外源性IL-10对急性坏死性胰腺炎大鼠胰腺及肝组织STAT3表达的影响

摘要

目的: 探讨外源性人重组白介素10(IL-10)在急性坏死性胰腺炎(ANP)大鼠胰腺及肝组织中对信号转导和转录激活因子3(STAT3)表达的影响.

方法: 92只健康SD♂大鼠随机分为正常对照组(C组, n = 24)、ANP组(A组, n = 36)和IL-10后干预组(I组, n = 32). 采用腹腔注射左旋精氨酸(L-arginine)的方法诱导大鼠ANP模型, 注射L-arginine后2、5、8 h, 腹腔注射重组IL-10 10 000 U干预后, 分别于4、12、24、36 h分批处死各组大鼠, 苏木精-伊红染色(HE)观察大鼠胰腺及肝组织病理学变化, 快捷免疫组织化学MaxVision^TM法检测在胰腺和肝组织中STAT3的表达变化.

结果: A组、I组各时点胰腺病理学评分显著高于C组(均P<0.01), 12、24、36 h的I组胰腺评分较A组低(均P<0.05). 肝组织A组各时点病理学评分均显著高于C组(均P<0.05或0.01); I组肝脏病理评分高于C组(均P<0.05或0.01), 除24 h较A组下降以外, 其余各时点与A组无差异. 胰腺组织和肝组织的A组、I组各时点STAT3灰度值均显著低于C组(P<0.01); I组胰腺12、24、36 h的STAT3灰度值显著高于A组(12 h: 174.61±6.25 vs 146.10±10.51; 24 h: 178.55±10.36 vs 150.63±9.11; 36 h: 193.37±21.54 vs 155.55±11.70, 均P<0.05或0.01). I组肝组织24、36 h的STAT3灰度值显著高于A组(24 h: 89.88±18.89 vs 38.85±10.27; 36 h: 48.79±15.38 vs 23.51±5.67, 均P<0.01).

结论: 外源性IL-10后干预对ANP胰腺及肝组织损伤有一定保护作用, STAT3可能早期即参与ANP胰腺和肝脏组织的炎症反应, IL-10可能通过抑制STAT3途径对胰腺、肝组织起保护作用.

关键词: 急性坏死性胰腺炎; 白介素10; 信号转导和转录激活因子3; 胰腺组织; 肝组织

Exogenous IL-10 down-regulates STAT3 expression in pancreatic and hepatic tissue of rats with acute necrotizing pancreatitis

Zhi-Hai Liang, Jun-Ping Wang, Guo-Du Tang

Zhi-Hai Liang, Jun-Ping Wang, Guo-Du Tang, Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, Nanning 530021, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China

Supported by: the Natural Science Foundation of Guangxi Zhuang Autonomous Region, Gui Ke Zi No. 0447054.

Correspondence to: Professor Guo-Du Tang, Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, 6 Shuangyong Road, Nanning 530021, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China. tguodu02@yahoo.com.cn

Received: March 30, 2011
Revised: May 6, 2011
Accepted: May 11, 2011
Published online: May 18, 2011

Abstract

AIM: To investigate the effect of treatment with exogenous interleukin-10 (IL-10) on the expression of signal transducer and activator of transcription3 (STAT3) in pancreatic and hepatic tissue of rats with acute necrotizing pancreatitis (ANP).

METHODS: Ninety-two male Sprague-Dawley rats were divided randomly into three groups: control group (n = 24), ANP group (n = 36), and IL-10 group (n = 32). ANP was induced in rats by intraperitoneal injection (ip) of L-arginine. The IL-10 group was treated with 10 000 units of recombinant human IL-10 (rhIL-10) by ip at 2, 5, and 8 h after the last L-arginine injection. Rats were killed at 4, 12, 24, and 36 h after the last L-arginine injection. Pancreatic and hepatic histopathological changes were scored, and the expression of STAT3 was detected by immunohistochemical (IHC) staining.

RESULTS: Pancreatic and hepatic histopathological scores at all time points were significantly higher in the ANP group and IL-10 group than in the control group (all P < 0.01 or 0.05). Compared to the ANP group, pancreatic histopathological scores at 12, 24, and 36 h and hepatic histopathological score at 24 h were significantly lower in the IL-10 group (all P < 0.05 or 0.01). The expression levels of STAT3 in pancreatic and hepatic tissue at all time points were significantly lower in the ANP group and IL-10 group than in the control group (all P < 0.01). The expression levels of STAT3 in pancreatic (12 h: 174.61 ± 6.25 vs 146.10 ± 10.51; 24 h: 178.55 ± 10.36 vs 150.63 ± 9.11; 36 h: 193.37 ± 21.54 vs 155.55 ± 11.70, all P < 0.01 or 0.05) and hepatic tissue (24 h: 89.88 ± 18.89 vs 38.85 ± 10.27; 36 h: 48.79 ± 15.38 vs 23.51 ± 5.67, all P < 0.01) were significantly higher in the IL-10 group than in the ANP group.

CONCLUSION: STAT3 may be involved in the early inflammatory response to ANP. Exogenous IL-10 could improve pancreatic and hepatic tissue injury in ANP rats possibly by down-regulating STAT3 expression.

Key Words: Acute necrotizing pancreatitis; Interleukin-10; Signal transducer and activator of transcription 3; Pancreatic tissue; Hepatic tissue

0 引言

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是临床常见的急症, 其中15%-20%发展为重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP), SAP常并发多器官损伤, 病死率较高, 其死亡原因多为多器官功能不全综合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS), 其中AP肝功能衰竭的发生率虽然只有5%, 但一旦肝功能衰竭发生, 多会导致死亡. 国外一项对178例SAP相关MODS患者的回顾性研究中, 具有最高死亡率的是肝衰竭患者占83%, 而多器官衰竭患者中, 又以肝肾衰竭死亡率最高91%[1]. 国内文献报道, AP肝损伤发生率40.1%-73.0%, 肝功能衰竭发生率约5%; SAP肝损伤发生率88.9%-100.0%[2].

AP发病机制至今尚未完全阐明, 细胞因子级联瀑布效应是AP不断恶化的重要机制. 酪氨酸蛋白激酶(janus kinas 1, JAK1)/信号转导和转录激活因子(signal transducers and activators of transcription, STAT)通路是细胞因子信息传递最重要的通道之一, 目前已发现多种细胞因子, 如IL-18、TNF-α、IL-6、IL-1β等, 均可通过激活JAK/STAT信号转导通路, 在炎症反应的发生、发展过程中发挥重要作用[3]. STAT3是单核吞噬细胞系统(mononuclear phagocyte system, MPS)中抗炎症信号的最重要中间体, 在细胞因子诱导的细胞特异性应答反应中起关键作用. 目前STAT3介导的IL-10抗炎症反应机制逐渐被了解, 有学者认为IL-10的产生与STAT3途径被激活有关[4], 并有望成为调节炎症的新途径. 本实验通过建立ANP大鼠模型, 给予外源性IL-10对ANP大鼠进行后干预, 应用免疫组织化学法观察STAT3在胰腺和肝组织表达随时点变化的情况, 探讨IL-10在ANP大鼠胰腺及肝组织中对STAT3表达的影响.

1 材料和方法

1.1 材料

健康SD♂大鼠92只, 清洁级, 鼠龄2-3 mo, 体质量250-350 g, 由广西医科大学实验动物中心提供. L-arginine(美国Sigma)、rhIL-10(美国R＆D)、兔抗大鼠多克隆抗体(美国Lab Vision)、MaxVision^TM试剂盒(福州迈新).

1.2 方法

1.2.1 诱导ANP模型及干预方法: 同本课题组文献所述[5], 92只健康SD♂大鼠随机分为正常对照组(C组, n = 24)、ANP组(A组, n = 36)和IL-10后干预组(I组, n = 32). A组大鼠分3次给予6% L-arginine(3×1.0 mg/g体质量)ip, 注射间隔1 h, 诱导ANP模型; I组于末次L-arginine注射后2、5、8 h分别ip外源性rhIL-10各10 000 U, 共30 000 U; C组大鼠予0.9%生理盐水ip对照. 各组大鼠均于末次注射L-arginine后4、12、24、36 h分批处死并取材.

1.2.2 胰腺及肝组织病理检查: 胰腺组织病理学评分采用Kusske法[6], 肝组织病理学评分法参考Suzuki法[7].

1.2.3 免疫组织化学检测: 采用MaxVision^TM法检测胰腺及肝组织STAT3的表达变化. 按说明书操作, 设阳性及阴性对照. 结果判断标准: 在400倍镜下观察组织切片, 每张切片选取四周及中央共5个区域, 以细胞胞质或胞核出现棕黄色颗粒, 且着色强度明显高于背景非特异性染色者判断为阳性. 使用Leica QWin分析软件检测视野灰度值进行定量分析, 取值范围为0-255, 白色为255, 黑色为0. 灰度值越高, 染色越浅, STAT3表达产物越少; 灰度值越低, 染色越深, STAT3表达产物越高.

统计学处理 应用SPSS13.0分析, 对实验数据进行方差分析(方差齐时用One-way ANOVA, 以LSD进行多重比较; 方差不齐时用非参数检验, 以Mann-Whitney U进行多重比较. 所有实验数据均以mean±SD表示, P<0.05认为差异有统计学意义.

2 结果

2.1 胰腺病理学改变

C组各时点胰腺腺泡结构完整、腺小叶清晰; A组胰腺可见胰腺腺泡水肿、组织坏死, 在胰腺实质、间质内有中性粒细胞、淋巴细胞浸润以及出血病灶形成. 随时间延长病变加重, 24 h以后可见大片胰腺组织凝固性坏死. A组各时点病理学评分显著高于C组(P<0.01), I组病理损伤较A组轻(P<0.05, 表1).

表1 大鼠胰腺、肝组织病理评分 (mean±SD).

分组	n	4 h	12 h	24 h	36 h
胰腺
C组	6	0.00±0.00	0.00±0.00	0.00±0.00	0.00±0.00
A组	9	4.45±1.33b	5.33±1.66b	7.89±1.67b	8.33±1.12b
I组	8	4.13±1.23a	3.75±1.28ca	4.75±1.75ad	6.75±1.39ad
肝脏
C组	6	0.00±0.00	0.00±0.00	0.00±0.00	0.00±0.00
A组	9	1.78±0.44b	2.11±0.33b	2.44±0.53b	2.78±0.44a
I组	8	1.50±0.53b	1.50±0.53b	1.88±0.64bc	2.38±0.52a

^aP<0.05,

^bP<0.01 vs C组;

^cP<0.05,

^dP<0.01 vs A组.

2.2 肝脏病理学改变

ANP大鼠肝脏大体标本没有明显变化. 光镜观察: C组各时点标本肝血管, 肝细胞, 间质均正常, 可见正常肝组织存在淋巴细胞及巨噬细胞, 无细胞坏死, 评分为0分; A组肝脏标本在镜下可见充血、少量中性粒细胞浸润普遍存在, 可见血栓形成、肝细胞浊肿明显, 个别有门脉周围炎, 随时间延长病变加重, 出现灶状肝细胞凝固性坏死、大量炎症细胞浸润; I组大鼠肝脏血栓、坏死、炎症细胞浸润较A组轻, 但明显重于C组, 可见少量中性粒细胞浸润, 偶有肝细胞浊肿, 血栓少见, 未见肝细胞凝固性坏死. A组4、12、24 h病理学评分显著高于C组(P<0.01), 36 h病理学评分显著高于C组(P<0.05), A组各时点评分呈上升趋势; I组4、12、24 h病理学评分显著高于C组(P<0.01), 36 h病理学评分显著高于C组(P<0.05); 除24 h病理学评分低于A组(P<0.05)外, 其余各时点病理评分与A组无差异(表1).

2.3 胰腺组织中STAT3表达

C组呈阴性表达, 细胞胞质淡蓝色, 胞核深蓝色; A组各时点均见阳性产物表达, 主要在胰岛细胞的胞质表达, 呈棕黄色颗粒, 部分呈棕褐色, 其他部位胞质、胞膜和腺泡腔表达较少, 呈浅黄色, 组织边缘处阳性表达强于内部; I组表达部位似A组, 为棕黄和浅黄色颗粒. A组各时点STAT3灰度值显著低于C组(P<0.01); 提示A组STAT3的表达4 h已显著高于C组, 随后表达减少. I组各时点STAT3灰度值显著低于C组(P<0.01), STAT3灰度值随时间延长从4 h开始逐渐增高, 12、24、36 h灰度值显著高于A组(P<0.01或<0.05)(表2, 图1, 2); 提示I组STAT3表达高于C组, 表达随时间延长而减少, 表达高峰位于4 h, rhIL-10后干预的I组12、24、36 h时点STAT3表达比A组减少.

图1 IHC染色阴性对照(×400).

表2 大鼠胰腺、肝组织STAT3免疫组化图像灰度值 (mean±SD).

分组	n	4 h	12 h	24 h	36 h
胰腺
C组	6	207.05±14.72	202.92±3.35	202.23±7.43	204.20±10.16
A组	9	168.52±11.72b	146.10±10.51b	150.63±9.11b	155.55±11.70b
I组	8	170.19±5.01b	174.61±6.25bd	178.55±10.36bd	193.37±21.54bc
肝脏
C组	6	200.70±30.70	212.09±51.97	191.77±49.01	191.46±65.49
A组	9	50.85±6.40b	47.36±7.45b	38.85±10.27b	23.51±5.67b
I组	8	51.46±23.04b	62.58±22.22b	89.88±18.89bd	48.79±15.38bd

^bP<0.01 vs C组;

^cP<0.05,

^dP<0.01 vs A组.

图2 STAT3在胰腺组织中的表达(×400). A: C组; B: A组第4小时; C: I组第36小时.

2.4 肝脏组织中STAT3表达

C组呈阴性表达. A组各时点均见阳性产物表达, 主要在肝细胞胞质中表达, 部分胞核有表达, 呈深棕褐色颗粒, 部分呈深棕黄色, 组织边缘处阳性表达强于内部; I组表达部位似A组, 着色介于前两组之间. A组各时点STAT3灰度值显著低于C组(P<0.01), 并随时间延长灰度值逐渐减少; 说明A组肝组织STAT3表达高于比C组, 从4 h开始高表达, 随时间延长逐渐上升. I组各时点STAT3灰度值显著低于C组(P<0.01), 24、36 h的STAT3灰度值显著高于A组(P<0.01); 提示I组肝组织STAT3从4 h开始表达, 24、36 h表达低于A组(表2, 图3).

图3 STAT3在肝组织中的表达(×400). A: C组; B: A组第4小时; C: I组第36小时.

3 讨论

IL-10主要由Th2细胞分泌, 具有很强的免疫抑制及免疫调控作用, 是目前研究较多的抗炎症因子. IL-10可广泛抑制活化巨噬/单核细胞的功能, 抑制产生IL-1、TNF等细胞因子, 减少这两种细胞因子通过诱导次级介质来扩大炎症反应. 也可抑制活化的单核细胞产生趋化因子, 并增强促炎细胞因子天然拮抗物的表达[8]. IL-10抗炎作用的信号转导系统与JAK/STAT系统、核因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)有关, 其作用机制与激活JAK-STAT3-SOCS3途径、增强靶分子mRNA不稳定性而促进其降解有关[9]. 已经有动物实验和临床前期研究表明IL-10在诊断和治疗AP中具有重要的临床价值[10], 内源性IL-10和外源性IL-10均被认为对AP有保护作用[11,12]. 本课题组既往研究结果提示, 外源性IL-10后干预可减轻ANP胰腺组织的病理损伤, 其机制可能与减少NF-κB的活化、减少促炎细胞因子释放有关[13]. Feng等[14]在进行药物性肝损伤的研究中发现, 敲除IL-10基因的小鼠肝损伤更为严重, 而且促炎细胞因子IL-8水平上升, 其机制可能与NF-κB、p38促分裂素原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, MAPK)途径激活有关, 同时发现STAT1、STAT3表达增高, 因此认为外源性IL-10对肝损伤有保护作用, 其作用机制可能与减少NF-κB、p38 MAPK、STAT相关途径的激活有关. 本实验提取大鼠胰腺、肝脏进行病理评分发现, A组胰腺、肝脏病理评分较C组高, 说明L-arginine大剂量腹腔注射诱导的大鼠ANP可同时发生肝脏病理损伤. rhIL-10后干预的I组胰腺病理评分较A组下降, 说明IL-10可减轻ANP胰腺损伤. 另外, 虽然rhIL-10干预后肝脏病理学评分各时点病理评分数据均较A组有所减少, 但统计学分析仅有24 h大鼠肝脏病理评分较A组低(P<0.05), 因此本研究尚不足以说明rhIL-10后干预可使ANP大鼠的肝损伤减轻, 有待于通过增大样本量或延长观察时点观察rhIL-10干预是否对ANP肝脏病理损伤有保护作用.

STAT3是STAT家族的重要成员, 他可被JAK激酶通过酪氨酸磷酸化激活, STAT3是MPS中JAK1/STAT3抗炎症信号转导途径的最重要中间体, 在细胞因子诱导的细胞特异性应答反应中起关键作用, 参与细胞生长、恶性转化、凋亡等生理功能的调控[15]. 由于STAT3的活化过程与IL-10受体(IL-10R)有关, 因此STAT3被认为是IL-10反应中的一个关键调节物. STAT3的活化过程是: 在MPS中IL-10结合于IL-10R1的细胞外结构域, 形成同源或异源二聚体, 激活受体连接的JAK1, JAK1使位于IL-10R1链细胞内结构域特异的酪氨酸残基发生磷酸化. 一旦磷酸化, 这些酪氨酸残基为潜在的转录因子STAT3提供一个暂时锚靠位点. STAT3通过其SH2结构域结合于这些位点, STAT3分子上的酪氨酸依次被连接于受体的JAK1磷酸化. 活化的STAT3离开受体, 在胞质内形成同源或异源二聚体, 迅速转位入核, 与其特异的DNA序列结合, 启动胞核内DNA转录, 开始抗炎症的级联反应[10,16]. Benkhart等[17]发现在人IL-10启动子区-120 bp处的序列特定地与STAT3连接, 而不与其他的STAT蛋白连接, 认为STAT3通过连接IL-10启动子上-120 bp处的motif而控制着人IL-10基因的表达. 因此, JAK1/STAT3通路可能与IL-10的抗炎作用密切相关. 这些基础研究的结论也得到相关研究结果支持. 如人类单核细胞受到酒精的刺激后, 可引起IL-10的释放增多和IL-10 mRNA表达上调, 作者认为其机制与STAT3活化有关[18]; Murray[19,20]研究表明, IL-10在应激的MPS中, 需要活化的STAT3参与, 最终抑制炎症介质产生; 肝损伤动物实验发现, 敲除IL-10基因可使STAT3表达增高[14]; 在心肌梗死后的左室重构研究中, Krishnamurthy等[21]发现IL-10可通过激活STAT3而抑制炎症反应. 本实验中胰腺组织A组STAT3表达4 h已显著高于C组, 高峰位于12 h, 随后24、36 h表达减少, 故推测STAT3可能早期即参与ANP胰腺组织的炎症反应; A组与I组STAT3表达在4 h无显著差异, 12、24、36 h可见I组的STAT3表达较A组降低, 提示rhIL-10可以下调STAT3在胰腺的表达, 推测rhIL-10可能是通过下调STAT3表达从而减轻在AP的胰腺损伤.

STAT3与肝损伤关系密切, 如在酒精肝动物实验中, 敲除STAT3基因的小鼠肝窦内皮细胞凋亡减少、炎症减轻[22]; CCl₄致肝损伤的实验中, 也发现敲除STAT3基因后实验动物肝脏损伤的炎症反应减轻[23]; Horiguchi等[24]用肝细胞特异性敲除STAT3基因的小鼠(H-STAT3 KO mice)制备酒精性肝损伤模型, 发现H-STAT3 KO小鼠几乎无炎症反应, 同时促炎症因子低表达. 国内学者在动物实验中也发现抑制JAK2/STAT3信号转导通路可显著减轻大鼠肝移植缺血再灌注损伤, 同时减少细胞凋亡[25]. 国内体外实验结果表明, 抑制JAK/STAT通路的活化可下调elastase诱导Kupffer细胞分泌促炎症因子IL-18的表达, 可能有助于减轻AP的炎症反应和肝损伤[26]. 这些都说明抑制STAT3后, 肝细胞中的炎症反应可以得到改善. 本实验中肝组织A组STAT3表达4 h已显著高于C组, 且随时间延长表达逐渐增多, 推测STAT3可能早期即参与ANP肝组织的炎症反应. rhIL-10后干预的I组大鼠肝组织STAT3表达水平于24、36 h比A组明显降低, 说明rhIL-10干预可以抑制STAT3表达, 可能rhIL-10通过下调STAT3发挥对ANP大鼠肝组织的保护作用.

总之, STAT3可能早期即参与ANP胰腺和肝脏组织的炎症反应, IL-10可能通过下调STAT3介导的炎症反应对胰腺、肝脏组织起保护作用, 通过调控JAK/STAT信号转导途径可能是减轻AP发病后炎症反应的新手段.

评论

背景资料

IL-10可以减轻急性胰腺炎的病理损伤、炎症反应, 但其作用机制尚未完全阐明; JAK1/ STAT3信号转导途径与IL-10密切相关, 但目前关于STAT3与急性胰腺炎的关系报道不多, 关于急性胰腺炎肝损伤的STAT3表达相关研究更少.

同行评议者

周国雄, 主任医师, 南通大学附属医院消化内科

研发前沿

IL-10的抗炎作用已经得到公认, 目前研究的热点主要是IL-10对炎症性疾病的保护作用及机制, 目前所知可能与此有关的信号转导途径包括NF-κB、JAK/STAT、MAPK等; IL-10受体、IL-10家族的其他成员在炎症反应中发挥的作用也引人关注.

相关报道

Keceli等研究提示外源性IL-10可以减轻雨蛙肽诱导的急性胰腺炎大鼠胰腺损伤; 李敏利等进行的体外实验结果提示特异性的JAK2抑制剂AG490可以通过抑制促炎细胞因子IL-18诱导JAK/STAT信号通路的活化, 达到减少炎症反应和肝损伤.

创新盘点

本研究是国内外首次研究外源性IL-10干预对急性胰腺炎的胰腺和肝脏病理损伤和STAT3表达的影响, 丰富了外源性IL-10应用于治疗急性胰腺炎的理论体系.

应用要点

本研究结果表明JAK/STAT信号转导途径与急性胰腺炎发病后的炎症反应有关, 抑制STAT3的表达可能为急性胰腺炎的治疗提供新途径.

同行评价

本文选题较好, 方法可靠, 有一定的指导价值.

备注

编辑: 李薇 电编:何基才

参考文献

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