述评 Open Access
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世界华人消化杂志. 2011-05-18; 19(14): 1431-1435
在线出版日期: 2011-05-18. doi: 10.11569/wcjd.v19.i14.1431
胃肠道间质瘤临床病理分级及基因分型的研究进展
白辰光, 马大烈
白辰光, 马大烈, 中国人民解放军第二军医大学附属长海医院病理科 上海市 200433
马大烈, 主任医师, 主要从事肿瘤病理和免疫病理研究, 近年来专于胃肠道间质瘤和淋巴瘤的相关研究.
基金项目: 国家自然科学基金资助项目, No. 30972876.
作者贡献分布: 本文由白辰光综述; 马大烈设计和审校.
通讯作者: 马大烈, 教授, 200433, 上海市杨浦区长海路168号, 中国人民解放军第二军医大学附属长海医院病理科. madalie@126.com
电话: 021-81873692
收稿日期: 2011-03-04
修回日期: 2011-04-23
接受日期: 2011-05-05
在线出版日期: 2011-05-18

近年来, 随着新的标志物的发现和基因突变检测的逐步开展, 胃肠道间质瘤的病理诊断已不再是临床工作的难点, 但是其生物学行为仍然难以预料, 判断时需综合考虑肿瘤的大体, 组织学形态和临床情况. 现在应用最为广泛的肿瘤分级分期方案主要是美国国立卫生研究院的侵袭危险度分级方案(2008年修订版)和国际抗癌联盟的TNM肿瘤分期方案(2010版), 分级分期指标涉及肿瘤大小、核分裂指数、肿瘤部位和肿瘤是否破裂等. 胃肠道间质瘤分子基因学的深入研究显示, 基因突变类型与肿瘤预后和伊马替尼(imatinib)反应性密切相关, 但仍有待进一步细化.

关键词: 胃肠道间质瘤; 分级; 临床病理; 基因表型
引文著录: 白辰光, 马大烈. 胃肠道间质瘤临床病理分级及基因分型的研究进展. 世界华人消化杂志 2011; 19(14): 1431-1435
Advances in clinicopathological classification and genotyping of gastrointestinal stromal tumors
Chen-Guang Bai, Da-Lie Ma
Chen-Guang Bai, Da-Lie Ma, Department of Pathology, Changhai Hospital, the Second Military Medical University of Chinese PLA, Shanghai 200433, China
Supported by: National Natural Science Foundation of China, No. 30972876.
Correspondence to: Professor Da-Lie Ma, Department of Pathology, Changhai Hospital, the Second Military Medical University of Chinese PLA, 168 Changhai Road, Yangpu District, Shanghai 200433, China. madalie@126.com
Received: March 4, 2011
Revised: April 23, 2011
Accepted: May 5, 2011
Published online: May 18, 2011

In recent years, the discovery of new markers and advances in mutation detection technologies have made it easy to diagnose gastrointestinal stromal tumor (GIST). However, it is still difficult to predict the biological behavior of GIST. Currently, the most prevalent GIST classification systems, including the National Institutes of Health (NIH) consensus criteria for assigning risk to gastrointestinal stromal tumors (2008 Revision) and the International Union Against Cancer TNM classification of malignant tumors (2010 version), are based on tumor size, mitotic rate, tumor location, and presence of a tumor rupture or not. Molecular genetic studies have shown that genotype of GIST is closely related to tumor prognosis and response to imatinib mesylate.

Key Words: Gastrointestinal stromal tumor; Classification; Clinicopathology; Genotype
0 引言

胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor, GIST)是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤[1-3]. 研究陆续发现, GIST大多存在c-kit基因和PDGFRA基因的功能获得性突变, 并且存在c-Kit蛋白(CD117)特异性的阳性表达, 为GIST的病理诊断提供了良好的标志物[3-5]. 随着诊断标志物的发现和基因突变检测的逐步开展, GIST的病理诊断已不再是临床工作的难点. 但是, GIST的生物学行为仍然难以预料, 尚没有统一的分级标准[1,6], 判断时需综合考虑肿瘤的大体、组织学形态和临床情况. 因此, 我们以此为题对相关进展及需要注意的问题进行叙述.

1 GIST病理分级进展

GIST的生物学行为从良性到显著恶性不等, 良恶性之间并无截然界限, 从良性到恶性是一种渐进的过程, 即随着肿瘤的生长, GIST的恶性特征会逐渐显现. 即使是直径小于1 cm的肿瘤也可能存在相关基因的突变, 甚至可以复发或转移[6]. 判断GIST的生物学行为需综合考虑肿瘤的大体特征、组织形态和临床情况, 尚无统一的病理分级标准[1,6]. 目前比较流行的是美国国立卫生研究院(NIH)共识方案[7,8]和美国军队病理研究所(AFIP)方案[2,9], 均以肿瘤大小、核分裂计数和肿瘤原发部位作为分类指标, 其中以NIH方案应用更为广泛.

2001年Fletcher等[7]学者在美国国立卫生研究院会议上形成共识, 根据肿瘤大小和核分裂象计数将肿瘤分为8类, 并进一步分为极低度﹑低度﹑中度和高度共4个侵袭危险性等级. 该共识方案也被称为Fletcher标准, 他使用侵袭危险程性分级, 避免了良恶性这一敏感用语, 且分类涉及指标少, 易于掌握, 又与肿瘤预后紧密联系, 被临床和病理医生广泛应用和研究[10-13].

随着研究和应用的不断深入, 人们发现不同部位的肿瘤预后也不一致, 因此, Miettinen等[2,9]提出了新的方案(AFIP方案), 根据肿瘤大小, 核分裂计数和肿瘤发生部位3个因素将肿瘤分为8组, 并进行了恶性潜能预测. 由于肿瘤破裂导致的腹腔内污染也是一项极有价值的临床预后指标[8,14], 美国国立卫生研究院在2008-04再次讨论并报道了新的原发性GIST侵袭危险性评估方案(表1), 在原有基础上加入原发肿瘤部位(非原发于胃的GIST较原发胃的GIST预后差)和肿瘤破裂作为预后的评估指标[8].

表1 原发GIST切除术后侵袭危险性分级(2008修订版).
侵袭危险性肿瘤最大径(cm)核分裂计数(/50HPF)肿瘤原发部位
极低度≤2.0≤5任何部位
低度2.1-5.0≤5任何部位
中度≤56-10胃
5.1-10.0≤5胃
高度>10任何数量任何部位
任何大小>10任何部位
>5>5任何部位
2.1-5.0>5非胃来源
5.1-10.0≤5非胃来源
肿瘤发生腹腔内破裂者不论大小和核分裂情况均归入高度侵袭危险性.

我国学者也根据自己的研究提出了GIST分级方案[15], 但是涉及指标过多, 应用较为复杂, 限制了其临床推广. 因此, 2009年出版的《中国胃肠道间质瘤诊断治疗共识》[16]仍然推荐使用美国国立卫生研究院修订方案.

2 临床分级进展

2010年国际抗癌联盟(international union against cancer, UICC)出版了新的TNM癌症分期目录[17], 参考了AFIP分级方案, 根据GIST肿瘤大小分为T1、T2、T3和T4, 并结合核分裂象指数和肿瘤部位进行分期(表2), 另将存在淋巴结转移和/或远处转移的病例归为Ⅳ期.

表2 UICC GIST TNM分期方案.
大小(cm)核分裂(/50HPF)T分期胃非胃
≤2≤5T1ⅠAⅠ
2-5≤5T2ⅠAⅠ
5-10≤5T3ⅠBⅡ
>10≤5T4ⅡⅢA
≤2>5T1ⅡⅢA
2-5>5T2ⅡⅢB
5-10>5T3ⅢAⅢB
>10>5T4ⅢBⅢB
存在淋巴结转移和/或远处转移的病例归为Ⅳ期.
3 基因表型分型及进展

大量研究证实, GIST存在特征性的基因改变, 根据已发现的相关基因改变可将肿瘤分为3类[18], 即: c-kit基因突变型(80%-85%)、PDGFRa基因突变型(5%-10%)和野生型(约10%). 进一步研究提示, 基因突变检查对于预后和药物反应有重要作用[19-21].

原癌基因c-kit位于4q11-12, 其中外显子(exon)9、11、13和17易发生突变, 按照发生频率的高低依次为: exon11(60%-70%)、exon9 (5%-15%)、exon13(1%)和exon17(1%). c-kit基因exon11突变多位于5'端, 表现为一个或数个密码子的缺失, 集中于550位和561位之间. c-kit基因exon11突变20%-30%为点突变, 几乎只涉及4个密码子, 包括5'端的557、559、560和3'端的576位. c-kit基因exon11突变少数表现为1-20几个密码子的串联重复插入突变, 发生于3'端, 多位于胃, 预后较好[25]. c-kit基因exon9突变多数为AY502-3重复插入突变, 几乎均特异性地见于小肠GIST, 生物学行为更为恶性[10,24,25]. 总的来说, 存在c-kit基因exon11点突变和插入突变的GIST患者预后较好, 而存在exon11删除突变和exon9突变者预后较差[9,22-25]. 临床药物研究进一步提示, 存在c-kit基因exon11突变的患者对靶向药物伊马替尼标准剂量400 mg/d反应好, 而存在exon9突变者则需提高用药剂量, 采用800 mg/d治疗可能有效[20,21].

PDGFRa基因也位于4q11-12, 总突变率在10%左右, 按照外显子突变频率的高低依次为: exon18、exon12、exon14. 大多数(>80%)发生在PDGFRa基因exon18的突变表现为D842V. PDGFRa基因exon12的突变极少, 大多数表现为V561D. 其他突变类型发生的比率均<1%[26-28]. 研究发现存在PDGFRA基因突变的GIST大多发生于胃, 生物学行为较为惰性[28-32], 且多数病例对靶向药物伊马替尼治疗不敏感, 其中存在D842V突变者明显耐药, 但仍有约1/3的病例可能对伊马替尼治疗有反应[33-36].

还有约10%的GIST病例不存在c-kit基因或PDGFRa基因突变, 被称为野生型GIST[18]. 其中极少数GIST与Ⅰ型神经纤维瘤病相关, 表现为NF1等位基因的失活[37]. 近期有研究显示, 约7%的野生型GIST存在BRAF基因突变, 表现为exon15 V600E, 多位于小肠, 对伊马替尼治疗不敏感[38].

总之, 对GIST进行分子基因分型将有助于判断肿瘤患者的预后和预测肿瘤对伊马替尼的反应性, 并必将与新型靶向药物的反应性有关, 因此是十分必要的, 但仍有待进一步细化.

4 影响准确分级分期的几个问题
4.1 核分裂计数难以标准化

核分裂象计数是目前GIST各分级分期方案中公认的独立指标, 但是在HE切片上准确计数核分裂象是不容易的. 此外, 因为存在核碎裂、凋亡细胞和不规则核的炎症细胞的干扰, 常容易使人过计数[1]. 目前各分级分期方案中核分裂计数方法不一, 在计数区域选择和计数范围大小上不甚一致[2,9,17,39-41]. 从我们的经验看, 至少应计数30个HPF以上, 如果仅计数10个HPF常会导致错误计数. 我们推荐至少要在细胞丰富区连续计数50个HPF, 且核分裂象必须是确定无疑的.

4.2 肿瘤是否存在破裂

肿瘤破裂导致的腹腔内污染是一项极有价值的临床预后指标[8,14], 无论是自发性破裂或者手术中发生的破裂, 均应记录在病案中, 并告知病理医师. 手术医师也应尽量保持肿瘤的完整性, 避免手术中肿瘤发生破裂, 特别是避免浆膜面肿瘤发生破裂, 以减少腹腔种植的发生机会. 而对于多发性肿瘤, 应适当扩大检查和手术范围, 尽可能清除微小病灶.

4.3 基因检测有待标准化

基因突变类型对于GIST预后判断和靶向药物疗效预测有重要作用[19], 但是影响基因突变检测成功率和准确性的因素很多. 首先应该保证标本的有效保存, 石蜡标本的固定时间应>6 h或过夜, 以保证DNA提取的质量. 其次应注意引物的设计和使用, 扩增片段要覆盖整个外显子, 以保证邻近3'和5'端发生的突变均能被有效检出.

5 结论

诊断标志物的发现和基因突变检测的逐步开展使得GIST的病理诊断不再困难, 但其生物学行为仍然难以预料, 尚缺乏统一标准. 目前公认的分级分期指标涉及肿瘤大小、核分裂指数、肿瘤部位和肿瘤是否破裂等, 且核分裂计数方法有待统一. 此外, GIST分子基因学的深入研究显示, 基因突变类型与肿瘤预后和伊马替尼反应性密切相关, 但仍有待进一步细化.

评论
背景资料

特异性诊断标志物的发现和基因突变检测的广泛开展, 使得胃肠道间质瘤的病理诊断已不再是临床工作的难点, 但是其生物学行为难以预料, 判断时需综合考虑肿瘤的大体, 组织学形态和临床情况, 尚缺乏统一的标准.

同行评议者

张锦生, 教授, 复旦大学上海医学院病理学系

研发前沿

目前胃肠道间质瘤的相关研究主要集中在肿瘤的分子基因学特征和特异性基因靶向治疗药物开发方面.

创新盘点

本文在介绍胃肠道间质瘤临床病理分级的同时, 对分子基因学研究进展进行了总结, 并对影响临床病理分级分期准确性的关键因素进行了讨论.

应用要点

本文的实际应用价值在于总结胃肠道间质瘤临床病理分级和基因分型进展, 并提出了实际应用中需要注意的问题, 有助于提高临床病理分级的准确性.

同行评价

本文科学性和可读性较好, 对临床和病理医师有一定的参考价值.

编辑: 李军亮 电编:何基才

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