修回日期: 2011-07-15
接受日期: 2011-07-18
在线出版日期: 2011-07-28
肥大细胞在肿瘤发生发展中的作用得到越来越多的重视, 但在胃癌中对肥大细胞的研究才刚起步. 目前研究表明, 肥大细胞在胃癌中的作用可以分为以下3个方面: (1)肥大细胞促进血管生成; (2)肥大细胞的免疫调节作用; (3)肥大细胞与组织重塑. 这3方面均与肿瘤生长及转移密切相关. 本文拟从此3方面对肥大细胞在胃癌中的研究进展进行综述, 并介绍肥大细胞的调节性药物在肿瘤临床中的应用.
引文著录: 赵逸斌, 王继亮, 王国斌. 肥大细胞在胃癌中的功能. 世界华人消化杂志 2011; 19(21): 2246-2250
Revised: July 15, 2011
Accepted: July 18, 2011
Published online: July 28, 2011
There is a growing acceptance that mast cells play an active role in tumor growth. However, little is known about the role of mast cells in gastric carcinogenesis. Accumulated evidence suggests that mast cells play critical roles in gastric carcinogenesis in terms of promoting angiogenesis, modulating immune responses and participating in tissue remodeling. All these roles are closely related to tumor growth and metastasis. In this paper, we review recent advances in research on the roles of mast cells in gastric carcinogenesis. We also discuss the clinical application of drugs regulating mast cell function in tumors.
- Citation: Zhao YB, Wang JL, Wang GB. Roles of mast cells in gastric carcinogenesis. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2011; 19(21): 2246-2250
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v19/i21/2246.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v19.i21.2246
胃癌在世界范围内仍是引起死亡的主要肿瘤之一, 其发生进展的机制非常复杂, 涉及到多种免疫与分子机制[1]. 肥大细胞的功能近些年来得到越来越多的关注, 特别是其与肿瘤的密切关系更是各国学者研究的热点. 目前认为, 肥大细胞在肿瘤血管生成、组织重塑和免疫调节等方面起到了不可低估的作用[2]. 但在胃癌中, 对肥大细胞作用的研究才刚开始. 目前研究表明, 肥大细胞主要通过以下3个方面影响肿瘤的生长: (1)肥大细胞与血管生成关系密切[3]. 他可以通过分泌一些促血管生成素来促进血管生成从而促进肿瘤生长; (2)肥大细胞具有免疫调节作用. 但在人类肿瘤组织中, 肥大细胞究竟是起免疫促进作用还是免疫抑制作用, 还有待于进一步研究; (3)肥大细胞可以促进组织的重塑, 从而促进肿瘤的生长和转移. 但在人体胃癌组织中这种作用是否存在, 尚待证实. 总之, 肥大细胞在肿瘤发展中所起的作用仍存在争议. 某些证据支持其促进肿瘤的生长和转移, 而另一些研究则认为他能够帮助机体对抗肿瘤. 本文对肥大细胞在胃癌中的作用进行综述, 并对肥大细胞调节性药物目前的临床应用进行介绍.
越来越多的证据证明, 血管生成和炎症反应是一种相互促进、相辅相成的关系[4]. 在炎症反应中, 免疫细胞合成和分泌许多促进血管生成的因子来促进新血管的生成; 另一方面, 新生成的血管又能促进炎症细胞向炎症位置迁徙. 文献[5]表明, 肿瘤细胞不仅能够分泌促血管生成因子和炎症介质, 还可以从周围的细胞外基质中动员, 从而使肿瘤周围的炎症细胞数量增加. 这些细胞通过复杂的细胞内信号通路、细胞膜表面黏附分子、细胞因子及其受体相互沟通[6,7]. 免疫细胞和间质细胞、肿瘤细胞, 一起促进血管内皮细胞的形成和血管生成. 可以说, 这3种细胞之间相互协同的机制对于肿瘤的发展和转移都起到了至关重要的影响. 在这些免疫细胞中, 肥大细胞就是最重要的细胞之一[4].
肥大细胞能够分泌多种血管生成因子促进血管生成, 包括血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor, bFGF)、肝素(heparin)、组胺(histamine)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α, TNF-α)和血管生成素1(angiopoietin-1, Ang-1)等[7-13]. 这些血管生成因子都是血管生成强有力的促进因素和重要指标. 关于肥大细胞促进肿瘤血管生成的机制, 目前存在多种看法. Coussens等[14,15]认为, 肥大细胞在肿瘤组织中起到了"血管生成开关的作用", 即在肿瘤生长早期, 肥大细胞能够直接促进血管生成, 但是, 在肿瘤生长后期, 肿瘤细胞就接替了肥大细胞, 此时的血管生成可以不依赖肥大细胞. 此研究还认为, 肥大细胞表达的mMCP-4和mMCP-6在肿瘤的血管生成及组织重塑中可能起到一定作用. Metz等[16]认为肿瘤中肥大细胞的募集反应是一种特殊的慢性炎症. 这种募集过程是在肿瘤的生长过程中逐渐发生的. Huang等[17]在对肥大细胞的研究中发现, 肥大细胞不能向干细胞因子(stem cell factor, SCF)敲除的肿瘤细胞募集. 另外, 使用抗c-kit抗体也能抑制肥大细胞的募集. 这说明, SCF是肿瘤细胞分泌的一种肥大细胞的募集因子, 而c-kit可能是其受体. 在肿瘤细胞高分泌SCF时, 不仅肥大细胞的数量上升, 其分泌的重要的促血管生成因子如VEGF、TNF-α和组胺等都有显著上升. 在以上对肥大细胞促进肿瘤血管生成的机制中, 对胃癌细胞, 尤其是对人类胃癌细胞的研究尚有欠缺, 其具体机制更有待于进一步研究和阐明.
尽管其机制尚未阐明, 但是, 肥大细胞的数量和血管发生之间的联系在许多种肿瘤中均有报道[18]. 在胃癌中, 肥大细胞和血管生成的关系很早就引起了学者的关注[19]. Ribatt等[3]通过对30例胃癌患者的标本分析得出: 在胃癌组织中, 肥大细胞的数量和血管密度成正比, 而与患者的预后成反比. 这不仅可以说明肥大细胞在血管生成中的作用, 同时也为肥大细胞影响胃癌患者的预后提供了新的依据. 而肥大细胞分泌的重要促血管生成物质VEGF也被证明与胃癌的预后相关[20]. 这也为肥大细胞对胃癌预后的影响提供了可能的机制.
从以上研究可以看出, 目前, 对于肥大细胞促进肿瘤组织血管生成, 包括人类胃癌组织血管生成的作用已经有了较为肯定的答案. 但是, 其完整的机制, 尤其是其在人体胃癌发生中的机制, 尚有待于进一步的研究和证明. 同时也有许多研究证实抑制血管生成能显著抑制肿瘤的生长及转移, 在胃癌的治疗实验中已初步显示出良好的应用前景[21]. 可以说, 肥大细胞对于肿瘤血管生成的机制及其临床应用, 仍然是一个值得大家关注和进一步深入研究的课题.
在肿瘤的发生发展过程中, 肥大细胞作为一个重要的免疫细胞, 其作用不容忽视. 但是, 肥大细胞究竟起着促瘤作用还是抑瘤作用仍然存在争议. 肥大细胞已经被证明能够促进嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的聚集并促进T淋巴细胞和B淋巴细胞的活化[22,23]. 他还能表达MHCⅡ、共刺激分子CD28、B7家族、CD40L和TNF-α等抗原呈递分子[24-30]. 体外实验已经证明, 其可以通过分泌TNF-α, 提高T淋巴细胞活性[31,32], 促进淋巴结增生及树突状细胞的移行[33,34]. 理论上来说, 肥大细胞可以在肿瘤周围组织中浸润并且呈递抗原, 激活抗肿瘤的T淋巴细胞和NK细胞, 促进肿瘤免疫反应. 但是, 这个过程在体内肿瘤组织中是否存在, 仍有待进一步明确. 另外一些实验发现, 肥大细胞对于肿瘤的形成有一定的促进作用. 例如, 在皮肤癌中, 紫外线对肥大细胞的刺激可能是其发病原因之一. 肥大细胞释放的TNF-α和组胺能够激活皮肤的角蛋白细胞释放PGE2, 而PGE2可以使树突状细胞释放IL-10, 产生免疫抑制作用[35].
作为一个抗原呈递细胞, 肥大细胞能够募集和激活多种免疫细胞, 嗜酸性粒细胞就是其中一个重要的细胞. 肥大细胞能够释放IL-5来募集嗜酸性粒细胞并且提高该细胞的存活率[36]. 最近的研究[37]还表明, mMCP-6也能够对嗜酸性粒细胞起到募集作用. 体外实验[36]已经证明, 嗜酸性粒细胞能够对多种肿瘤细胞起到杀伤作用. 嗜酸性粒细胞对肿瘤的杀伤作用在几年前已经引起了许多学者的兴趣, 并且做了较为详细的总结[38]. 总体来看, 大多数研究认为肥大细胞能够募集嗜酸性粒细胞从而对肿瘤起杀伤作用. 但是, 在人类胃癌的研究中, Piazuelo等[39]却提出了不同的看法. 他们收集了117例患者的胃镜活检结果, 将其根据是否存在胃癌危险因素分为了高风险组和低风险组并观察肥大细胞和嗜酸性粒细胞的数量及其与癌症发生率的关系. 结果表明, 肥大细胞导致的嗜酸性粒细胞的增多对胃癌的发病起到了2种不同的结果. 在低风险组, 嗜酸性粒细胞的数量和胃癌的发生率成反比. 而在高风险组, 嗜酸性粒细胞的数量则和胃癌的发生率成正比.
除了嗜酸性粒细胞外, T淋巴细胞也是肥大细胞募集和活化的另外一种免疫细胞. Nakae等[32]的研究表明, 肥大细胞能够通过释放TNF-α以及OX40L介导的细胞间联系来激活T淋巴细胞. 研究中发现, 由肥大细胞分泌的TNF-α比膜结合的TNF-α能更好地激活T淋巴细胞. 同时, T淋巴细胞和肥大细胞之间还存在细胞间连接的激活途径. CD3+ T淋巴细胞上的OX40和肥大细胞上的OX40L的结合能够促进T淋巴细胞的增殖. 由此可以说明, 肥大细胞在肿瘤微环境中对T淋巴细胞的调节作用包括直接和间接两种方式. 虽然这个实验并非是对人体胃癌组织的研究结果, 但是却很好地为人类胃癌组织中T淋巴细胞的调节机制奠定了研究基础. 同时, 也从机制上说明了肥大细胞的免疫促进作用.
然而, 另外一个研究却对肥大细胞的免疫抑制功能进行了报道. Huang等[17]研究了肥大细胞对于多种肿瘤细胞系的影响, 其中包括人胃癌细胞系, 他们通过静脉注射肥大细胞的方法检测肥大细胞在体内的功能. 结果表明, 肥大细胞能够产生免疫抑制功能. 其中免疫抑制相关因子IL-10、TGF-β和Foxp3的表达显著升高, 同时, 免疫促进因子IL-2[40]的表达则下降. 并且伴随TGF-β和Foxp3的上调, 另外一种免疫抑制细胞Treg在T淋巴细胞中所占的比例也有了显著升高. 同时, 肥大细胞能够通过刺激抗CD3、CD28抗体的产生来抑制T淋巴细胞的功能. 另外, NK细胞的数量及其产物IFN-γ[41]的含量也显著下降. 该研究的结果表明, 肥大细胞能够通过抑制T淋巴细胞和NK细胞这两种主要的细胞毒性细胞来实现其免疫抑制功能.
总之, 肥大细胞在肿瘤的发生发展过程中, 尤其是在人体胃癌的发病过程中, 究竟扮演着怎样的免疫学角色, 目前尚无定论. 迄今为止, 对于肥大细胞的功能和机制的研究多数都在动物实验和细胞实验层面. 因此, 在人类胃癌中, 肥大细胞的免疫学作用及机制都有待于更多基于人类组织的实验来进行探索. 但是, 可以肯定的是, 肥大细胞早已脱离了传统意义上的免疫效应细胞的范围, 充分展现了其免疫调节细胞的作用.
除了血管生成和免疫调节外, 肥大细胞与组织重塑之间也存在关系. 在组织创伤[42]和一些自身免疫性疾病中[43], 肥大细胞能够发挥促进组织重塑的作用. 在肿瘤组织中, 肥大细胞能够破坏细胞外基质, 从而促进肿瘤的生长[44]. 同时, 破坏细胞外基质还可能引起一些基质结合因子的释放, 例如SCF和FGF-2等. 这些因子可以促进内皮细胞的迁徙和增生, 从而可能对血管生成和肿瘤生长起到一定的促进作用[45-48]. 而在2008年, Huang等[17]通过较为完善的体外和体内实验, 对多个肿瘤细胞系进行了实验, 得出SCF能够募集和激活肥大细胞. 这与上面的研究能够很好地结合起来. 可以推测, SCF和肥大细胞能够形成一个循环, 我倾向于称之为"肥大细胞三角循环", 即肥大细胞破坏细胞外基质, 促进肿瘤生长, 这可以使细胞外基质和肿瘤细胞都释放出更多的SCF, 而SCF又能够进一步募集和激活肥大细胞. 从目前的研究来看, 这个循环对肿瘤的生长起着一定的促进作用. 虽然在人体胃癌组织中, 这个循环的存在尚未被明确证实, 但是上述研究部分是基于人类胃癌细胞株, 因此, 在人类胃癌的进展过程中, 完全有可能存在上述循环. 这有待于进一步的实验证明. 可以预计, 如果能够通过某些药物来阻断这一循环, 也许能够从一定程度上抑制肿瘤的生长. 这也给我们提供了一个新的研究思路和方向.
肥大细胞功能调节药物目前已广泛应用于人体. 其中最有名的就是STI571(格列卫)和色甘酸钠. STI571已经被用于治疗系统性肥大细胞增生症[49]. 而色甘酸钠目前用于一些过敏性疾病[50,51]. 这些药物在临床的广泛应用首先保证了肥大细胞功能调节性药物对于人体的安全性. 这给此类药物在肿瘤治疗上的应用提供了前提和保障. 理论上来说, 肥大细胞功能调节性药物应用于抗肿瘤治疗有以下理论支持: 首先, 可以通过抑制肥大细胞的功能来抑制肿瘤的血管生成; 其次, 可以通过抑制肥大细胞的免疫抑制功能来加强局部免疫系统对于肿瘤细胞的杀伤作用; 最后, 其可能阻断"肥大细胞三角循环", 抑制组织重塑及其引起的促进肿瘤生长的循环. 目前有一些针对c-kit和其他肥大细胞相关分子的药物实验[52]. 许多学者相信, 肥大细胞能够成为一个新的肿瘤治疗靶点[53].
肥大细胞在肿瘤发生发展中的作用是非常丰富的. 虽然我们已经对肥大细胞在肿瘤的血管生成、免疫调节和组织重塑等方面进行了很多的研究, 但是肥大细胞在整个肿瘤的发生发展过程中, 究竟起着怎样的导向性作用, 尤其是其在肿瘤的免疫微环境中, 究竟起着怎样的免疫作用, 仍然有待于我们进行更多的实验来探索. 在人体肿瘤中, 肥大细胞还涉及到肿瘤的各种病理分型、分期等多种不同情况. 可以说, 对于肥大细胞在人体肿瘤中作用的研究, 仅仅是揭开了冰山一角. 而其在胃癌的发病中占有怎样的位置, 更是有着很大的探索空间. 目前, 对于肥大细胞在肿瘤中的作用研究, 还存在许多问题有待于我们去解决, 如: 人体和动物实验之间的差别. 另外, 肥大细胞功能实验尚缺乏一些典型的动物模型. 虽然肥大细胞在肿瘤中的重要性已经引起了人们的关注, 其对于肿瘤的作用也已经得到了初步确认. 但是其具体的作用机制, 包括肥大细胞在人体肿瘤微环境中所产生的不同影响及其机制都值得我们进一步探索.
胃癌是常见的消化系恶性肿瘤, 而肥大细胞在胃癌的发生发展中所起到的作用越来越受到人们关注. 多项实验证实肥大细胞与胃癌密切相关, 但其具体作用和机制仍待进一步研究.
黄缘, 教授, 南昌大学第二附属医院消化内科 江西省分子医学重点实验室
2008年Huang等对于多种肿瘤细胞的细胞系进行了较为完善的体外和体内试验, 从多种角度验证了肥大细胞作为免疫抑制细胞的作用.
本文首次对肥大细胞在胃癌中的作用进行综述.
肥大细胞是胃癌发生发展过程中的重要细胞, 因此考虑肥大细胞可以作为胃癌预后的预测因子和胃癌的治疗靶点.
本文可读性一般, 为读者扩大了有关胃癌的知识面.
编辑:曹丽鸥 电编:何基才
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