修回日期: 2011-05-17
接受日期: 2011-05-24
在线出版日期: 2011-05-28
乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)相关性肝衰竭(liver failure, LF)是临床常见的严重肝病症候群, 其治疗难度大、病死率高、预后差. 核苷(酸)类似物(nucleos/tide analogues, NAs)抗病毒在慢性乙型肝炎中的显著疗效, 使其在HBV相关性LF患者中的应用价值越来越受到重视. 2000年以来, 有学者将NAs用于LF的治疗, 通过抗病毒, 可有效抑制HBV DNA的复制, 改善LF患者的肝功能, 延长生存期, 延缓或减少肝移植的需求. 因此NAs抗病毒治疗对于HBV相关性LF可能具有重要的临床意义. 本文重点对NAs在HBV相关性LF患者中抗病毒治疗的研究进行综述.
引文著录: 汪茂荣, 李平. HBV相关性肝衰竭的抗病毒治疗. 世界华人消化杂志 2011; 19(15): 1598-1603
Revised: May 17, 2011
Accepted: May 24, 2011
Published online: May 28, 2011
Hepatitis B virus (HBV)-induced liver failure is a severe disease that is difficult to treat and has a high mortality. Oral nucleos/tide analogues (NAs) are a useful therapy for HBV-related liver failure. Numerous studies have shown that oral NAs can efficiently improve liver function, prolong survival duration and delay or obviate the need for liver transplantation in some patients. Antiviral treatment may play an important role in the management of patients with HBV-related liver failure. This article will focus on currently used antiviral agents for the treatment of HBV-related liver failure.
- Citation: Wang MR, Li P. Value of antiviral therapy in patients with hepatitis B virus-related liver failure. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2011; 19(15): 1598-1603
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v19/i15/1598.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v19.i15.1598
肝衰竭(Liver failure, LF)发病凶险、进展迅速, 若不进行必要的干预, 生存率很低. 在我国, 引起LF的病因主要是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV), 占80%以上. 既往关于HBV相关性LF的治疗, 主要强调对症和支持治疗, 鲜有抗病毒对因治疗的循证医学证据. 2006年我国制定了《肝衰竭诊疗指南》, 其中对HBV DNA阳性的LF患者, 推荐尽早酌情使用核苷(酸)类似物(nucleos/tide analogues, NAs)治疗. 然而, 当时循证医学依据主要来源于专家、权威的经验和意见. 随着新NAs上市品种的增加和治疗范围的拓宽, 越来越多的研究证据表明, NAs抗病毒在HBV相关性LF治疗中有着重要作用.
LF是多种因素引起严重肝脏损害, 导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿, 出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群. 根据病理组织学特征和病情发展速度, LF可分为急性、亚急性、慢加急性(亚急性)和慢性四类. 急性LF的特征是起病急, 发病2 wk内出现以Ⅱ度以上肝性脑病为特征的LF症候群; 亚急性LF起病较急, 发病15 d-26 wk内出现LF症候群; 慢加急性(亚急性) LF是在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿; 慢性LF是在肝硬化基础上, 肝功能进行性减退, 导致以腹水或门静脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿. 国外LF主要由药物或酒精性肝损害引起, 多表现为急性或亚急性, 而我国主要是HBV感染, 大部分LF则表现为慢加急性或慢性LF.
目前临床上常用的NAs主要有拉米夫定、阿德福韦、替比夫定、恩替卡韦和替诺福韦等. 这些抗病毒药物机理相同, 均通过作用于HBV逆转录酶, 抑制HBV的复制, 从而减轻肝脏免疫损伤, 有利于肝脏功能恢复. 但由于NAs抑制病毒需要一个时效过程, 故文献关于NAs治疗急性和亚急性LF疗效的报道较少, 大部分文献报道慢性和慢加急性LF患者疗效. 本文亦重点总结这5种NAs在这两类LF患者中的治疗效果.
拉米夫定作为第一个获批的口服抗HBV药物, 其问世大大推动了慢性乙型肝炎治疗的进程. 国内外已有多项研究[2-11]对其在LF患者中的应用进行了报道. 多数研究认为拉米夫定能抑制LF患者的HBV DNA水平, 改善Child-Turcotte-Pugh(CTP) 评分, 提高疾病的好转率、改善临床症状, 并且证实拉米夫定治疗LF是安全的.
在慢性LF患者中, 最早一项研究显示[2]: 18例患者接受150 mg/d拉米夫定治疗, 在治疗8 wk后所有患者HBV DNA均转阴, 治疗至6 mo时有3例患者出现HBeAg血清学转换. 和治疗前比较, 这些患者的转氨酶水平和CTP评分明显改善, 且自发性腹膜炎、肝性脑病等并发症也是较治疗前明显减少.研究者认为, 拉米夫定抗病毒治疗能促使e抗原转换, 并能明显改善肝脏的临床和生化功能. 一项随机双盲对照研究显示[3]: 46例CTP≥10分的慢性LF患者随机分两组, 接受拉米夫定治疗的23例患者CTP评分由11下降为8分, 其中有14例(60.9%)CTP改善≥3分; 而未接受拉米夫定治疗对照组CTP平均由11分上升为12分, 两组比较有明显差异(P = 0.016). 在相同基础病情条件下, 拉米夫定治疗组只有34.8%最终接受了原位肝移植(OLT), 平均等待时间为3.5(1-32) mo; 而对照组有73.9%接受了肝移植, 平均等待时间为3(1-14) mo. 拉米夫定治疗组的存活期和等待肝移植时间显著优于对照组(P<0.001). 因此, 对于慢性LF患者来说, 拉米夫定治疗可以稳定或者改善肝脏的功能, 可以减少或者延迟肝移植手术治疗的需要[4,5], 还可以预防手术后HBV的再感染.
在急性LF患者中, 拉米夫定同样有效. Schmilovitz-Weiss等[6]报道15例急性LF患者接受拉米夫定l00 mg/d治疗后, 13例(86.6%)患者出现病情改善. 他们在3 d内肝性脑病减轻、1 wk内凝血功能好转, 4 wk内HBV DNA转阴, 8 wk内转氨酶正常. Tillmann等[7]观察17例急性LF患者接受拉米夫定100 mg/d或150 mg/d治疗, 同时设20例未接受拉米夫定治疗者为对照组. 结果显示治疗组患者均未出现LF相关并发症, 其中14例(82.4%)病情好转, 而对照组只有4例(20%)好转, 两组有明显差异(P<0.001). 日本学者[8]回顾性分析33例B基因型的急性LF患者, 拉米夫定治疗组死亡率为30%, 而对照组死亡率为74%, 两组亦具有明显差异(P = 0.029).
但是尚有少部分学者认为拉米夫定治疗效果欠佳. Fontana等[12]对等待肝移植的LF患者进行研究, 对162例服用拉米夫定和147例未服用拉米夫定的患者进行比较, 发现拉米夫定并没有显著改善患者的症状和提高生存率, 只是推迟了需要肝移植的时间. Chan等[13]对慢性乙型肝炎急性发作时使用拉米夫定预防LF发生进行了研究, 通过对治疗组28例和对照组18例的观察表明, 治疗组6例(21.4%)和对照组5例(27.8%)分别发生了LF(P = 0.62), 这部分患者最终死亡或进行了肝移植. 因此作者认为, 拉米夫定对于慢性乙型肝炎急性发作的患者并不能有效预防LF的发生.
拉米夫定治疗LF有效, 但存有潜在的风险, 即长期用药后出现的病毒耐药. 报道显示拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的第1年变异率为15%-30%, 5年变异率更高达70%[14,15]. 尽管较治疗前患者血清中HBV DNA载量下降、肝功能好转, 但是由于病毒的变异, 体内变异病毒大量复制, 将导致肝脏炎症[16]. 而病毒变异后出现的肝脏炎症往往更为严重, 对于LF患者来说, 更需要小心和谨慎[17]. 同样肝移植术后的患者如果出现拉米夫定耐药, 由于病毒大量复制, 将大大增加移植后病毒复制的危险[18,19]. 因此, 所有接受拉米夫定治疗的LF患者需要密切监测体内HBV DNA的水平, 在出现病毒载量上升时, 应及时调整治疗.
国内外将阿德福韦酯作为LF患者初始治疗的研究较少, 2003年Schiff等[20]报道了128例慢性LF患者在出现拉米夫定耐药(LAM-R)后接受阿德福韦酯治疗的研究. 这些患者在接受阿德福韦酯治疗的同时, 大部分继续了拉米夫定的治疗. 尽管患者体内优势株病毒是LAM-R病毒, 但阿德福韦酯治疗仍表现出较好的疗效. 治疗24 wk时, 92%的患者CTP评分得到稳定或者改善; 48 wk时, HBV DNA平均下降了4.1log10 copies/mL, 其中81%患者的血清HBV DNA不可检测, 血清ALT、白蛋白、胆红素及凝血酶原时间复常率分别为76%、81%、50%、83%; 治疗48 wk未发现阿德福韦酯耐药变异. 2007年Schiff等[21]增加了患者数量, 再次报道LAM-R的慢性LF患者接受阿德福韦酯治疗的效果. 226例患者在治疗48 wk时, HBV DNA较基线平均下降了3.5log10 copies/mL. 治疗48 wk和96 wk后, 分别有59%和65%的患者血清HBV DNA转阴. 48 wk后ALT、白蛋白、胆红素、PT的好转率分别为77%、76%、60%、84%. 他们认为, 阿德福韦酯治疗LAM-R突变的慢性LF患者可获得显著病毒学、生化学和临床参数的改善. 国内亦有1篇文献[22]报道在慢性LF患者拉米夫定耐药变异后联合阿德福韦酯治疗的效果. 联合治疗24 wk后, 患者ALT、AST、胆红素、白蛋白、PTa水平较联合治疗前明显改善, ALT、AST、胆红素复常率分别为57.1%、42.8%、50.0%; HBV DNA<105 copies/L、HBeAg转阴、抗-HBe出现的比例分别为50.0%、28.4%和7.1%; 腹水全部消退, 且对肾功能无明显影响, 治疗期间亦未观察到阿德福韦酯相关变异. 他们同样认为阿德福韦酯联合拉米夫定治疗LMV-R的慢性LF患者的疗效肯定、安全性好.
阿德福韦酯治疗LF也存在一些不足, Thabut等[23]报道了1例慢性LF患者服用拉米夫定出现YMDD变异后换用阿德福韦酯, 虽然控制了HBV DNA的复制, 但是并没有成功挽救患者的生命. 他们认为在LF患者抗病毒治疗过程中, 只要出现HBV DNA突破, 就应立即给予其他抗病毒药物, 而不应该等待到转氨酶异常后再换用其他抗病毒药. 阿德福韦酯的耐药变异较低, 且即使阿德福韦酯出现耐药变异后, 加用拉米夫定也是有效的[24]. 但是在拉米夫定优先耐药的情况下, 附加的拉米夫定治疗究竟能维持多久仍是不确定的. 阿德福韦酯治疗还存在一个问题便是潜在的肾毒性. 由于LF患者的肝脏功能恶化、腹水、感染、利尿剂的使用等因素影响, 阿德福韦酯治疗的LF患者中, 肾毒性的发生率高达28%/年[25]. 这使得阿德福韦酯作为LF患者的初始治疗受到一定程度的限制.
国外尚未见关于替比夫定治疗LF的报道. 国内张弘等[26]将40例慢性LF患者随机分为替比夫定治疗组和护肝降酶一般治疗对照组, 每组各20例. 治疗4 wk时, 治疗组与对照组ALT复常率和HBV DNA转阴率分别为20.5%和5.0%; 12 wk时, 两组ALT复常率和HBV DNA转阴率分别为60.0%和15.0%; 24 wk时, 两组ALT复常率和HBV DNA转阴率分别为100.0%和10.0%; 治疗组与对照组HBeAg转阴例数分别为9例和l例. 治疗12 wk时治疗组与对照组CPT评分分别下降至(6.5±0.9)分和(7.84±0.9)分; 24 wk时分别下降至(5.24±0.9)分和(7.14±0.9)分, 具有显著差异(P<0.05). 2组治疗24 wk时, 均未发现明显的不良反应. 这些结果初步提示替比夫定治疗LF的有效性. 梁静等[27]报道了替比夫定治疗肝硬化患者的研究, 40例患者接受替比夫定治疗, 另40例患者接受拉米夫定治疗作为对照, 在替比夫定治疗48 wk时, ALT、AST明显下降, 白蛋白、胆红素、PTa及CTP评分等指标均有所改善; 92.5%(37/40)的患者HBV DNA转阴, 35.0%(7/20)的患者出现了HBeAg血清学转换, 明显高于拉米夫定治疗组(P<0.05), 同时治疗48 wk时替比夫定组YMDD变异率仅为5.0%. 他们认为替比夫定能快速有效抑制乙型肝炎肝硬化患者的病毒复制, 使HBV DNA水平下降, 同时可以改善肝功能, 且耐药率较低.
恩替卡韦能够快速抑制病毒, 包括LAM-R病毒[28], 对HBV相关LF也同样有效. Shim等[29]利用恩替卡韦作为慢性LF患者初治的抗病毒药物, 55例患者接受了12 mo的恩替卡韦治疗后, 49%的患者CTP评分改善≥2分, 92.3%的患者HBV DNA转阴, 54%的患者出现HBeAg消失. 结果提示恩替卡韦能明显改善慢性LF患者的病情. 国内肖光明等[30]对78例慢性LF病例进行对照研究, 根据肝功能、PTa及HBV DNA变化情况, 他们发现在慢性LF早期治疗组中, 恩替卡韦治疗有效率明显高于对照组(P = 0.0275), 而在中、晚期治疗组中无明显差异(P = 0.4687). 由此他们认为: 恩替卡韦在慢性LF早期应用可以提高疗效, 但对中期和晚期的LF疗效可能没有影响.
在慢加急性LF患者中, 舒欣等[31]分析了59例HBeAg阴性患者短期使用恩替卡韦的疗效. 与73例常规治疗者相比, 抗病毒组存活32例(54.2%), 常规治疗组存活26例(35.6%), 抗病毒治疗组存活率明显高于常规治疗组(P = 0.032). 随后他们分别对早、中、晚期的慢加急性LF患者进行恩替卡韦抗病毒治疗研究[32], 结果显示: 早期治疗组的存活率为63.3%(31/49), 明显高于对照组39.7%(23/58)(P = 0.015); 中期治疗组的存活率为63.0%(17/27), 亦明显高于对照组35.1%(13/37)(P = 0.028); 而在晚期患者中两组生存率差异无统计学意义. 因此他们认为: 在HBV相关性LF患者中使用恩替卡韦抗病毒治疗能有效提高生存率, 在乙型肝炎慢加急性早期及中期LF患者中, 采用恩替卡韦抗病毒治疗能明显提高生存率.
恩替卡韦能够快速抑制HBV DNA, 改善LF患者的肝功能. 但是关于恩替卡韦在LF患者中长期应用的疗效和安全, 尚有待进一步的研究和观察. Fontana[33]撰文对常见几种抗病毒药物在晚期肝病患者中的疗效进行比较, 认为恩替卡韦最合适作为该类患者初治的一线用药. 同时也指出, 对于晚期肝病患者长期用药的选择还需进一步的研究.
替诺福韦目前已在国外上市, 前期研究已表明, 替诺福韦具有比恩替卡韦还强的抑制HBV DNA作用, 对LAM-R病毒依然敏感. 最新Liaw等[34]对112例慢性LF患者进行研究, 其中45例患者给予替诺福韦治疗, 45例患者给予恩曲他滨(FTC)/替诺福韦联合治疗, 22例给予恩替卡韦治疗. 治疗48 wk, 在不良事件和肾脏损害方面, 替诺福韦和恩替卡韦表现出相近的结果(P>0.05); 3组(替诺福韦、FTC/替诺福韦、恩替卡韦)的HBV DNA阴转率分别为70.5%、87.8%和72.7%, 转氨酶复常率分别为57%、76%和55%, HBeAg消失率/血清转换率分别为21%/21%、27%/13%和0%/0%. 由此认为替诺福韦在HBV相关慢性LF患者中应用是安全的, 并且能够有效的抑制病毒复制、改善患者肝功以及临床相关指标.
HBV相关性LF的内科治疗目前尚缺乏特效药物和手段. 针对病因进行抗病毒治疗, 通过抑制HBV DNA复制可以延缓疾病进展, 虽然不能改变终末期肝病的最终结局, 但可改善肝功能、延长生存期、延缓或减少肝移植的需求. 在LF患者中如何长期稳定的使用抗病毒药物, 则是目前所面临的亟待解决的问题. 针对现有的抗病毒药物特点, 结合临床实践和经验, 我们认为: HBV相关LF患者只要HBV DNA阳性, 即应尽早进行抗病毒治疗. 抗病毒治疗理想的终点是HBsAg的消失, 故对于多数患者来说是疗程是长期的甚至是终生的. 抗病毒治疗虽然能降低肝细胞癌的发生率, 但在治疗过程中仍然需要定期进行血清学、生化学、AFP和影像学的检查, 以免疏忽而耽误治疗.
在选用抗病毒药物时首先选用NAs, 因为干扰素可诱发肝细胞坏死和凋亡而可能加重LF, 在LF或晚期肝病中属禁忌, 而其他药物如膦甲酸钠、苦参素等尚无确切证据表面其对LF患者有效. 而在选择NAs药物时, 应优先选用抗病毒能力强、耐药率低的药物. 恩替卡韦抗病毒作用强、耐药基因屏障高, 若患者经济许可, 宜作为优先选用. 替诺福韦作为一种新型NAs, 临床研究显示其具有良好的抗病毒作用, 但是目前其在LF患者中的疗效及安全性尚需进一步研究证实. 若患者HBV DNA水平较低(≤104 copies/mL), 且肾功能良好, 也可尝试阿德福韦酯治疗, 但需注意到阿德福韦酯在LF患者治疗中出现肾功能损害几率较高, 应密切监测肾功能的变化. 拉米夫定是目前治疗HBV相关LF患者循证医学证据和安全性资料最为充分的药物, 但耐药是拉米夫定治疗所面临的主要问题, 而耐药后的疗效及治疗费用也应是要考虑的重要因素. 替比夫定通常可以和阿德福韦酯联合使用, 是联合治疗方案的一种, 理论上可提高抗病毒治疗的效果并能减少耐药, 但其远期疗效及药物经济学价值有待进一步研究. 总之, 在具体的实际工作中, 应根据抗病毒药物的种类和特点, 患者的病情状况、经济能力、依从性等进行全面评估后, 选择合适的LF抗病毒治疗药物.
肝衰竭(LF)发病凶险、进展迅速, 若不进行必要的干预, 生存率很低. 在我国, 引起LF的病因主要是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV), 占80%以上. 既往关于HBV相关性LF的治疗, 主要强调对症和支持治疗, 鲜有抗病毒对因治疗的循证医学证据.
张占卿, 主任医师, 上海市公共卫生中心
在LF患者中如何长期稳定的使用抗病毒药物, 则是目前所面临的亟待解决的问题.
在具体的实际工作中, 应根据抗病毒药物的种类和特点, 患者的病情状况、经济能力、依从性等进行全面评估后, 选择合适的LF抗病毒治疗药物.
本文选题较好, 文献引用合理, 有一定的可读性.
编辑:李军亮 电编:李薇
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