱ基因的表达在转录水平受到复杂的调控, 他有4种不同的启动子(P1、P2、P3、P4), 编码生成多种不同的转录本[7]. 人类IGF-Ⅱ在胚胎发育过程中几乎所有组织中均有表达, 且表达水平较高, 此时主要是活性较高的P2, P3和P4启动子转录表达IGF-Ⅱ. 出生后P2、P3、P4的活性降低, 在成人肝组织中主要由组织特异性的启动子P1转录表达IGF-Ⅱ. IGF-Ⅱ另一个表达特性是基因印迹, 即只有来源于亲本的一个等位基因是表达的[8]. 此外, 等位基因的差异表达还受DNA甲基化, 组氨酸乙酰化等的调控. IGF-Ⅱ主要在胚胎和胎儿期发挥功能, 出生后主要IGF-Ⅰ发挥作用. IGF-Ⅱ血液中的浓度约400-600 μg/L, 而IGF-Ⅰ在血液中的浓度约100-200 μg/L, 即使IGF-Ⅱ浓度更高, 但在出生后受生长激素的调节IGF-Ⅰ的功能显得更为重要, 而生长激素对IGF-Ⅱ的影响较小.
IGFs通过与细胞表面特异性的受体结合发挥生物学效应. IGFs有两种类型的受体: IGF-Ⅰ型受体(IGF-ⅠR)和IGF-Ⅱ型受体(IGF-ⅡR). IGF-ⅠR和IGF-ⅡR都是跨膜糖蛋白, 但是两者的结构和功能完全不同. IGF-ⅠR是一个异四聚体跨膜蛋白, 含有两个α亚基和两个β亚基, 结构上与胰岛素受体有60%的同源性. IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ和胰岛素均可以与IGF-ⅠR结合, IGF-ⅠR与IGF-Ⅰ的亲和力比IGF-Ⅱ高2倍甚至15倍之多. IGF-ⅠR是酪氨酸激酶蛋白, 可激活下游一系列细胞增殖和抗凋亡信号通路, 如激活Ras蛋白, Raf蛋白信号通路, MAPK蛋白和其他PI3激酶相关通路[9]. IGF-ⅠR的表达受类固醇类激素和生长因子的调节. 血清IGFs浓度过高可以抑制IGF-ⅠR受体的表达, 说明IGFs可以负反馈调节IGF-ⅠR信号通路. 与IGFs功能相反, 其他的生长因子包括成纤维生长因子、血小板内皮生长因子、表皮生长因子可刺激IGF-ⅠR表达.
IGF-ⅡR是一个单体蛋白, 具有酪氨酸激酶活性, 受体的胞外有3个结合区域, 一个为IGF-Ⅱ的结合位点, 不与IGF-Ⅰ结合, 另外两个为甘露糖-6-磷酸的(M6P)的结合位点, 还可与肾素、多育曲菌素、甲状腺球蛋白、潜在的转化生长因子(transforming growth factor-β, TGF-β)结合. 当IGF-ⅡR与潜在的转化生长因子结合可以激活TGF-β下游的信号通路. IGF-Ⅱ结合IGF-ⅡR主要作用是降解细胞外IGF-Ⅱ分子, 调节Ñ环系统中IGF-Ⅱ的分子浓度[10]. IGF-Ⅱ结合IGF-ⅡR后, IGF-Ⅱ被降解, IGF-Ⅱ生物活性降低. 也正因为如此, IGF-ⅡR在一直被认为是潜在的肿瘤抑制分子.
IGFs的生物活性受其6种特异性的结合蛋白的调节, 他们不但调节着血清中IGFs因子的活性, 而且还参与调控IGFs因子和其受体作用的过程[11]. IGFBPs通过与IGFs的竞争性结合阻止IGFs与IGF-Ⅰ的结合, 从而相应的减少了与受体结合的IGFs因子[12]. 就结合能力而言IGFBPs(kd-10-10M)与IGFs的亲和力高于IGF-ⅠR(kd-10-8M)与IGFs的亲和能力. 因此, IGFBPs与IGFs结合后阻止了IGFs与IGF-ⅠR的结合进而抑制了IGFs的功能. 然而, IGFBPs与IGFs的结合同时也保护了IGFs免于受到蛋白酶的降解, 这种保护能够增强IGFs在局部组织的生物活性. 在实际情况中, IGFBPs对IGFs的影响主要是IGFBPs的转录后磷酸化修饰和蛋白水解. 在6个高亲和性的类胰岛素结合蛋白IGFBP1-6中, IGFBP3在血清中的浓度最高[13]. IGFBP3基因转录受组织特异性的调控. 许多激素和生长因子均可调控IGFBP3的表达, 如雌激素类、糖皮质激素类、甲状腺类激素、成纤维生长因子、TGF-β、血小板生长因子等. 一些特异性的细胞因子, 如白介素1(IL-1)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)可刺激IGFBP3的表达. 除了依赖于IGFs的功能, IGFBP3还有独立于IGFs的功能, 这些功能主是由IGFBP3的细胞膜受体介导的. 除了与IGFs结合能力较高的IGFBPs之外, 还存在一些结合能力较低的蛋白称IGFBP相关蛋白(IGFBP-rP)[14]. IGFBP-rP富含半胱氨酸, 且与IGFBPs的N端有部分结构相似性, 与IGFs的结合能力较IGFBPs弱百倍.
在恶性细胞的增殖分化过程中包括了生长因子的自分泌和旁分泌过程. 研究表明, IGFs体系在肝的病理学病变特别是肝癌形成、恶性增殖过程中有很重要的作用[15-18].
IGFs表达水平和敏感性的改变在细胞由良性向恶性的转化过程中发挥重要作用. 在肝癌组织中, IGF-ⅠmRNA的表达较临近的正常肝组织低, 这可能是由于在肝癌组织中生长激素受体表达过低所致的生长激素分泌不足所致的. 但是IGF-Ⅰ在肝癌病人血清中浓度减少似乎与肝损伤无明显相关[19]. IGF-Ⅱ在肝脏肿瘤、不同成瘤动物模型中病灶形成部位及人类肝细胞癌中均呈现过量表达. 在肝硬化患者的肝组织、肝癌组织及肝癌细胞系中均发现IGF-Ⅱ表达高于正常肝组织40-100倍之多[20]. 在感染了慢性HBV和HCV病毒的肝硬化和肝癌组织中, IGF-Ⅱ的表达也有明显增加[21].
多种肿瘤中均发现IGF-Ⅱ和IGF-ⅠR共表达, IGF-Ⅱ一般是通过与IGF-ⅠR结合经旁分泌途径介导肝细胞的增殖, 而在恶性转化的肿瘤细胞中可自身分泌IGF-Ⅱ, 并受到复杂的转录调节[22]. 其一, 肝癌组织中IGF-Ⅱ过量表达主要与其P1启动子活性丢失, 而胚胎性启动子生成的转录本的表达增多相关; 其二, 肝炎病毒介导IGF-Ⅱ过量表达. 有证据表明, HBV阳性的肝癌患者体内, HBV病毒编码的HBx蛋白可上调IGF-Ⅱ基因的P3和P4启动子生成的转录本. 同时, HBx蛋白可阳性调节Sp1介导的IGF-Ⅱ P4转录本的激活表达[23]. 如HBV阳性的肝癌病人中, 黄曲霉素B1诱导的p53在249位密码子位置基因突变(p53mt249)可促进IGF-Ⅱ P4转录本的过量表达; 其三, IGF-Ⅱ基因印迹异常在肝癌中已得到证实. 一般认为, IGF-Ⅱ基因印迹异常是发生了印迹丢失或通过母源H19基因的沉默而导致双等位基因表达从而诱发肿瘤.
另一方面, 研究发现IGF-Ⅱ在肝癌肿瘤组织新生血管形成中起重要作用[24]. 在人肝细胞癌中IGF-Ⅱ以时间依赖的方式上调VEGF mRNA和蛋白的表达[25,26]. 在肝癌中IGF-Ⅱ可能是缺氧诱导的血管生成因子, 肿瘤组织缺氧可增强IGF-Ⅱ诱导的VEGF的表达并加速肝癌细胞的恶性生长和侵袭转移. 肝癌组织中IGF-Ⅱ mRNA的表达几乎是100%, 癌旁组织中阳性率约50%. 肝癌患者血清IGF-Ⅱ表达水平显著高于慢性肝炎和肝硬化患者. 与正常人和非肝肿瘤患者血清比较, IGF-Ⅱ在肝癌患者血清表达阳性率约34%, 而其他的肝组织病变过程没有IGF-Ⅱ的过量表达. 此外, 血清IGF-Ⅱ mRNA的表达与肝癌的病程相关, 在侵袭转移的肝癌组织中IGF-Ⅱ的表达几乎是100%的, 而甲胎蛋白阴性的肝癌组织中IGF-Ⅱ表达率只有35%.
IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ主要的促有丝分裂功能都是由IGF-ⅠR介导的, IGF-ⅠR在促进细胞增殖逃避细胞凋亡等方面发挥重要作用. 大量的事实证明, 机体在生理条件下IGF-ⅠR受生长负调控因子或抑癌基因的抑制表达活性降低[27]. 在人类肝硬化组织、肝癌组织中, IGF-ⅠR基因表达较正常肝组织增加[28]. 胰岛素受体亚基1(insulin receptor substrate-1, IRS-1)是参与IGF-ⅠR信号通路的中间效应因子, IRS-1的表达在肝癌中也较癌旁组织高. 动物模型, IRS-1的过量表达可激活其下游Raf/MEK/ERK-1/ERK-2和PI-3激酶信号通路, 促进DNA的合成[29]. IGFs体系另一种受体是IGF-ⅡR, 其基因的杂合丢失或突变是肝癌发生过程中较早的变异现象[30]. IGF-ⅡR很重要的生物学功能之一是降解IGF-Ⅱ. 在肝癌中IGF-ⅡR基因的杂合丢失或突变增加了可结合受体的IGF-Ⅱ分子浓度, 减少了细胞凋亡并激活了下游细胞增殖信号通路.
IGFs因子有6种结合蛋白, 肝癌组织中IGFBP-1, -3和-4均有明显下调, 特别是IGFBP-3在肝癌组织表标本中表达水平很低甚至检测不到[31]. IGFs结合蛋白的表达下调, 使得有更多的游离的IGFs因子通过结合其受体促进肿瘤细胞的增殖. 最近的研究表明, TIA-1通过与IGFBP3基因3'UTR区域富含AT的序列元件结合, 介导IGFBP3的表达抑制[32]. 用IGFBP3重组蛋白和IGF-Ⅰ处理HepG2细胞, 发现IGFBP3能减少IGF-Ⅰ的促有丝分裂活性, 同时发现用IGFBP3预处理HepG2细胞后能显著减少IGF-Ⅰ诱导的磷酸化级联反应. 可溶性的IGFBP3可与血清中的IGF-Ⅰ结合进而阻止IGF-Ⅰ与其相应受体结合, 抑制了IGF-Ⅰ的生物学功能.
IGF-ⅠR受体促进细胞增殖、抗凋亡主要是通过PI3K/Akt和MAPK-ERK级联反应[33]. 肝癌细胞有很强的血管生成能力, 其中过度激活的IGF-Ⅰ/IGF-ⅠR信号通路的可通过诱导HIF-Ⅰα上调VEGF的表达, 同时伴随Akt, STAT3和Erk磷酸化水平增加. 研究表明, 在肝细胞和肝癌细胞增殖过程中PI3K激酶信号通路发挥重要的调控作用, 该信号通路的过度激活有助于形成组织癌变前的损伤[34]. 在肝细胞癌和肝细胞瘤中, 一些基因的变异相应的又会增强PI3K激酶的本底活性. 有报道, 10%的肝细胞癌中发生PTEN突变失活或者等位基因杂合丢失, 从而激活PI3K激酶信号通路的组成性表达[35]. 糖Ô合成激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β, GSK-3β)是PI3K激酶信号通路下游的靶基因之一, 他调控着β-连环蛋白磷酸化过程和Wnt/β-连环蛋白信号通路, 后者可引起异常蛋白在细胞核处聚集并激活LEF/TCF等转录因子的表达. 另一方面, IGF-ⅠR-PI3K/Akt激活下游的核转录因子NF-κB介导细胞抗凋亡[36]. NF-κB不但可促进血管生成还可抑制细胞凋亡. 在肝癌细胞中NF-κB自发激活表达并诱导环氧合酶2(cyclooxygenase-2, COX-2)和可诱导氮氧化物合成酶的表达, 使得肿瘤细胞逃避凋亡反应. HER-3是EGFR家族的一个特殊成员, 虽然他没有酪氨酸激酶活性但也能与PI3K结合激活下游的Akt信号通路. HER-3通过与EGFR或HER-2结合形成异源二聚体, 募集PI3K的调节亚基p85而发挥转磷酸化作用. 已有文献表明, HER-3是肿瘤细胞对EGFR激酶抑制剂(EGFR TKIs)敏感性的关键调控效应因子[37].
除了ERK和PI3K/Akt信号通路之外, mTOR信号通路和IGF-I/Akt信号通路在细胞生长、存活和能量代谢过程中起着重要的调控作用, 两者相互作用协调细胞在生长、分化以及营养支持等方面的平衡[38]. IGF-Ⅰ与IGF-ⅠR结合后, 后者募集并磷酸化细胞膜上的PI3激酶生成PIP3, PIP3分别磷酸化PDK1上的苏氨酸位点308和mTORC2(PDK2)上的丝氨酸位点473, 进而激活了Akt的表达[39]. 磷酸化的Akt激活下游的转录因子包括FOXO、BAD、MDM2、GSK3α/β等的表达[40-42]. 在肝癌细胞中PI3K、Akt和Rheb的突变或高表达可刺激mTOR信号通路和IGF-Ⅰ/Akt信号通路的异常激活. 此外, 肿瘤抑制基因LKB1、PTEN、TSC1和TSC2的突变也可激活mTOR和IGF-Ⅰ/Akt的异常表达. 值得注意的是, 抑癌基因p53也参与IGF-Ⅰ/Akt/mTOR通路的调控, 压力诱导下的p53可激活IGF-Ⅰ/Akt/mTOR通路的负调节因子包括IGFBP3、PTEN、TSC2、AMPKβ1、Sestrins 1和REDD1等, 从而监测恶性细胞的过度生长和分化[43-46]. 此外, IGF-ⅠR受体还可激活下游JAK/STAT信号通路, 诱导其下游细胞因子抑制子信号通路(suppressors of cytokine signaling, SOCS)相关蛋白的表达, 而后者又是IGF-Ⅰ诱导的JAK/STAT信号通路的负反馈调控因子[47].
还有研究表明, 在肝癌细胞中IGFs信号通路与肿瘤细胞侵袭转移相关的EMT信号通路共同调控着肝癌细胞增殖[48]. 已有的研究表明, 对上皮型肝癌细胞系HepG2和Hep3B联合使用IGF-ⅠR和EGFR抑制剂型化疗药物, 可对抗肝癌细胞中由于过度激活的IGF-Ⅱ/IGF-ⅠR信号通路导致的吉非替尼耐药性[49,50]. 研究同时表明, 肝癌细胞中的EMT信号通路决定着其对EGFR抑制剂型化疗药的敏感性. 由于在间质型肝癌细胞中的高表达整联蛋白相关激酶(integrin-linked kinase, ILK), ILK抑制E-cadherin的转录表达并激活EMT信号通路, 增加Akt磷酸化水平促进细胞增殖, 从而使得间质型肝细胞癌对EGFR抑制剂型抗肿瘤药物的敏感性降低.
IGF-Ⅱ的受体IGF-ⅡR, 还可以结合TGF-β抑制细胞生长, IGF-ⅡR是TGF-β潜在的激活因子. 在肝细胞中TGF-β可抑制细胞生长并诱导细胞凋亡. TGF-β信号通路主要通过与Ⅰ型或Ⅱ型丝/苏氨酸激酶受体异源复合跨膜蛋白结合发挥调控作用. 激活的TGF-βⅠ型受体可以磷酸化调节其下游靶蛋白Smads. 在10%的肝癌中, TGF-β信号通路的异常主要是由Smad2和Smad4基因突变引起的. 此外, 在肝癌中TGF-βⅠR Ⅱ受体自身的基因突变可能也会导致TGF-β信号通路的失调[51].
IGF-ⅠR信号通路在肝癌发生过程中发挥重要作用, 过度激活的IGF-ⅠR信号通路使得癌细胞对化疗药物、激素疗法、生物疗法及放疗等的敏感性降低. 因此, 在不改变生理条件下的肝功能的同时抑制该通路中的相关分子, 不失为治疗肝癌的可行的策略[52]. 研究表明, 特异性的抑制IGF-ⅠR的活性可提高放化疗药物对肿瘤细胞的杀伤力[53]. 过表达负显性IGF-ⅠR突变体或转染IGF-ⅠR特异性的反义寡核苷酸, 在体内外实验中均得到良好的抑制IGFs/IGF-ⅠR通路的效果. 此外, 已经有许多特异性的针对肝癌IGF-Ⅱ/IGF-ⅠR信号通路的治疗策略, 包括IGF-ⅠR单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶受体抑制剂等. CP-751, 871是人IGF-ⅠR全长IgG2单克隆抗体, 已经在肿瘤Ⅰ期临床试验上大量使用. 肿瘤动物模型研究表明, 他通过阻断IGFs因子介导的磷酸化受体及下游Akt, 以剂量依赖的方式下调IGF-ⅠR的活性同时增强放化疗药物的敏感性[54]. 还有研究表明, IGF-ⅠR的小分子激酶抑制剂GSK1904529A通过阻断PI3K/Akt和MAPK信号通路诱导肿瘤细胞周期G1期阻滞[55]. 索À菲尼作为一个多种激酶的抑制剂是至今唯一的批准上市的肝癌治疗药物, 使肝癌患者的平均生存期由7.9 mo延长至10.4 mo[56]. 此外, IGF-Ⅱ/M6PR在肿瘤靶向药物研究中也受到关注. 用M6P修饰人血清白蛋白(human serum albumin, HSA)可作为抗肿瘤靶向药物载体[57]. 放射性免疫共沉淀实验表明, M6P-HSA特异表达于黑素瘤细胞中并与M6P/IGF-ⅡR结合, 靶向药物阿霉素-M6P-HAS显著抑制肿瘤生长, 并极大的减弱了药物对肝脏功能的损伤. 总之, IGFs信号通路在肝癌中的重要功能为肝癌治疗提供了越来越多的靶点. 通过对IGFs体系的体内外研究及随之进行的临床Ⅰ期实验, 都证实联合肿瘤放化疗, 内分泌疗法和生物疗法等, 靶向IGFs信号通路中的关键性因子为将来实现肿瘤患者的个性化治疗方案带来更大的希望.
肝癌是常见的恶性肿瘤之一, 其病程快且预后很差. 其发生是一个多因素多步骤协同的复杂过程.
王钦红, 副教授, 美国杜克大学医学院肿瘤生物系; 魏继福, 副研究员, 江苏省人民医院中心实验室; 周素芳, 教授, 广西医科大学科技处
肝癌的发病机制是多因素、多步骤的复杂过程, 其分子生物学机制还没有完全阐明.
已有研究表明, IGFs体系相关因子在多种肿瘤的发生发展过程中起关键作用.
本文主要论述了肝癌发生发展过程中IGFs体系相关分子的异常改变, 肝癌中IGFs信号通路的异常改变及靶向治疗策略.
IGFs信号通路在肝癌中的重要功能为肝癌治疗提供了越来越多的靶点.
类胰岛素生长因子: 是一种多功能细胞增殖调控因子, 他在胎儿发育, 中枢神经系统发育及肿瘤细胞增殖等方面具有重要的生物学功能.
本文系统的描述了IGF在肝癌发生发展中的作用及分子机制, 对更好的理解复杂的肝癌分子发生机制有一定的指导作用.
编辑 李薇 电编 何基才
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